高會霞 王彬 周希山

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤, 生物學(xué)行為不同的乳腺癌其病理亞型不同。根據(jù)不同的免疫組化特征將乳腺癌分為：①ER、PR激素受體均陽性的乳腺癌；②ER、PR受體陰性, HER-2受體陽性的乳腺癌；③ER、PR、HER-2受體均陰性的乳腺癌。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)的ER、PR、HER-2受體均陰性。每年乳腺癌新增病例全世界有大約一百萬, 其中TNBC患者超過170000［1］, 發(fā)病率占全部乳腺癌患者的10%～17%。TNBC有特殊的生物學(xué)行為, 其侵襲性強、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差。并且TNBC對內(nèi)分泌治療及HER-2過表達(dá)的乳腺癌的靶向治療不敏感, 因此TNBC受到越來越多研究者的重視, 成為乳腺癌研究的熱點。現(xiàn)就TNBC的研究進(jìn)展及治療現(xiàn)狀綜述如下。

1 TNBC的特點

1.1 臨床特征及病理特點 基于大規(guī)模人群樣本的研究和結(jié)合中山大學(xué)腫瘤防治中心羅湘等［2］對1002例乳腺癌患者(TNBC患者128例)的回顧性研究發(fā)現(xiàn), TNBC的高發(fā)人群為36～50歲的未絕經(jīng)者, 更常見于以下女性：高體質(zhì)指數(shù)、初潮、足月懷孕年齡早、哺乳期短、未絕經(jīng)者。國外研究資料顯示,非洲裔美國婦女高發(fā)TNBC, 患者多為絕經(jīng)前婦女, 最近1份報告顯示39%的非洲裔美國婦女乳腺癌患者是TNBC, 而非非洲裔美國婦女乳腺癌患者中僅15%是TNBC［3］。

本科隨訪了1420例乳腺癌患者, 發(fā)現(xiàn)TNBC患者的平均發(fā)病年齡為50.3歲, 病灶主要位于外上象限, 發(fā)病時腫瘤偏大, 高組織學(xué)分級(3級)比例較高占62%, 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對較高, 主要病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌。非TNBC患者, 隨著原發(fā)腫瘤的增大腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率也相應(yīng)增高；而TNBC患者, 其腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的高低與患者原發(fā)腫瘤的大小無關(guān)。而且多數(shù)研究顯示, TNBC患者的軟組織和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高, 骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率相對較低, DFS時間短。

1.2 基因表達(dá) 一些研究發(fā)現(xiàn), TNBC患者的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)水平明顯高于其他類型的乳腺癌, 大約30%的TNBC患者C-kit表達(dá)陽性, 約一半以上的TNBC患者EGFR表達(dá)陽性, 25%TNBC的患者伴EGFR的基因擴(kuò)增。PTEN陽性患者對輔助治療更敏感, 生存率更高［4］, 因為PTEN具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)功能, 而且TNBC患者PTEN表達(dá)陽性者約占80%。TNBC患者的p53蛋白高表達(dá), 突變率大于80%。p53蛋白是一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白, 它能夠抑制細(xì)胞增殖、監(jiān)視細(xì)胞DNA損傷、誘導(dǎo)細(xì)胞分化和凋亡, 如果其基因突變、功能喪失, 將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

另外, αβ-晶體蛋白可持續(xù)激活MAPK-ERK通路,增加細(xì)胞的浸潤和遷移, 參與了乳腺上皮細(xì)胞的癌變過程。αβ-晶體蛋白過表達(dá)提示預(yù)后不良、生存期短, 是乳腺癌一個獨立的預(yù)后因素。最近一些研究發(fā)現(xiàn), αβ-晶體蛋白在TNBC患者廣泛表達(dá)。BRCA1基因的主要作用是修復(fù)DNA雙鏈的損傷, 存在BRCA1突變者占全部乳腺癌患者的2%, 而接近10%的TNBC患者存在BRCA1的突變。

2 TNBC的預(yù)后

TNBC是一種高危乳腺癌, 具有獨特的臨床特征和生物學(xué)行為, 總體預(yù)后差。研究表明TNBC較其他類型乳腺癌的化療敏感性高, 盡管如此其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍高于其他類型的乳腺癌, 預(yù)后差, 這可能與其獨特的生物學(xué)行為相關(guān)。TNBC最有效的預(yù)后因子是：原發(fā)腫瘤的大小、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況和雄激素受體的表達(dá)狀況, 并可據(jù)此進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險評估, 指導(dǎo)臨床治療。Dent等報道對乳腺癌患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)：TNBC患者與非三陰性乳腺癌相比有更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率, 而且在開始的2年內(nèi)TNBC患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率逐漸上升, 2～3年內(nèi)達(dá)高峰, 以后迅速下降, 5年時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較低, 8年后未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而整個隨訪過程中非三陰性乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險一直存在。多項研究表明, TNBC有其獨特的轉(zhuǎn)移性。Rebecca Dent等［5］對中位隨訪9年的1608名乳腺癌患者(180例為TNBC)的回顧性研究發(fā)現(xiàn), TNBC患者在確診后的5年內(nèi)其內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率較高, 預(yù)后相對較差, 5年后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率下降。另外, TNBC與非三陰性乳腺癌相比, TNBC患者同時出現(xiàn)2個部位以上轉(zhuǎn)移灶的幾率較高；而兩者的局部復(fù)發(fā)率無顯著差異, 但TNBC患者多在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)。

3 TNBC的治療

3.1 化療 TNBC患者ER/PR/HER-2的表達(dá)均為陰性, 對內(nèi)分泌治療和trastuzumab治療無效, 因此化療成為其主要的治療手段。因為TNBC有較高的增殖率, 侵襲性強, 因此其對化療具有較高的敏感性。實驗表明, TNBC比其他亞型的乳腺癌化療敏感性更強, 病理完全緩解率(pCR)更高［6］,盡管如此TNBC患者預(yù)后仍很差。在新輔助化療中, 未獲得pCR的患者比獲得pCR的患者, 預(yù)后明顯差, 事實證明化療后能否達(dá)到pCR是TNBC患者能否長期生存的一個重要影響因素。Liedtke等［7］對1985～2004年間在M.D.Anderson中心進(jìn)行新輔助化療的1118例(255例為TNBC)乳腺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn), 與非三陰乳腺癌患者相比, 輔助化療后,TNBC患者的pCR率較高(22%vs11%), 其中應(yīng)用紫杉醇序貫阿霉素為基礎(chǔ)的化療方案者獲得了最高的pCR率；但是化療后未獲得pCR的患者預(yù)后差, 總體生存率低。統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn), 未獲得pCR的患者5年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)40%～50%。而且TNBC患者如果能夠達(dá)到pCR, 其無病生存率較高, 不能達(dá)到pCR者, 其無病生存率明顯低于非TNBC患者。

3.2 放療 BRCA1基因突變, 功能缺失可導(dǎo)致細(xì)胞的S期檢測點及G2-M期的轉(zhuǎn)變異常, 所以導(dǎo)致細(xì)胞對放射線敏感, 而90%的BRCA1基因突變、功能缺失的乳腺癌患者為TNBC。Haffty等對442例接受了腫塊切除的保乳手術(shù)的乳腺癌(100例TNBC)患者進(jìn)行了分析, 中位隨訪7年, 死亡62例, 乳腺局部復(fù)發(fā)50例, 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例, 遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移68例。不同病理類型乳腺癌患者相比, TNBC患者的總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存率均較差。但TNBC患者的局部復(fù)發(fā)率與其他類型乳腺癌患者無差別。因此認(rèn)為, TNBC患者接受保乳手術(shù)和放療后與其他類型的乳腺癌患者相比其局部復(fù)發(fā)率并沒有明顯提高, 表明放射治療對TNBC患者的局部控制有一定的療效。

3.3 靶向治療 目前腫瘤的主要治療手段仍是傳統(tǒng)的腫瘤治療模式( 手術(shù)和放化療)。經(jīng)過研究腫瘤細(xì)胞生長、增殖、和凋亡的分子機制, 使靶向治療成為繼手術(shù)和放化療后的又一重要治療手段。靶向治療作用于特定基因或基因的表達(dá)產(chǎn)物, 這些基因或基因的表達(dá)產(chǎn)物可在腫瘤細(xì)胞表達(dá),而正常細(xì)胞不表達(dá)或很少表達(dá), 因此能最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞, 同時最大程度保護(hù)正常細(xì)胞。三陰性乳腺癌ER, PR和HER-2均為陰性, 傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療和抗HER-2藥物對TNBC無效, 但TNBC具有獨特的分子遺傳學(xué)特征, 如EGFR,Src絡(luò)氨酸激酶等基因突變或過表達(dá)。目前認(rèn)為TNBC可能的靶點主要有: ①DNA損傷修復(fù)阻斷劑, 如ADP-核糖聚合酶1(PARPI)阻斷劑;②細(xì)胞表面受體, 如EGFR、c-Kit;③Src激酶抑制劑等。

3.3.1 DNA損傷修復(fù)阻斷劑 多(ADP核糖)聚合酶(PARPs)是細(xì)胞內(nèi)DNA損傷修復(fù)的重要組成部分。ADP-核糖聚合酶1(PARP1)是PARP家族的重要成員之一, 在DNA單鏈斷裂的切除修復(fù)途徑中起到十分重要的作用［8］。如果PARP基因缺失, 功能喪失, DNA單鏈損傷將轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢尚迯?fù)的雙鏈損傷, 從而引起細(xì)胞的凋亡。目前, 有不少PARP抑制劑：如AZD2281H、BSI-201、olaparib(AZD2281)和 veliparib(ABT-888)正在進(jìn)行臨床研究, 一二期臨床實驗獲得不錯的治療效果［9］。2009年ASCO報道了1項應(yīng)用olaparib治療BRCA1/2基因突變的乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗, 患者分高、低兩個劑量組, 高劑量組口服給藥400 mg/次, 2次/d, 低劑量組100 mg/次, 2次/ d。有效率：高劑量組41%, 低劑量組22%；患者耐受性較好, 毒性反應(yīng)低。

3.3.2 細(xì)胞表面受體 EGFR在TNBC中的表達(dá)率超過60%, 近年來EGFR抑制劑成為腫瘤治療的熱點。EGFR抑制劑主要有兩類: 一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI), 主要有：吉非替尼、埃羅替尼、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033, 其作用于受體胞內(nèi)區(qū)；另一類是西妥昔單抗、ABX-EGF及EMD7200等, 是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體。而在臨床實驗中, 西妥昔單抗, 以及EGFR的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和埃羅替尼, 其療效尚不確定, 僅有少數(shù)的研究證明是有效的［10］。因此目前廣泛開展的實驗研究是EGFR抑制劑聯(lián)合化療。EGFR酪氨酸激酶抑制劑有吉非替尼和埃羅替尼, 在一項多中心的Ⅱ期臨床試驗中, 應(yīng)用吉非替尼250 mg/d聯(lián)合每3周1次的多西紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者直到腫瘤進(jìn)展, 結(jié)果中位臨床獲益時間10.9個月, 總客觀有效率39.4%, 提示應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合多西紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者比單用多西紫杉醇有更高的臨床獲益率。

3.3.3 Src kinase Src家族包括原癌基因src、yes、lyn、fyn、lck、blk、fgr、bcd和yrk編碼蛋白, 它們都有酪氨酸蛋白激酶TPK活性, 共同參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。Src在乳腺癌細(xì)胞中過量表達(dá), 參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。達(dá)沙替尼可以抑制5種酪氨酸激酶src家族激酶, 是目前研究較多的口服小分子多靶點Src抑制劑。目前, 達(dá)沙替尼治療TNBC的臨床試驗正在進(jìn)行中。Finn RS等［11］單獨應(yīng)用達(dá)沙替尼治療TNBC的二期臨床實驗顯示其有效率達(dá)到9.3%。

3.3.4 其它靶向治療 CSPG4單克隆抗體通過多種機制實現(xiàn)其抗腫瘤活性, 其可以通過抑制TNBC患者腫瘤信號的傳導(dǎo), 從而影響腫瘤的生長, 侵襲和轉(zhuǎn)移。Wang等［12］的研究也顯示CSPG4蛋白可以是TNBC的治療靶點。另外,Caldas-Lopes E等［13］的研究顯示應(yīng)用熱休克蛋白90抑制劑PU-H71治療TNBC的體內(nèi)外實驗均有良好的療效。有研究者采用降糖藥物二甲雙胍進(jìn)行體內(nèi)和離體實驗發(fā)現(xiàn)其可以抑制TNBC的細(xì)胞增殖, 誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡［14］。

4 小結(jié)與展望

由于三陰乳腺癌多見于年輕患者, 分級高, 侵襲性強,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高, 因此, 學(xué)術(shù)界越來越關(guān)注這組特殊人群。雖然目前仍沒有針對性的治療方案, 又無適合的內(nèi)分泌治療,但以蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的化療方案仍有一定的療效。目前針對TNBC的靶向研究越來越被重視, 更多分子靶向藥物的臨床試驗正在進(jìn)行中, 分子靶向治療將是TNBC未來的研究重點。

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