梁瓊綜述 王武慶 審校

耳鳴動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

梁瓊1綜述 王武慶1審校

耳鳴指在無(wú)外界聲、光刺激下，患者耳內(nèi)或顱內(nèi)的聲音感覺，一般多作為疾病的并發(fā)癥出現(xiàn)［1］。耳鳴的發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚，但目前有研究表明耳鳴的產(chǎn)生不僅是由聽覺系統(tǒng)興奮抑制失衡導(dǎo)致的，聽覺系統(tǒng)與自主神經(jīng)系統(tǒng)、邊緣系統(tǒng)間的信號(hào)傳遞也參與了耳鳴的形成，并造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重塑［2］。在中國(guó)，雖然沒有確切的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但據(jù)估計(jì)耳鳴患者有1.2億，約占總?cè)丝诘?0%［3］。

耳鳴可使患者產(chǎn)生抑郁、泛焦慮癥等［4］嚴(yán)重的情緒反應(yīng)，而焦慮等不良情緒使患者對(duì)耳鳴更易感知［5］，形成惡性循環(huán)，造成情緒行為上的異常。因此，建立耳鳴動(dòng)物模型對(duì)耳鳴的產(chǎn)生機(jī)制、病理生理變化［6］、治療藥物篩選及療效評(píng)估［7］的研究顯得十分迫切。由于動(dòng)物無(wú)法用言語(yǔ)表達(dá)它的感覺，使得長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)耳鳴的研究局限于人類，大大限制了其研究的深入［8］。自從飲水抑制耳鳴動(dòng)物模型［9］出現(xiàn)后，人們?cè)谠撃Ｐ偷幕A(chǔ)上不斷提高認(rèn)識(shí)，提出了驚跳反射模型［10］。驚跳反射模型在一定程度上彌補(bǔ)了以條件反射為基礎(chǔ)的耳鳴動(dòng)物模型的某些缺點(diǎn)，同時(shí)隨著對(duì)驚跳反射模型相關(guān)影響因素的研究，該模型得到不斷的完善，成為未來(lái)建立耳鳴模型的一個(gè)方向。通過對(duì)耳鳴動(dòng)物模型進(jìn)行研究并與相關(guān)的影像、生理學(xué)檢測(cè)方法相結(jié)合，可促進(jìn)人們更深入地認(rèn)識(shí)耳鳴，本文對(duì)此綜述如下。

1 耳鳴動(dòng)物模型的建立方法

雖然有多種方式可誘發(fā)耳鳴，但目前采用的多是噪聲和耳毒性藥物這兩種方法［11］。在此基礎(chǔ)上建立的動(dòng)物模型不僅可以檢測(cè)耳鳴誘導(dǎo)是否成功，還可以研究藥物治療耳鳴的療效、耳鳴相關(guān)的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制等。

1.1 水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴 Mongan等［12］發(fā)現(xiàn)幾乎所有大量使用水楊酸的風(fēng)濕病患者都發(fā)生了耳鳴伴暫時(shí)性聽力下降。理論上，可以導(dǎo)致人類耳鳴的藥物也可以誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生耳鳴，因此目前建立的耳鳴動(dòng)物模型很多是由水楊酸誘導(dǎo)的。

水楊酸對(duì)耳鳴的誘導(dǎo)作用呈劑量依賴性［13］，誘導(dǎo)耳鳴的最小有效劑量可因動(dòng)物的種屬、注射時(shí)間的長(zhǎng)短而產(chǎn)生變化［14］，從而產(chǎn)生急性、可逆性的耳鳴，其耳鳴感覺與寬帶噪聲相似。水楊酸的藥代動(dòng)力學(xué)顯示水楊酸在腦脊液中的濃度水平較血清中晚2～4小時(shí)出現(xiàn)，因而在聽覺系統(tǒng)中的作用也在水楊酸注射后2小時(shí)左右發(fā)生［15］，這個(gè)過程是可逆的，大部分在1～2天后消除［13］。

目前，水楊酸誘發(fā)耳鳴的作用部位及機(jī)制尚未明確。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及文獻(xiàn)表明，在外周，水楊酸對(duì)耳蝸形態(tài)結(jié)構(gòu)無(wú)明顯損傷［16］，主要是對(duì)耳蝸功能有一定的損害［8，9］，同時(shí)下調(diào)外毛細(xì)胞質(zhì)膜的快蛋白活動(dòng)，導(dǎo)致聽力下降［17］；李樹華等［18］發(fā)現(xiàn)水楊酸導(dǎo)致豚鼠離體耳蝸的外毛細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，細(xì)胞功能障礙，因此認(rèn)為耳蝸感覺細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載可能是水楊酸耳毒性機(jī)制之一。同時(shí)，水楊酸較易通過血腦屏障［19］，下調(diào)5-HT［20］及GABA［21］活動(dòng)，對(duì)中樞系統(tǒng)有作用，它不僅直接作用于聽皮層的神經(jīng)元［22］，還作用于海馬，對(duì)情緒、記憶、學(xué)習(xí)等功能產(chǎn)生影響［23］。

1.2 噪聲誘導(dǎo)的耳鳴 有資料顯示，噪聲雖然可使毛細(xì)胞保持完整性，但會(huì)損害相應(yīng)的傳入神經(jīng)末端，并進(jìn)一步損害蝸神經(jīng)［24］，使神經(jīng)同步放電活動(dòng)增加，傳入興奮抑制失衡，導(dǎo)致中樞神經(jīng)的重塑［25］。在聽覺敏感的頻率范圍內(nèi)，中間頻率較閾值頻率的噪聲更易誘發(fā)動(dòng)物耳鳴［10］。由噪聲誘導(dǎo)的急性耳鳴頻譜較寬，頻率高于噪聲頻率，急性耳鳴消失后，即使噪聲刺激消失，若干年后依然可能產(chǎn)生慢性耳鳴，它的頻譜限制在一個(gè)較窄的范圍內(nèi)［25］。即使噪聲是純音，它誘發(fā)的耳鳴頻譜依然是寬帶的［26］。

2 耳鳴動(dòng)物模型的檢測(cè)

2.1 以條件反射為基礎(chǔ)的耳鳴動(dòng)物模型檢測(cè)Jastreboff等［9］于1988年首次建立了飲水抑制耳鳴動(dòng)物模型，該模型使大鼠形成了聲音存在時(shí)是安全的，而安靜往往伴隨著危險(xiǎn)因素這樣一個(gè)條件反射，用舔水抑制率作為耳鳴檢測(cè)指標(biāo)，觀察條件反射消除的過程，用動(dòng)物行為的改變來(lái)說明模型建立成功與否。該實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練大鼠在持續(xù)背景噪聲時(shí)舔水，在安靜環(huán)境中因懼怕電擊，舔水行為減少，當(dāng)這種條件反射穩(wěn)定存在后，依然給予背景噪聲，但噪聲停止后不給予電擊刺激，大鼠將逐漸遺忘與電擊相關(guān)的恐懼。若動(dòng)物已用水楊酸誘發(fā)耳鳴，在背景噪聲停止后，被掩蔽的耳鳴暴露出來(lái)，耳鳴作為一種聲音感覺，和安靜環(huán)境相比，它與背景噪聲接近，動(dòng)物不易完全區(qū)分，此時(shí)動(dòng)物仍感覺自身是安全的，舔水次數(shù)減少不明顯，動(dòng)物能更快的遺忘恐懼，消除期縮短［］。

飲水抑制模型比較適合建立急性耳鳴的動(dòng)物模型［27］，但動(dòng)物舔水次數(shù)過高，變化范圍較廣，個(gè)體差異較大。因此，有學(xué)者使用食物抑制模型［28］，在該模型中動(dòng)物攝食次數(shù)少，較集中分布在50～120次，個(gè)體差異小。Bauer等［27］建立的食物抑制動(dòng)物模型較適合模擬因長(zhǎng)期暴露在噪聲刺激下造成的慢性耳鳴，這與人類耳鳴的發(fā)生過程相似，同時(shí)，動(dòng)物在長(zhǎng)達(dá)17個(gè)月的時(shí)間內(nèi)可重復(fù)檢測(cè)到耳鳴，可收集大量的動(dòng)物耳鳴相關(guān)數(shù)據(jù)。

抑水、抑食等過程對(duì)動(dòng)物的全身狀態(tài)有影響，為減少這些影響因素的作用，滿足動(dòng)物身體狀況的特殊要求，Guitton等［13］建立了跳臺(tái)反射模型。

Ruttiger等［29］在檢測(cè)時(shí)采用獎(jiǎng)勵(lì)性的刺激代替電擊等懲罰性刺激，可降低動(dòng)物的不良情緒行為反應(yīng)，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果受到的干擾減少。

雖然大部分耳鳴患者是雙耳耳鳴，但仍有一部分患者是單側(cè)耳鳴且有一定的偏向性，據(jù)統(tǒng)計(jì)，左耳發(fā)病率是右耳的1.5倍［3］，因此，Heffner等［30］建立了單側(cè)耳鳴動(dòng)物模型，給予有渴覺的倉(cāng)鼠左、右兩個(gè)不同方向的聲刺激，當(dāng)倉(cāng)鼠成功辨明聲音來(lái)源的方向并向相應(yīng)的方向移動(dòng)時(shí)給予飲水獎(jiǎng)勵(lì)，而移動(dòng)方向錯(cuò)誤時(shí)，給予微弱的電擊。

以上建模方法都是通過使動(dòng)物建立與所選行為學(xué)指標(biāo)直接相關(guān)的條件反射，然后記錄背景噪聲關(guān)閉前后動(dòng)物行為學(xué)指標(biāo)的變化來(lái)確定動(dòng)物是否感受到耳鳴。同時(shí)，許多模型的建立需要造成動(dòng)物的饑餓、渴覺，受動(dòng)物記憶、學(xué)習(xí)及動(dòng)機(jī)狀態(tài)的影響，建模過程復(fù)雜，耗時(shí)耗力［31］。目前國(guó)內(nèi)多采用這些條件反射的方法來(lái)建立耳鳴的動(dòng)物模型。

2.2 以驚跳反射為基礎(chǔ)的耳鳴動(dòng)物模型的檢測(cè)為減少以上各種因素的影響，Turner等［10］把聽覺驚跳反射運(yùn)用到耳鳴動(dòng)物模型的建立中。聽覺驚跳反射不需對(duì)動(dòng)物進(jìn)行訓(xùn)練就穩(wěn)定存在，簡(jiǎn)化了模型的制作過程，減少了條件限制，縮短了建模時(shí)間，成為檢測(cè)耳鳴的新方向［31］。

2.2.1 聽覺驚跳反射（acoustic startle reflex，ASR） 驚跳反射是動(dòng)物被突發(fā)的強(qiáng)感覺刺激誘發(fā)的一種全身防御反應(yīng)，一般表現(xiàn)為面部及軀體肌肉的快速收縮，常伴隨著當(dāng)下行為的中止以及心率的增加，可由多種感覺模式誘發(fā)［32］。聽覺驚跳反射可被瞬間增強(qiáng)的聲刺激誘發(fā)，一般采用100 dB及以上的寬帶白噪聲刺激［33］。人類多用眨眼反射作為ASR的反應(yīng)指標(biāo)，通過測(cè)量眼輪匝肌肌電圖的波幅和潛伏期來(lái)表示，而嚙齒類動(dòng)物則通過底板傳感器感受向下的作用力來(lái)反映［25，34］。

2.2.2 以驚跳反射為基礎(chǔ)的耳鳴動(dòng)物模型的檢測(cè)機(jī)制 以驚跳反射為基礎(chǔ)的耳鳴動(dòng)物模型是通過觀察ASR的波幅抑制程度對(duì)耳鳴相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析的一種快速客觀的檢驗(yàn)耳鳴的方法。單耳聽力下降時(shí)，對(duì)側(cè)有功能的耳也可進(jìn)行檢測(cè)［10］。

前脈沖抑制（prepulse inhibition，PPI）檢測(cè)的理論基礎(chǔ)是驚跳刺激前30～500 ms出現(xiàn)的一個(gè)可覺察的、較弱的、不引起驚跳反應(yīng)的前脈沖刺激，會(huì)對(duì)ASR產(chǎn)生顯著的抑制作用，使波幅下降50%以上［35］。

間隙檢測(cè)（gap detection）也是在聽覺驚跳反射的基礎(chǔ)上建立的［10］。研究證明，驚跳刺激開始前，在持續(xù)背景噪聲中插入一段時(shí)間的相對(duì)安靜環(huán)境作為“間隙”，動(dòng)物對(duì)“間隙”的分辨能力與對(duì)ASR的抑制程度成正比，分辨能力越高，對(duì)ASR的抑制程度越強(qiáng)，反之，越弱［10］。

間隙檢測(cè)和PPI檢測(cè)均涉及由低位腦干到高級(jí)聽覺中樞的復(fù)雜的神經(jīng)通路［26］。PPI檢測(cè)反映了快速、早期的對(duì)聽覺信息的處理過程，可被人類和大鼠的高層次認(rèn)知過程所調(diào)節(jié)［36］。除了下丘對(duì)其間隙檢測(cè)有抑制作用外，人類對(duì)于高級(jí)神經(jīng)中樞抑制能力的調(diào)節(jié)可能對(duì)ASR的抑制更為重要［37］。

噪聲或耳毒性藥物誘發(fā)耳鳴時(shí)，常會(huì)對(duì)聽覺系統(tǒng)造成損害，導(dǎo)致聽力下降［10］；高達(dá)80%的耳鳴患者同時(shí)有聽覺過敏現(xiàn)象［38］。為排除聽覺系統(tǒng)其他情況對(duì)耳鳴檢測(cè)的影響，可將PPI檢測(cè)與間隙檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合分析。間隙檢測(cè)、PPI檢測(cè)ASR波幅均下降時(shí)，可認(rèn)為是聽力下降或暫時(shí)性的聽覺系統(tǒng)處理功能失調(diào)；間隙檢測(cè)ASR波幅下降但PPI檢測(cè)無(wú)變化時(shí)，可認(rèn)為產(chǎn)生了耳鳴；間隙檢測(cè)、PPI檢測(cè)ASR波幅均上升時(shí)，可認(rèn)為有聽覺過敏現(xiàn)象；而間隙檢測(cè)下降，PPI檢測(cè)上升時(shí)則認(rèn)為同時(shí)有耳鳴和聽覺過敏現(xiàn)象［39］。

2.3 耳鳴動(dòng)物模型檢測(cè)的不足

2.3.1 條件反射耳鳴動(dòng)物模型的限制 在造模過程中通常需要對(duì)動(dòng)物抑水、抑食、電擊等來(lái)建立條件反射，若對(duì)這些刺激因素的控制程度不當(dāng)，機(jī)體狀況易受到損害，而且不同因素間的相互作用容易影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。條件反射依賴于學(xué)習(xí)、記憶、動(dòng)機(jī)狀態(tài)，并且訓(xùn)練動(dòng)物達(dá)到穩(wěn)定的條件反射需要一定的時(shí)間，所以這類模型所使用的動(dòng)物較年長(zhǎng)［25］，但是年齡偏大的動(dòng)物學(xué)習(xí)、記憶等功能都有一定程度的衰退，而且常伴有年齡相關(guān)的聽力下降［40］，對(duì)耳鳴的檢測(cè)有影響，也不能用于觀察耳鳴發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程［25］；同時(shí)，若這類動(dòng)物用于對(duì)耳鳴藥物治療療效的評(píng)估，藥物可能對(duì)動(dòng)物學(xué)習(xí)、記憶及動(dòng)機(jī)狀態(tài)有所損害，這將進(jìn)一步影響條件反射［19］。條件反射順利建立后，動(dòng)物行為學(xué)檢測(cè)把聲音作為條件刺激，需要?jiǎng)游飳?duì)聲音感知，因此對(duì)于漸進(jìn)性的聽力下降者，該模型的使用也受限［34］。

2.3.2 驚跳反射耳鳴動(dòng)物模型的限制 驚跳反射的抑制程度受動(dòng)物種屬、年齡、聽力下降程度、背景噪聲、間隙及前脈沖刺激的性質(zhì)等多種因素的影響［37，40］。小鼠是研究年齡與耳鳴相關(guān)性的理想動(dòng)物［25］，但小鼠隨著年齡的增長(zhǎng)，聽覺系統(tǒng)逐步發(fā)育成熟至衰老，對(duì)ASR的抑制能力也同步發(fā)生變化，由升高變?yōu)闇p弱［40］。間隙檢測(cè)和PPI檢測(cè)對(duì)ASR的抑制作用均是由對(duì)聲音變化的分辨能力決定的，對(duì)聲音變化的分辨能力越強(qiáng)，對(duì)ASR的抑制能力也越強(qiáng)。對(duì)聲音變化的分辨能力同時(shí)還受響度差、頻率差等因素的影響［40］。PPI檢測(cè)時(shí)背景噪聲和前脈沖信號(hào)之間的頻率差越大，對(duì)ASR的抑制能力越強(qiáng)［34］。間隙檢測(cè)中背景噪聲與間隙的響度差對(duì)ASR的抑制程度也有影響，響度下降程度越大，對(duì)ASR的抑制程度越大［40］。雖然兩者對(duì)ASR的抑制能力均有影響，但響度差可能僅僅是頻率差發(fā)生影響作用的前提，只有感受到不同頻率聲音后，才能對(duì)不同聲音的頻率變化進(jìn)行識(shí)別，改變對(duì)ASR的抑制［34］。這些相關(guān)因素的參數(shù)設(shè)置對(duì)模型成功建立有一定的限制。

3 耳鳴神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)

耳鳴的行為學(xué)檢測(cè)可與神經(jīng)生理檢測(cè)相結(jié)合，有利于對(duì)耳鳴的神經(jīng)系統(tǒng)起源及特點(diǎn)進(jìn)行深入的研究。神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)一般都在對(duì)動(dòng)物麻醉后進(jìn)行，針對(duì)清醒動(dòng)物的檢測(cè)較少，但麻醉劑對(duì)電生理檢測(cè)結(jié)果有干擾作用，使耳鳴感覺消失并對(duì)神經(jīng)活動(dòng)有一定的抑制［13］；而且麻醉劑在聽覺通路的多層面上對(duì)神經(jīng)自發(fā)放電率和聲刺激誘發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)有顯著的影響［41］。雖然麻醉劑不是誘發(fā)耳鳴的直接原因，但它可使曾經(jīng)有耳鳴的動(dòng)物在耳鳴消失后再次產(chǎn)生耳鳴［11］。

神經(jīng)生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高劑量的水楊酸使聽神經(jīng)的自發(fā)放電率（spontaneous firing rate，SFR）增加［42］。另有研究發(fā)現(xiàn)，水楊酸作用后，產(chǎn)生低頻信號(hào)的神經(jīng)元的SFR減少，而傳導(dǎo)高頻信號(hào)的神經(jīng)纖維SFR無(wú)變化［43］；在已麻醉的大鼠下丘記錄到SFR增加［44］，而聽皮層SFR減少［11］；麻醉的貓?jiān)谧⑸渌畻钏?0～180分鐘后聽皮層記錄到SFR增加［45］，清醒的貓初級(jí)聽皮層SFR減少［46］。SFR的記錄結(jié)果變化較大，這可能與動(dòng)物種屬差異、麻醉劑的種類、水楊酸的劑量以及記錄部位的不同有關(guān)［11］。對(duì)水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴動(dòng)物模型給予一個(gè)低強(qiáng)度的聲刺激后，聽神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位下降，而給予高強(qiáng)度的聲刺激后，動(dòng)作電位沒有發(fā)生改變［47］；在聽皮層內(nèi)，神經(jīng)元同步簇放電（neural spontaneous firing）增加，局部場(chǎng)強(qiáng)增加［17］。噪聲誘導(dǎo)的耳鳴動(dòng)物初級(jí)聽皮層、耳蝸背側(cè)核SFR增加，神經(jīng)元同步簇放電增加，局部場(chǎng)強(qiáng)增加［48］。

行為學(xué)檢測(cè)顯示，已產(chǎn)生耳鳴的動(dòng)物，通過神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)聽覺通路上的一系列異常放電活動(dòng)，雖然不能說明耳鳴與異常放電活動(dòng)之間的因果聯(lián)系，但可發(fā)現(xiàn)兩者常伴隨出現(xiàn)［33］，因此，可考慮對(duì)聽覺通路進(jìn)行電刺激，調(diào)節(jié)異常放電，以改善耳鳴。Zhang等［26］首次使用噪聲誘導(dǎo)的耳鳴動(dòng)物模型來(lái)研究聽皮層電刺激（auditory cortex electrical stimulation，ACES）對(duì)大鼠行為學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)在多個(gè)不同頻率的背景噪聲中，ACES均可抑制耳鳴，并有后效抑制作用，使動(dòng)物的間隙檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)至聽覺系統(tǒng)未受損害的水平，推測(cè)ACES可能是通過對(duì)中樞聽覺系統(tǒng)的重塑來(lái)抑制耳鳴，從而產(chǎn)生行為學(xué)上的改變，而不是直接抑制驚跳反射來(lái)發(fā)揮作用。因電刺激的部位、刺激的相關(guān)參數(shù)及耳鳴類型的不同，對(duì)耳鳴的抑制作用在不同個(gè)體間有較大的變化，有些患者甚至可能加重耳鳴，這使ACES的應(yīng)用受到一定的限制［49］。

4 研究展望

現(xiàn)有的耳鳴動(dòng)物模型無(wú)論是經(jīng)典的以條件反射（如飲水抑制）為基礎(chǔ)的模型，還是利用動(dòng)物本身固有反射（如驚跳反射）的模型，都需先用一定的方式誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生耳鳴，其區(qū)別在于對(duì)動(dòng)物是否確實(shí)產(chǎn)生耳鳴的檢測(cè)方法不同。噪聲及水楊酸誘導(dǎo)動(dòng)物耳鳴的作用機(jī)制及作用部位仍需進(jìn)行不斷的探索。

由于以條件反射為基礎(chǔ)建立的耳鳴動(dòng)物模型的一系列缺點(diǎn)，驚跳反射模型的運(yùn)用越來(lái)越廣泛。同時(shí)，驚跳反射的抑制程度也受許多因素的影響，這些因素中許多可通過對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分辨能力的影響來(lái)調(diào)節(jié)對(duì)ASR的抑制作用。只有對(duì)各相關(guān)因素的參數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)整合，才能建立一個(gè)ASR波幅變化敏感的動(dòng)物模型，才能更容易地檢測(cè)動(dòng)物的耳鳴。如何最大程度縮短建模時(shí)間，獲得客觀、可信的數(shù)據(jù)以及結(jié)合不同檢測(cè)手段研究耳鳴是需面對(duì)的挑戰(zhàn)與研究方向。

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（2012-07-02收稿）

（本文編輯 李翠娥）

10.3969／j.issn.1006-7299.2013.04.033

時(shí)間：2013-3-11 10：03

R764.45

A

1006-7299（2013）04-0431-05

1 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻咽喉科（上海 2000031）

王武慶（Email：wwuqing＠eent.shmu.edu.cn）

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