冬榮輝，孟超

(1.天津醫(yī)科大學，天津300203; 2.天津市傳染病醫(yī)院，天津300192)

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA) 主要是肌體對自身滑膜發(fā)生免疫反應的疾病，以慢性進行性關節(jié)損害為特點，是一種伴有炎性細胞浸潤和骨組織侵蝕的滑膜組織增生性疾病。該病臨床表現(xiàn)為受累關節(jié)疼痛、腫脹、變形、功能下降，病變呈持續(xù)、反復發(fā)作過程，主要病理變化為關節(jié)滑膜炎癥細胞浸潤、血管翳形成、軟骨及骨組織受到侵蝕，晚期造成關節(jié)破壞出現(xiàn)關節(jié)強直、畸形，活動功能嚴重受損，勞動力喪失[1]。

1　中醫(yī)辨證分型

傳統(tǒng)醫(yī)學多認為風寒濕熱之邪是RA 發(fā)生的外因，而氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)是本病的重要內(nèi)因。近些年來，許多中醫(yī)研究者在繼承前輩經(jīng)驗的同時對本病的辨證分型又做了許多有益的補充。目前對RA 的辨證分型，主要依照1995 年的《中醫(yī)病證診斷療效標準》中“痹”的證候分型進行，共6 型: 風寒濕阻型、風濕熱郁型、痰瘀互結(jié)型、腎虛寒凝型、肝腎陰虛型和氣血虧虛型[2]。

總之，本病當屬本虛標實之證，本虛以氣血虧虛、肝腎不足為主，標實為風寒濕毒邪侵襲，導致邪氣阻滯經(jīng)絡，氣血瘀阻，濕郁化濁，血運不通而發(fā)為諸癥[3]。

2　中藥治療類風濕關節(jié)炎療效觀察指標

2.1細胞因子水平細胞因子是一類由免疫細胞( 淋巴細胞、單核巨噬細胞等) 和相關細胞( 粒細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等) 產(chǎn)生的能調(diào)節(jié)和介導細胞功能的高活性多功能蛋白質(zhì)或多肽。與RA 的相關的細胞因子可分為促炎細胞因子和抗炎細胞因子[4]。

2.1.1促炎細胞因子促炎細胞因子主要包括白介素- 1 ( IL - 1) 、腫瘤壞死因子- α( TNF - α) 、白介素- 6( IL - 6) 和干擾素- γ( IFN - γ) 等。

2.1.1.1IL - 1 是一種單核因子，可由多種細胞合成和分泌，關節(jié)組織中的IL - 1 主要來源于滑膜細胞和軟骨細胞。IL - 1 具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，能誘導發(fā)熱、合成急性期蛋白等一系列全身的炎癥反應。同時又是RA 關節(jié)軟骨破壞最重要的促炎細胞因子之一。

2.1.1.2TNF - α 與IL - 1 有許多相似的炎癥作用而被稱為“姊妹細胞因子”。在RA 中，TNF - α 主要由外周血單核細胞和關節(jié)滑膜的巨噬細胞分泌，加劇免疫損傷。TNF - α 也是破骨細胞活化因子，促進骨質(zhì)疏松。

2.1.1.3IL - 6 是一種多功能的細胞因子，淋巴樣和某些非淋巴樣細胞均能產(chǎn)生，其含量高低與RA 病情的發(fā)展有相關性。

2.1.1.4IFN - γ 對類風濕性關節(jié)炎的主要作用有:活化巨噬細胞，增強MHCI - II 類抗原的表達，增強NK活性，抑制成纖維細胞產(chǎn)生膠原，刺激并增強炎癥反應等。

2.1.2抗炎細胞因子抗炎細胞因子主要包括: 白介素- 10( IL - 10) 、腫瘤壞死因子- β( TNF - β) 、白介素- 4( IL - 4) 和轉(zhuǎn)化生長因子- β( TGF - β) 等。

2.1.2.1IL - 10 由Th2 細胞、巨噬細胞、B 細胞、肥大細胞、肝細胞及多種腫瘤細胞分泌，具有免疫抑制、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等廣泛的生物學特性，IL - 10 是一種保護性的細胞因子，其作用機制可能與抑制滑膜巨噬細胞和T 細胞合成炎性細胞因子有關[5]。

2.1.2.2TNF - β 有激活結(jié)締組織生長和細胞外基質(zhì)合成，免疫細胞活化以及炎癥抑制劑的效應。

2.1.2.3IL - 4 能抑制巨噬細胞促炎細胞因子產(chǎn)生( IL - 1、TNF、IL - 6 等) 。

2.1.2.4TGF - β 是一種炎癥反應的負調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮免疫抑制作用。

2.2 關節(jié)滑膜細胞凋亡RA 關節(jié)軟骨和骨組織損壞主要是由于滑膜細胞的活化和增生而致，滑膜細胞過度增生源于其凋亡的相對不足。誘導滑膜細胞凋亡成為治療RA 主要策略之一，而中醫(yī)藥具有明顯優(yōu)勢。方勇飛等[6]研究表明，青藤堿在一定濃度及作用時間內(nèi)可誘導RA 患者滑膜細胞凋亡，其作用機制可能與下調(diào)Bcl - 2 蛋白表達及阻滯G1 期細胞向S 期移行有關。黃清春等[7]分別運用原位細胞凋亡法和免疫組化法檢測CIA( 膠元性關節(jié)炎) 大鼠滑膜細胞凋亡水平和p53 表達，結(jié)果表明，通痹靈( 桂枝、白芍、知母、麻黃等) 對CIA 大鼠滑膜細胞有較強誘導凋亡作用。

2.3RA 基因表達譜基因芯片( gene chip) 技術在研究大量基因的功能及解釋基因間的相互作用上有著無可比擬的優(yōu)越性，使其表現(xiàn)出“微觀整體”特征，有利于建立微觀辨證，從而進一步與中醫(yī)宏觀辨證結(jié)合，有助于探討RA 發(fā)病機制及中醫(yī)藥作用機制?；蛐酒蟠笊罨藢Α白C”本質(zhì)的理性認識，將宏觀現(xiàn)象的研究與微觀機制的探討很好結(jié)合，從而建立起一套基于中醫(yī)基因組學的微觀辨證與宏觀辨證相結(jié)合的現(xiàn)代中醫(yī)辨證論治體系。結(jié)果提示CIA 是一個涉及多基因表達異常的全身免疫性疾病[8]。

肖誠等[9]利用基因芯片技術，研究了活動期和穩(wěn)定期RA 寒熱證候患者CD4 + T 淋巴細胞基因表達差異。結(jié)果提示RA 寒熱證候間的基因表達譜存在差異，這種差異與RA 患者和正常人之間的差異有所不同，也與RA 患者穩(wěn)定期和活動期之間的基因表達譜差異有所不同。

王安宇等[10]采用含588 個基因克隆的大鼠cDNA微陣列研究CIA 大鼠經(jīng)痹腫消湯干預前后的滑膜基因表達譜。結(jié)果提示，痹腫消湯可能通過增強輔助性T細胞2( help T cell，Th2) 活性和抑制Thl 細胞，對多基因的表達進行調(diào)控，發(fā)揮多靶點治療作用，從多個環(huán)節(jié)減輕CIA 關節(jié)局部炎癥，阻斷關節(jié)病變的進展。

3　中藥治療類風濕關節(jié)炎的機理

3.1抗炎作用大量資料表明，T 淋巴細胞、巨噬細胞和增生的滑膜細胞在這種疾病的發(fā)病機制中起主要作用，特別是這些細胞產(chǎn)生的細胞因子在RA 的發(fā)病中起著極其重要的作用[11]。中藥通過抑制某些炎癥介質(zhì)的活性、調(diào)控相關細胞因子的表達，進而起到抗炎和消除腫脹的作用，改善滑膜組織的病理學變化，具有類似非甾體抗炎藥的治療效應。中藥治療RA 發(fā)揮抗炎作用主要表現(xiàn)在下調(diào)促炎因子和上調(diào)抗炎因子方面[12]。

3.1.1下調(diào)促炎因子陳紀藩等[13]研究探討中藥復方制劑通痹靈可使AA( 佐劑性關節(jié)炎) 大鼠滑膜細胞異常升高的IL - 1、TNF - α 和PGE2 分泌功能恢復正常，提示IL - 1、TNF - α 和PGE2 在RA 發(fā)病機制中占有重要地位，通痹靈對RA 的治療作用可能與其抑制滑膜細胞過度分泌細胞因子及炎癥介質(zhì)有關。

3.1.2上調(diào)抗炎因子楊德森等[14]觀察青藤堿可使佐劑性關節(jié)炎大鼠血清及關節(jié)浸液內(nèi)促炎因子IL - 1、TNF 水平顯著降低，抑炎因子IL - 4、IL - 10 水平顯著升高，可能是其治療類風濕關節(jié)炎的機理之一。有報道[15]，痹腫消湯能升高血清TGF - β1 含量，有助于肌體恢復免疫穩(wěn)定狀態(tài)。

3.2免疫調(diào)節(jié)體外和在體實驗均證實，雷公藤對RA 患者T 細胞免疫有明顯抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的外周血中加入雷公藤甲素，可明顯誘導T 細胞凋亡，減少T 細胞數(shù)量。雷公藤甲素可通過調(diào)節(jié)機體CD 4+/CD 8+的平衡，糾正RA 異常的免疫功能，從而達到治療RA 的目的[16]。

研究表明，青風藤堿對動物細胞免疫和體液免疫均有顯著抑制作用，可明顯降低小鼠炭廓清率和脾臟、胸腺的重量，抑制小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能; 對以溶血素反應為指標的體液免疫和以心臟植入及腫瘤相伴免疫為指標的細胞免疫亦有明顯抑制作用; 此外，本品可激活巨噬細胞ERK 信號途徑，減少Bcl - 2 表達，進而促進巨噬細胞凋亡[17]。對RA 過強的免疫反應亦有一定抑制作用。

以白芍總苷( total glucosides of paeony，TGP) 予小鼠腹腔注射，可顯著促進Th2 細胞分化，使異常增強的小鼠細胞免疫恢復正常。除對細胞免疫有調(diào)節(jié)作用外，白芍總苷對體液免疫亦有一定影響。研究發(fā)現(xiàn)當白芍總苷濃度在0.4 ～ 1.6 mg /L 范圍時，可顯著抑制脾B 淋巴細胞的增殖[18]。

3.3激素樣作用糖皮質(zhì)激素由于對RA 表現(xiàn)出立竿見影的改善癥狀的能力，因此，臨床應用十分廣泛。中醫(yī)藥對RA 有肯定的治療作用。臨床實踐及藥理研究表明，很多中藥具有類似糖皮質(zhì)激素樣的作用，如補益類中藥。

許多祛風濕中藥具有激素樣活性，雖然產(chǎn)生激素樣活性的機理有差別，但最終表現(xiàn)出類激素樣活性，其中有的中藥被稱為“中藥中的激素”，雷公藤就是典型代表。有學者比較了雷公藤與強的松的差異，認為雷公藤有激素樣作用，但無激素的副作用[19]。

秦艽主要藥理活性成分為龍膽苦苷和龍膽堿。作為傳統(tǒng)的抗風濕藥，近年大量藥理均證明秦艽有明顯的抗炎及促皮質(zhì)激素分泌的作用。秦艽抗炎作用的機制是興奮腎上腺皮質(zhì)而實現(xiàn)的，其通過神經(jīng)系統(tǒng)刺激垂體，促使腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加而達到抗炎作用[20]。

3.4抗氧自由基姚余有等[21]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)黃芪總提物對AA 大鼠的治療作用可能與其抗氧化作用有關。黃芪總黃酮除抗炎作用外，還可使AA 大鼠過高的MDA、IL - 1 和NO 降低。中藥刺五加中的三萜皂苷chiisanoside 及其苷元chiisanogenin 能顯著抑制AA 大鼠關節(jié)病理損傷程度，改善癥狀。此外，黃芪總黃酮還可減少角叉菜膠引起的脂質(zhì)過氧化，降低AA大鼠體內(nèi)黃嘌呤氧化酶活性，升高SOD、過氧化氫酶及谷胱甘肽過氧化物酶的活力[22]。

4　常用于治療類風濕關節(jié)炎的中藥

4.1雷公藤雷公藤是衛(wèi)茅科植物雷公藤( Ripterygium wilfordii Hook F ) 的根，又名黃藤，上世紀70 年代后廣泛用于治療免疫系統(tǒng)疾病，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎止痛等作用，尤其在類風濕關節(jié)炎的治療中療效確切。因其全植物均有毒性，根皮部毒性尤大，目前對其研究較多者為其主要成分雷公藤多苷、雷公藤內(nèi)酯醇( 雷公藤甲素，triptolide) 等。研究證實，雷公藤甲素可抑制T細胞、人外周血細胞和Jurkat 細胞IL - 2 的基因表達[23]。

曾克勤等[24]研究認為，triptolide 對CIA 的治療作用可能是: ①增高膠原誘導關節(jié)炎大鼠外周血中γδT細胞的數(shù)量和胞內(nèi)細胞因子TNF - α 及IL - 10 表達，對肌體進行免疫調(diào)節(jié); ②對RA 滑膜成纖維細胞有凋亡誘導作用，且主要作用于S 期的滑膜細胞; ③抑制關節(jié)滑液中TNF - α 含量，增加IL - 10 的含量，同時抑制關節(jié)滑膜中NF - κB 的表達與活性。

4.2白芍白芍總苷是中藥白芍干燥根中提取的有效部位，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保肝等多種藥理作用，臨床上主要用于RA 的治療。其抗炎作用可能與抑制脂質(zhì)過氧化、恢復抗氧化酶活力有關[25]。研究表明，白芍總苷對RA 有明顯治療作用，可能是通過: ①劑量依賴性抑制滑膜細胞增殖; ②抑制成纖維樣滑膜細胞產(chǎn)生細胞因子; ③抑制增殖和調(diào)節(jié)Bcl - 2、Bax 兩種蛋白的表達比值促進凋亡。

4.3青蒿青蒿的有效成分為青蒿素，青蒿素的還原產(chǎn)物雙氫青蒿素可以合成兩種衍生物———青蒿琥酯( artesunate) 和蒿甲醚。Artesunate 是水溶性青蒿素的半琥珀酸酯衍生物，對免疫系統(tǒng)有一定的作用，能明顯減輕AA 大鼠滑膜細胞的增生，減少滑膜層和滑膜下層淋巴細胞浸潤，降低滑膜細胞bcl - 2 和NF - κB 的表達以及外周血T 淋巴細胞( CD + 3CD4 及CD +3CD8) 、TNF - α、IL - 6 的水平[26]。

4.4青風藤青風藤又名清風藤、青藤、尋風藤，為防己科植物青藤、華防己或清風藤科植物清風藤的藤莖，能祛風濕，通絡止痛。風藤堿可導致炎癥介質(zhì)IL -1 和TNF - α 生成減少[27]，通過抑制滑膜細胞惡性增及IL - 6 基因的表達來阻斷滑膜炎的進程。

4.5川芎川芎嗪為中藥川芎提取物，具有活血、抗炎等作用。王建杰等[28]觀察川芎嗪可通過抑制RA 患者PBMCIL - 12mRNA 的表達，減輕RA 進展。

4.6黃芪黃芪為補氣藥，其性甘微溫，有補氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫之功?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪有增強免疫、利尿、保肝、降壓、抗衰老、消除蛋白尿等作用。黃芪總苷能明顯改善患者的休息痛、晨僵時間、舌質(zhì)淡、脈象細、腫脹關節(jié)數(shù)和指數(shù)，明顯提高RA患者淋巴細胞的增生反應，同時降低RA 患者外周血單核細胞產(chǎn)生的IL - 1，且耐受性良好[29]。

4.7昆明山海棠昆明山海棠( Tripterygium( Levl)Hypoglaucum Hutch) 又名粉背雷公藤，屬衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用。昆明山海棠膠囊可明顯減少AA 大鼠外周血中CD4 細胞數(shù)，從而使CD4/CD8比值明顯降低，并可改善滑膜淋巴細胞浸潤情況。

4.8馬錢子馬錢子為馬錢科植物馬錢( Srtychnos nux - vomica L) 或云南馬錢( S PierrianaA W Hill) 的成熟種子，具有通絡止痛、散結(jié)消腫功效，擅治風濕類疾病，對大鼠佐劑性關節(jié)炎右足原發(fā)性炎癥病變及繼發(fā)性炎癥反應均有明顯抑制作用[30]。

5　小結(jié)

中藥與西藥相比具有來源廣、毒性小、標本兼治、藥效大、可長期服用等優(yōu)點。當前世界新藥已從化學合成轉(zhuǎn)化向天然藥物開發(fā)，其中中藥有較大的潛力，今年已取得了一定的成就。但目前臨床研究仍以動物實驗為主，臨床研究較少，缺乏系統(tǒng)的基礎與臨床相結(jié)合的相關研究，仍需同道共同努力。

1謝宏明.中醫(yī)藥治療類風濕性關節(jié)炎的研究進展[J].中醫(yī)藥導報，2009，15(4) : 110

2陳秀敏，黃清春.類風濕性關節(jié)炎的辨證分型的研究進展[J].中國中醫(yī)急癥，2010，19(5) : 849

3馬武開，鐘琴，劉正奇，等.中醫(yī)藥防治類風濕性關節(jié)炎的思路和方法[J].時珍國醫(yī)國藥，2009，20(10) : 2636

4余宜龍，聶宇.細胞因子與類風濕性關節(jié)炎[J].淮海醫(yī)學院學報，2004，22(6) : 532

5Min S Y，Hwang S Y，Park K S，et al.Induction of IL - 10 producing CD4 + CD25 + T cells in animal model of collagen - induced arthritis by oral administration of type II collagen[J].Arthritis Res Ther，2004，6(3) : 213

6方勇飛，張瑩，王勇.青藤堿對類風濕關節(jié)炎患者滑膜細胞凋亡細胞周期及Bcl - 2 蛋白的影響[J].中國藥物與臨床，2008，8(4) : 261

7黃清春，陳紀藩，陳光星，等.青藤堿對膠原誘導性關節(jié)炎大鼠滑膜細胞凋亡的影響[J].中國臨床康復，2002，6(7) : 2541

8王安宇，梁清華，李春燕，等.膠原誘導性關節(jié)炎大鼠滑膜基因表達譜的cDNA 微陣列研究[J].中華風濕病學雜志，2005，9(1) : 31

9肖誠，呂誠，趙林華，等.活動期和穩(wěn)定期類風濕性關節(jié)炎寒熱證候患者外周血CD4 + T 淋巴細胞基因表達譜探索[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2006，13( 13) : 14

10王安宇，梁清華，唐發(fā)清，等.痹腫消湯對膠原誘導性關節(jié)炎大鼠滑膜基因表達譜的影響: cDNA 微陣列研究[J].中國臨床康復，2005，9( 11) : 42

11龍淵，文繼紅，張瑞荔，等.類風濕性關節(jié)炎的中醫(yī)藥防治思路[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2011，32(1) : 7

12陳瑩，劉喜德，劉鳳云.中醫(yī)藥治療類風濕性關節(jié)炎的實驗研究概況及展望[J].中國中醫(yī)藥科技，2010，17(1) : 87

13陳紀藩，趙會芳，沈曉燕，等.通痹靈對佐劑性關節(jié)炎大鼠滑膜細胞產(chǎn)生IL - 1、TNF - α 及PGE2 的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學學報，1999，16( 1) : 31

14楊德森，劉芳，曾繁典，等.青藤堿對佐劑性關節(jié)炎大鼠血清及關節(jié)液細胞因子的影響[J].中國現(xiàn)代應用藥學雜志，2006，23( 4) : 274

15Zhou J，Xiao C，Zhao L，et al.The effect of triptolide on CD4 + and CD8 + cells in Peyers＇ patch of SD rats with collagen induced arthritis [J].Int Immunopharmacol，2006，6( 2) : 198

16張怡燕，陳進春.中醫(yī)藥治療類風濕性關節(jié)炎的近況[J].光明中醫(yī)，2010，25(2) : 332

17趙劍峰.中西藥在類風濕性關節(jié)炎治療中的應用[J].臨床合理用藥雜志，2011，4(11) : 159

18He X，Wang J，Guo Z，et al.Requirement for ERK activation in sino -menine - induced apeptosis of macrophages[J].Immunol Lett，2005，98: 91

19郭齊，李獻平，王蕊.中醫(yī)治療類風濕性關節(jié)炎的藥物探討[J].世界中醫(yī)藥，2010，5(2) : 136

20蘆啟琴，婁燈吉，沈建偉，等.秦艽化學成分及藥理作用研究進展[J].安徽農(nóng)業(yè)科學，2007，35(29) : 9299

21姚余有，江禮生，陳敏珠.黃芪總黃酮對大鼠佐劑性關節(jié)炎的治療作用及機理研究[J].中成藥，2001，23(9) : 661

22Jung H J，Nam J H，Choi J，et al.Antiinflammatory effects of chiisanoside and chiisanogenin obtained fromthe leaves of Acanthopanax chiisanensis in the carrageenan - and Freund’s complete adjuvant - induced rats[J].J Ethnopharmacol，2005，97: 359

23汪慶生.中醫(yī)治療類風濕性關節(jié)炎的進展[J].左江民族醫(yī)學院學報，2010，32(1) : 83

24曾克勤，胡永紅，張明敏，等.雷公藤甲素對CIA 大鼠γδT 細胞胞內(nèi)細胞因子表達的影響[J].北京中醫(yī)藥大學學報，2004，27( 5) : 39

25石雪蓉.中醫(yī)藥診治類風濕性關節(jié)炎的研究現(xiàn)狀[J].四川解剖學雜志，2010，18(1) : 31

26崔向軍，王燕燕，韓莉，等.青蒿琥酯對佐劑性關節(jié)炎大鼠的治療作用及對外周血T 淋巴細胞、腫瘤壞死因子- α 及白介素- 6 的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2006，17( 5) : 751

27Wang Y ，F(xiàn)ang Y ，Huang W，et al.Effect of sinomenine on cytokine expression of macrophages and synoviocytes in adjuvant arthritis rats[J].JEthnopharmacol.2005，98(1 - 2) : 37

28王建杰，張濤，羅文哲，等.川芎嗪對類風濕性關節(jié)炎患者外周血單個核細胞IL - 12mRNA 表達的影響[J].黑龍江醫(yī)藥科學，2005，28(2) : 18

29馬武開，鐘琴，劉正奇，等.中醫(yī)藥對抗類風濕性關節(jié)炎多藥耐藥思路和方法[J].中醫(yī)雜志，2009，50(4) : 257

30劉存方，張巖巖，劉麗紅，等.類風濕性關節(jié)炎藥源性胃黏膜損傷與中藥防治進展[J].臨床誤診誤治，2009，22(10) : 81