李興啟

·專家筆談·

再談“關(guān)于聽神經(jīng)病之我見”

李興啟1

2003年我們?cè)凇堵犃W(xué)及言語疾病雜志》上淺談過“關(guān)于聽神經(jīng)病之我見”［1］。根據(jù)解剖生理學(xué)研究證明，95%的聲信息傳入是通過內(nèi)毛細(xì)胞（IHC）及其傳入突觸完成的，而且IHC承擔(dān)著首當(dāng)其沖的任務(wù)，因此推斷IHC損壞或者IHC下突觸和突觸后膜抑制可能是聽神經(jīng)?。╝uditory neceropathy，AN）患者聽力學(xué)表現(xiàn)中聽性腦干反應(yīng)（ABR）未引出或嚴(yán)重異常的重要原因。

十年來，就上述認(rèn)識(shí)我們?cè)诨A(chǔ)研究和臨床觀察中積累了較為有說服力的依據(jù)，故本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外一些研究成果，再次談?wù)勎覍?duì)AN的認(rèn)識(shí)。與此同時(shí)，在文末提出一些尚未解決或需進(jìn)一步研究的問題，以期和同道們共同討論，從各方面努力探討AN的發(fā)病部位和機(jī)制，為早期干預(yù)治療AN提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 AN定位的基礎(chǔ)研究

1.1 選擇性破壞外毛細(xì)胞（OHC）后，耳蝸微音電位（CM）的變化特點(diǎn) 仿Dallos的方法做豚鼠載體耳蝸外毛細(xì)胞的胞內(nèi)記錄時(shí)，胞內(nèi)CM的輸入／輸出函數(shù)曲線（I／O）呈非線性，如果白噪聲100 dB SPL暴露后，其胞內(nèi)CM的I／O呈線性特點(diǎn)［2］。在正常情況下，做中階場(chǎng)電位記錄時(shí)CM的I／O曲線也呈非線性，提示中階記錄的CM來源于毛細(xì)胞的胞內(nèi)電位［3］。

當(dāng)豚鼠在100 dB SPL的噪聲下暴露2個(gè)小時(shí)后，在豚鼠圓窗龕記錄的CM大幅度下降，I／O曲線呈線性特點(diǎn)［4］；形態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，OHC的胞漿中可見空泡，溶酶體增多，而IHC正常［5］。即使是在強(qiáng)脈沖噪聲暴露后，掃描電鏡觀察結(jié)果提示IHC纖毛保存完整，OHC纖毛全部消失，網(wǎng)狀板已被破壞［6］，可見CM主要來源于OHC；而CM的I／O曲線呈線性特點(diǎn)則是OHC損傷而IHC完好的表現(xiàn)。

1.2 選擇性破壞IHC后耳蝸微音電位（CM）變化特點(diǎn) Puel等［7］觀察到缺血、缺氧、噪聲刺激等條件后，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（Glu）在耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞與傳入神經(jīng)間的突觸過度堆積，產(chǎn)生興奮性毒性，導(dǎo)致IHC、與之相連的突觸和傳入神經(jīng)纖維空泡形成、腫脹、變性。Sawada等［8］用濃度分別為0.1、1和10μmol／L谷氨酸對(duì)灰鼠耳蝸進(jìn)行灌注，結(jié)果聽神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位（CAP）明顯下降，CM和畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）幅度無改變。孫勍等［9］在豚鼠全耳蝸灌流10μmol／L谷氨酸后，發(fā)現(xiàn)DPOAE無改變；ABR波Ⅰ潛伏期延長(zhǎng)，但Ⅰ-Ⅲ波間期未改變，CM幅度下降，但其非線性特點(diǎn)無改變；復(fù)合動(dòng)作電位（CAP）反應(yīng)閾平均升高35 dB；IHC及其下方神經(jīng)纖維出現(xiàn)空泡。提示選擇性破壞IHC后，由于CM主要來源于OHC，一小部分來源于IHC，所以CM的I／O非線性特點(diǎn)未改變（原由OHC的主動(dòng)機(jī)制），只是其幅度有所下降。這可能是僅損傷IHC的AN模型的CM主要表現(xiàn)特點(diǎn)。

1.3 耳蝸總和電位（SP）產(chǎn)生機(jī)制 Davis曾提出耳蝸總和電位（SP）是耳蝸內(nèi)部許多非線性機(jī)制多成分的總和，故名［10］。SP是一直流變化的感受器電位，因此，必然與耳蝸中的毛細(xì)胞（IHC和OHC）相關(guān)。從理論上來說，IHC的胞內(nèi)記錄為正電位（因?yàn)镮HC只產(chǎn)生去極化），因此，在IHC以外的周圍可記錄到-SP，即-SP來源于IHC；OHC可產(chǎn)生超極化，因此，在OHC外可記錄到+SP，即+SP來源于OHC。

我們成功造模觀察了+SP和-SP的變化特點(diǎn)及相互關(guān)系［11］，在豚鼠的耳蝸圓窗龕處置銀球慢性記錄電極，用短聲誘發(fā)-SP和AP復(fù)合波；用短純音（上升／下降時(shí)間為2 ms，持續(xù)平臺(tái)時(shí)間為10 ms）刺激可記錄到各頻率（0.25～20 k Hz）的+SP；在176 dB SPL的脈沖噪聲暴露后，動(dòng)態(tài)觀察+SP和-SP的幅度變化，發(fā)現(xiàn)在暴露后即刻-SP的絕對(duì)值增大，+SP的幅度下降大，而隨著恢復(fù)時(shí)間的延長(zhǎng)，-SP的絕對(duì)值幅度減小，+SP逐漸恢復(fù)正常，故可推測(cè)在中階或圓窗龕記錄到的SP應(yīng)是-SP與+SP的代數(shù)和；而且在實(shí)驗(yàn)過程中我們發(fā)現(xiàn)-SP的出現(xiàn)與CAP的閾移（ST）有一定關(guān)系，即當(dāng)ST≥30 d B時(shí)，才出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)-SP，提示此時(shí)OHC功能受損，與Dallos的結(jié)論OHC主要感受0～40 dB SPL的聲強(qiáng)基本吻合。用豚鼠急性缺氧模型觀察了+SP和-SP的互相轉(zhuǎn)換特點(diǎn)［12］，在缺氧前，用短純音誘發(fā)的SP為低的+SP；當(dāng)急性缺氧5 min后+SP消失，只出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)-SP；再給氧時(shí)-SP消失，+SP出現(xiàn)。我們知道OHC比IHC對(duì)缺氧更敏感，可見缺氧時(shí)OHC功能受到抑制而IHC功能正常的情況下出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)-SP，進(jìn)一步說明-SP來源于IHC。Zheng等［13］曾用灰鼠注射卡鉑造模，結(jié)果表明卡鉑會(huì)選擇性破壞灰鼠的IHC，-SP消失，提示IHC的電活動(dòng)是-SP的主要來源。當(dāng)然，也要考慮其他非線性機(jī)制成分的參與。

2 AN在耳蝸定位的臨床觀察

Shi等［14］將初步診斷為小兒AN的患者36例（60耳），根據(jù)ABR、CM和DPOAE測(cè)試結(jié)果分為A組（15例，30耳；ABR缺失，CM能引出，DPOAE能引出）和B組（21例，30耳；ABR缺失，CM能引出，DPOAE未引出），兩組患者的鼓室導(dǎo)抗圖均正常，年齡3個(gè)月～9歲，平均年齡3歲。正常對(duì)照組15例（30耳），年齡2～12個(gè)月，平均6個(gè)月齡。記錄CM的刺激聲為疏波和密波短聲，所得+CM和-CM相減后取其平均值。插入式耳機(jī)給聲，聲音強(qiáng)度分別為100、90、80、70 dB n HL，測(cè)量CM在每個(gè)聲強(qiáng)下的振幅并做I／O函數(shù)曲線。結(jié)果表明上述的A組（即DPOAE能引出組）CM振幅與正常組相比無顯著差異，CM的I／O函數(shù)曲線呈非線性特點(diǎn)；B組（即DPOAE未能引出組）CM的幅度明顯下降，CM的I／O函數(shù)曲線非線性特點(diǎn)減弱。提示AN患者能引出CM不能完全證明OHC功能正常。DPOAE特異性反應(yīng)OHC的功能，只有當(dāng)CM的I／O函數(shù)曲線呈非線性時(shí)，證明OHC功能正常，此時(shí)AN的病變部位可能位于IHC、IHC下突觸或者突觸后；當(dāng)CM的振幅降低且I／O函數(shù)曲線呈現(xiàn)線性特點(diǎn)時(shí)，表明IHC完好，OHC功能受損，AN病變部位可能在突觸或者突觸后。

Lu等［15］專門就AN的-SP-AP復(fù)合波進(jìn)行了觀察，選出能引出復(fù)合動(dòng)作電位（CAP）的AN患者20耳，年齡10～20歲，平均16.6歲；正常聽力志愿者10例（20耳）年齡15～25歲，平均23.25歲，其250～8 000 Hz的純音聽閾均≤20 d B HL，言語識(shí)別率均大于94%。結(jié)果表明正常對(duì)照組CAP的N1波幅為1.56±0.79μV，AN組為0.86±0.41 μV；-SP／AP比值前者為0.23±0.09，AN組為1.22±0.33；SP的絕對(duì)值對(duì)照組為0.32±0.17 μV，AN組為0.8±0.45μV。通常有重振現(xiàn)象的感音神經(jīng)性聾者的-SP／AP比值＞0.4但＜1，該文觀察結(jié)果為AN組-SP／AP大于1，同時(shí)-SP的絕對(duì)值（0.80）也比正常組（0.32）高，可見-SP／AP＞1的原因不僅僅在于CAP幅度下降（因聽力下降），而主要在于AN患者的-SP絕對(duì)值增高，這種表現(xiàn)可能與AN患者耳蝸傳入神經(jīng)非同步化有關(guān)。這種非同步化的成分可能加到來自IHC的-SP之列，出現(xiàn)-SP的絕對(duì)值升高。這一特點(diǎn)也許是AN不同于一般感音神經(jīng)性聾的特點(diǎn)之一。更重要的是這提示了AN患者的病變部位可能主要位于突觸后，致使突觸后傳入神經(jīng)纖維沖動(dòng)非同步化。

3 NICU新生兒AN發(fā)病原因及其定位

NICU新生兒的病因較多，但調(diào)查表明，對(duì)聽力造成影響的主要是核黃疸、高膽紅素血癥、極低體重新生兒、缺氧缺血及細(xì)菌性感染等。本文以多見的高膽紅素血癥為例，探討其發(fā)病的機(jī)制及其定位。

盡管林建云等［16］在對(duì)新生兒黃疸患兒聽力篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)，生理性黃疸組DPOAE通過率明顯高于病理性黃疸組，證明病理性黃疸對(duì)耳蝸OHC功能有影響；但宋鵬等［17］在檢測(cè)急性高膽紅素血癥動(dòng)物模型的CAP時(shí)發(fā)現(xiàn)，CAP的N1波潛伏期延長(zhǎng)，CM和DPOAE有一定的幅度下降，因?yàn)镃AP的N1和ABR的波Ⅰ同源，故可以提示聽覺外周受損；CAP的N1的潛伏期延長(zhǎng)，則說明IHC、IHC下突觸及突觸后（螺旋神經(jīng)節(jié)）三個(gè)環(huán)節(jié)中的一個(gè)或兩個(gè)以上環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，因此，高膽紅素血癥患者耳蝸傳入通路有損傷；另外，聽覺系統(tǒng)的發(fā)育順序是從外周向中樞發(fā)育，耳蝸及其傳入神經(jīng)主要在出生前發(fā)育，故高膽紅素血癥更容易引起外周聽覺損傷；因此，通過ABR波Ⅰ潛伏期的檢測(cè)，也許會(huì)對(duì)生理性還是病理性黃疸的早期鑒別診斷提供客觀依據(jù)。

對(duì)Gunn大鼠的研究表明［18］，螺旋神經(jīng)節(jié)、聽神經(jīng)、耳蝸核是膽紅素的易損部位，免疫反應(yīng)染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)鈣結(jié)合蛋白和肌鈣蛋白在上橄欖核和耳蝸核明顯減少，其它中樞核團(tuán)接近正常。因此，監(jiān)測(cè)ABR各波潛伏期的變化是非常必要的。

膽紅素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用有聚集、結(jié)合和沉淀三個(gè)步驟。早期患者可無臨床癥狀，但會(huì)引起ABR變化，其損傷機(jī)理為影響神經(jīng)細(xì)胞的氧化磷酸化、DNA合成、神經(jīng)遞質(zhì)的合成和突觸傳遞，或抑制Na+-K+ATP酶的活性，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，先后侵及周圍聽神經(jīng)和中樞。當(dāng)然NICU中其他因素引起的AN其發(fā)生機(jī)制不盡相同，需要分別做深入研究。

4 遺傳性AN發(fā)生機(jī)制及定位

上述所舉的NICU的AN新生兒多為環(huán)境因素引起，隨著遺傳學(xué)的深入研究，遺傳因素引起的AN患兒愈來愈多見。已發(fā)現(xiàn)了一系列AN病相關(guān)基因，與綜合征型AN相關(guān)的基因有十余種，非綜合征型聽神經(jīng)病的相關(guān)基因有OTOF、PJVK、SLC17A8、DIAPH3及12sr RNAT［19］?，F(xiàn)對(duì)前三個(gè)基因突變引起的AN發(fā)病機(jī)理及定位進(jìn)行論述。

實(shí)驗(yàn)證明OTOF（otoferlin）僅在成年小鼠耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，且主要表達(dá)在IHC基底外側(cè)部。有人認(rèn)為otoferlin為IHC突觸前結(jié)構(gòu)的組成部分與傳入神經(jīng)元的樹突形成獨(dú)特的帶狀突觸，Otoferlin缺乏的小鼠表現(xiàn)為極重度聽力損失。IHC與傳入神經(jīng)元之間的帶狀突觸形態(tài)保持正常，Ca2+流通也正常，但突觸囊泡對(duì)Glu的胞吐作用完全停止［20］，推測(cè)Glu釋放減少，與突觸后Glu受體相結(jié)合減少，引起的神經(jīng)沖動(dòng)自然減少。如果說，神經(jīng)纖維對(duì)肌肉有營(yíng)養(yǎng)作用是通過神經(jīng)遞質(zhì)完成的，那么Glu可能也對(duì)突觸后耳蝸傳入神經(jīng)纖維有營(yíng)養(yǎng)作用［21］，這種營(yíng)養(yǎng)作用的減弱也許會(huì)影響到突觸后膜，使其產(chǎn)生退行性病變，這也許就是AN患者漸進(jìn)性聽力損失產(chǎn)生的原因之一。

上述推測(cè)在SLC17 A8基因突變的分子病理學(xué)研究中得到證實(shí)。SLC17A8基因負(fù)責(zé)編碼IHC內(nèi)囊胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體3（VGluT3），即當(dāng)Glu在IHC內(nèi)合成后，首先通過VGlu T3進(jìn)入囊泡，如果SLC17A8缺失或者突變，則IHC中轉(zhuǎn)入囊泡的Glu減少，故使IHC釋放入突觸中的Glu減少。Glu作為一種傳入興奮性遞質(zhì)，它的減少明顯使突觸后神經(jīng)沖動(dòng)減少，造成聽力損失。Sael等［22］在敲除SLC17A8的小鼠模型發(fā)現(xiàn)聽力損失嚴(yán)重且在耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)早期出現(xiàn)了退化；然而Ruel等［23］對(duì)敲除SLC17A8基因外顯子的小鼠進(jìn)行了觀察，膜電容測(cè)量表明以小鼠Ca2+離子誘發(fā)的突觸囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)正常，掃描電鏡觀察表明內(nèi)外毛細(xì)胞形態(tài)正常，IHC在數(shù)量上無明顯減少。

當(dāng)然，上述位于IHC底側(cè)部的otoferlin和位于IHC內(nèi)部的囊泡上的SLC17 A8基因在缺失后，IHC功能是否正常還有待于用電生理的指標(biāo)（如微音電位CM）來驗(yàn)證，耳蝸傳入神經(jīng)突觸間隙和突觸后膜是否發(fā)生退行性病變還須用聽神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位（CAP）的幅度及潛伏期是否改變來證實(shí)。

編碼pejvakin蛋白的PJVK基因在小鼠耳蝸柯替器螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞以及前三級(jí)聽覺傳入通路（耳蝸核、上橄欖核復(fù)合體、下丘）的神經(jīng)主細(xì)胞中均有表達(dá)，而在神經(jīng)束中無表達(dá)，在出生12天左右，pejvakin蛋白僅在IHC中微弱而短暫的表達(dá)［24］。但其功能研究中發(fā)現(xiàn)［25］，有PJVK基因的Sirtaki小鼠其前庭功能異常，聽力進(jìn)行性下降，ABR閾值升高，各波潛伏期延長(zhǎng)，DPOAE大部分頻率未引出。然而，2006年Delinaghani等［26］報(bào)道攜帶PJVK基因547C＞T突變的AN小鼠則不伴有前庭功能異常，有聽力損失但非漸進(jìn)性下降，DPOAE正常，這種差異有待進(jìn)一步深入研究。不過在臨床上，許多遺傳性AN家系中確實(shí)發(fā)現(xiàn)不少典型的AN患者存在PJVK基因突變［26］。如果根據(jù)上述PJVK表達(dá)定位在聽覺傳入通路，那么通過聽覺生理指標(biāo)（如CAP、CM、SP和ABR等）的檢測(cè)，才能進(jìn)一步證實(shí)上述事實(shí)。

5 小結(jié)

綜上所述，根據(jù)耳蝸解剖生理學(xué)原理我們進(jìn)行選擇性破壞IHC或OHC后動(dòng)態(tài)觀察了動(dòng)物模型的ECochG（包括CM、SP和CAP），通過上述耳蝸各功能指標(biāo)的變化特點(diǎn)，初步為判斷AN患者是IHC損壞還是耳蝸傳入突觸功能喪失提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，并在已知診斷為AN患者的ECoch G檢測(cè)中得到初步驗(yàn)證。但仍有以下問題有待進(jìn)一步深入研究和探討：

①既然認(rèn)為AN患者是漸進(jìn)性聽力損失，那就有必要從新生兒開始進(jìn)行ECoch G、ABR和DPOAE的動(dòng)態(tài)觀察（即追蹤和隨訪），以便通過觀察其變化規(guī)律了解病變部位，為選擇最佳干預(yù)時(shí)間提供依據(jù)。

②既往描寫AN聽力學(xué)表現(xiàn)時(shí)，通常描述為ABR引不出或者嚴(yán)重異常，后者有些模糊不清，可否具體描述為如何異常，例如：ABR波形分化不清時(shí)，應(yīng)具體指出是哪個(gè)波分化不佳，如果能分辨出波Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ或者僅有波Ⅲ、Ⅴ則需描寫波Ⅲ、Ⅴ的絕對(duì)潛伏期或Ⅰ-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ波間期變化情況，以判斷AN是定位在耳蝸還是蝸后或是兩者兼有。

③根據(jù)我們所做的選擇性破壞IHC的動(dòng)物模型觀察結(jié)果表明當(dāng)CM的I／O函數(shù)曲線仍為非線性而CM的幅度下降，提示OHC完整而IHC受損。如果在臨床中應(yīng)用時(shí)，則需建立不同記錄方法時(shí)所得的CM幅度的正常值，方能對(duì)個(gè)體病例CM變化進(jìn)行解釋。

④對(duì)遺傳性AN，一方面需要深入進(jìn)行分子病理學(xué)及功能基因（蛋白質(zhì)水平）的研究；另一方面可在臨床中結(jié)合不同基因表達(dá)定位進(jìn)一步觀察ECoch G變化特點(diǎn)，從耳蝸功能（細(xì)胞和器官水平）印證基因突變所致AN的機(jī)理及其定位，也許這是通常所說的功能基因研究的最佳途徑。

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（2013-03-14收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006-7299.2013.04.001

時(shí)間：2013-5-9 13：58

R764.4

A

1006-7299（2013）04-0327-04

1 解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉研究所（北京 100853）

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