范炳娟 張穎

腹腔鏡的優(yōu)勢在于診斷和治療能同時進行，且創(chuàng)傷小，恢復快，被廣泛應(yīng)用于婦科領(lǐng)域，在子宮和卵巢的良性腫瘤診治中發(fā)揮了不可或缺的作用。改革開放以來，我國的微創(chuàng)技術(shù)得到迅猛發(fā)展，臨床醫(yī)師的經(jīng)驗隨之得到深厚積累，使得婦科惡性腫瘤領(lǐng)域更多的運用到腹腔鏡手術(shù)。同時，惡性腫瘤在微創(chuàng)手術(shù)后易發(fā)生轉(zhuǎn)移擴散的報道逐漸引起專家學者們的注意。就此，國內(nèi)外醫(yī)學工作者們展開了較多的基礎(chǔ)實驗和臨床研究，仍無法達成共識。目前腹腔鏡成功用于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的評估和治療[1]。而卵巢癌因其多樣性和復雜性，行腹腔鏡手術(shù)的切除范圍廣、操作難度大、手術(shù)難徹底，易致腫瘤破裂、擴散、穿刺孔和腹腔轉(zhuǎn)移等嚴重后果，導致腹腔鏡手術(shù)治療卵巢癌仍存在較大困難。是否會導致癌細胞擴散轉(zhuǎn)移這個大家關(guān)注的焦點仍阻礙著卵巢癌微創(chuàng)手術(shù)前進的腳步。用腹腔鏡對卵巢癌進行診斷、分期和治療的優(yōu)勢主要在于能夠通過直觀的鏡下所見排除非卵巢來源的腹腔惡性腫瘤以及準確評估卵巢癌行腫瘤細胞減滅術(shù)是否達到理想的程度。另外，腹腔鏡手術(shù)對于患者的遠期預(yù)后沒有顯著影響。但目前在我國，大部分臨床婦科腫瘤醫(yī)師們在和卵巢癌患者及家屬溝通討論病情并商量決定手術(shù)方案時，仍較少建議腹腔鏡下的卵巢癌分期手術(shù)或者腫瘤細胞減滅術(shù)。卵巢癌腹腔鏡手術(shù)開展僅十多年而已[2]，現(xiàn)將腹腔鏡手術(shù)可能會導致卵巢癌轉(zhuǎn)移播散的機制歸納如下。

1 腹腔鏡對腹膜血液循環(huán)及免疫功能的影響

腹膜由連續(xù)排列的單層間皮細胞及其下的結(jié)締組織構(gòu)成[3]。腹膜能分泌多種免疫因子如IL-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，與腹膜的單層間皮細胞共同構(gòu)成免疫屏障，避免腫瘤細胞侵襲其下的結(jié)締組織。CO2氣體通過改變腹膜的血液循環(huán)及免疫來促進卵巢癌細胞的轉(zhuǎn)移擴散。學者們認為CO2氣腹能顯著增加腹膜的血液循環(huán)，從而增加腹腔鏡術(shù)后卵巢癌細胞轉(zhuǎn)移播散的可能性，而CO2氣腹影響腹膜免疫因子則是導致卵巢癌細胞轉(zhuǎn)移播散的關(guān)鍵因素。據(jù)文獻報道，CO2氣體的腹腔鏡手術(shù)對卵巢癌患者全身系統(tǒng)性的細胞和體液免疫功能的抑制作用較小，但對其腹腔局部免疫功能的抑制大。通過抑制局部免疫促進卵巢癌的轉(zhuǎn)移擴散[4]。Araújo等[5]對兩組小鼠分別行開腹和腹腔鏡手術(shù)。術(shù)后檢測發(fā)現(xiàn)腹腔鏡組小鼠血中的白細胞和淋巴細胞的數(shù)量顯著低于開腹組。白細胞和淋巴細胞主要是反映全身系統(tǒng)性免疫功能的，這個研究結(jié)果可以證實腹腔鏡對全身系統(tǒng)性的免疫功能影響較??；而腹腔鏡組小鼠腹腔液中IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α濃度明顯低于開腹組，同樣提示了腹腔鏡對局部免疫抑制作用大。

2 腹腔鏡手術(shù)對卵巢癌侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)分子的影響

腹腔鏡手術(shù)能夠使卵巢癌細胞中細胞黏附分子、細胞外基質(zhì)降解酶及其抑制物還有血管內(nèi)皮生長因子等的表達發(fā)生改變，均與卵巢癌的轉(zhuǎn)移擴散密切相關(guān)。

2.1 細胞粘附分子介導癌細胞與周圍組織作用，從而誘發(fā)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移擴散 免疫球蛋白、鈣粘蛋白、整合素、透明質(zhì)酸和選擇素都是細胞粘附分子[6]。細胞粘附分子-1（ICAM-1）是免疫球蛋白家族的一員。卵巢癌中ICAM-1的高表達與其轉(zhuǎn)移擴散密切相關(guān)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1在卵巢癌細胞膜和胞漿中的高表達，分布呈連續(xù)性及極性的喪失，使卵巢癌細胞獲得惡性表型和浸潤轉(zhuǎn)移的能力，ICAM-1進入血液，白細胞膜表面的LFA-1分子被封閉，轉(zhuǎn)移中的癌細胞成功逃逸機體的免疫攻擊，癌細胞轉(zhuǎn)移播散。研究還表明，CO2氣腹能夠使腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的粘附分子表達增高。Kim等[8]研究體外CO2氣腹對細胞粘附分子表達的影響時發(fā)現(xiàn)，CO2氣腹處理的癌細胞ICAM-1表達顯著增高，該實驗說明，CO2氣腹通過增加癌細胞中ICAM-1的表達使腫瘤細胞粘附能力增加，對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移產(chǎn)生一定影響。

2.2 細胞外基質(zhì)是一種大分子物質(zhì)，主要分布在細胞表面或細胞之間 有多種基質(zhì)降解酶及其抑制物參與它的降解過程。細胞外基質(zhì)的降解是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移擴散的開始。降解過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）發(fā)揮了重要作用[9]。MMPs導致惡性腫瘤轉(zhuǎn)移擴散的機制在于它能夠降解基底膜突破基質(zhì)屏障且促使新生毛細血管生成[10]。有研究顯示，卵巢癌中MMP-7的陽性表達越高，卵巢癌的分期越晚，轉(zhuǎn)移越快[11]。MMP-7對卵巢癌細胞的轉(zhuǎn)移起到了促進作用。還有研究顯示[12]，腹腔鏡組惡性腫瘤患者腹膜間皮細胞MMP-2和MMP-9總體陽性表達比開腹組高，提示CO2氣腹能增加MMPs的表達，而MMPs的高表達使細胞外基質(zhì)降解，腫瘤轉(zhuǎn)移。

2.3 血管內(nèi)皮生長因子能促進卵巢惡性腫瘤新生血管的形成 VEGF在正常卵巢組織中表達量少，在卵巢癌組織中表達顯著增加，研究顯示VEGF等參與了卵巢癌血管生成擬態(tài)的形成[13]。Nishida等[14]對80例卵巢癌標本進行檢測，發(fā)現(xiàn)卵巢癌細胞中VEGF的高表達與其轉(zhuǎn)移擴散的程度成正相關(guān)。有研究顯示，體外CO2氣腹處理的卵巢癌細胞中VEGF的表達均高于未經(jīng)CO2處理的[15]，提示了CO2氣體對卵巢癌細胞中VEGF的表達有增強作用。并通過增強VEGF的表達來促進卵巢癌細胞的轉(zhuǎn)移擴散。

3 腹腔鏡手術(shù)對局部微環(huán)境化學因素的影響

CO2氣體能夠改變腹膜的局部微環(huán)境和卵巢惡性腫瘤細胞的功能，由此促進癌細胞的轉(zhuǎn)移擴散。Hanly等[16]認為，在腹腔鏡手術(shù)中，腹膜迅速吸收CO2氣體致pH下降，腹膜局部酸中毒，從而干擾腹膜的局部微環(huán)境，降低壓力或更換其他氣體可消除這些不利影響。Volz等[17]認為，CO2氣腹對腹膜的超微結(jié)構(gòu)有影響，其對腹膜超微結(jié)構(gòu)進行了細致分析，CO2氣腹使腹腔膨脹的機械壓力及化學損傷能讓腹膜間皮細胞的基底膜暴露，其下的結(jié)締組織隨之剝脫，腹膜的這些改變使癌細胞易于轉(zhuǎn)移擴散。Volz等[18]對腹腔鏡術(shù)后的黑鼠進行研究，電鏡下觀察CO2氣腹影響后的腫瘤細胞在黑鼠腹膜表面生長的形態(tài)學變化，并且對這個變化作出深入的分析，Volz強調(diào)，腹膜完整性的破壞是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的重要原因之一，這個研究結(jié)果為CO2氣腹促進惡性腫瘤轉(zhuǎn)移擴散的理論提供了病理依據(jù)。

4 其他

不同的溫度及濕度變化可造成腫瘤細胞生長的不同[19]。氣腹的壓力及手術(shù)時間長短也是影響腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的因素。腹腔鏡術(shù)后切口處腫瘤轉(zhuǎn)移還與手術(shù)的機械作用有關(guān)。

5 預(yù)防措施

（1）一般預(yù)防：降低腫瘤種植轉(zhuǎn)移的有效措施主要有縮短CO2氣腹的時間；采用加熱濕化的CO2，降低腫瘤細胞的霧化狀態(tài)；嚴格遵循無瘤原則，取出腫瘤時用塑料袋保護切口；術(shù)畢先放氣再拔除套管，以防煙囪效應(yīng)；關(guān)腹時切除戳孔周圍組織等。（2）用其他的氣腹介質(zhì)比如氦氣或者無氣腹腹腔鏡代替最常用的CO2氣腹。

隨著對腹腔鏡手術(shù)和卵巢癌研究的深入、微創(chuàng)設(shè)備的發(fā)展和防護措施的完善，腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在風險肯定能得到很好的控制。且腹腔鏡技術(shù)正與多學科交叉共同發(fā)展為其在卵巢癌治療中的應(yīng)用另辟蹊徑[20]。因此，腹腔鏡在卵巢癌診治方面的應(yīng)用還是具有非常廣闊的前景的。

[1]王剛，王衛(wèi).腹腔鏡在卵巢癌手術(shù)分期與治療中的應(yīng)用[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2012，28（3）：187-190.

[2]Querleu D， Leblanc E. Laparoscopic infrarenal paraaortic lymph node dissection for restaging of carcinoma of the ovary and fallopian tube[J].Cancer，1994，73（1）：1467-1471.

[3]俞雨生.腹膜的解剖及其生理功能[J].腎臟病與透析腎移植雜志，1999，8（4）：359-362.

[4]Wichmann M W， Huttl T P， Winter H， et al. Immunological effects of laparoscopic VS. open colorectal surgery： a prospective clinical study[J]. Arch Surg，2005，140（7）：692-697.

[5]Araújo Filho I， Honorato Sobrinho A A， Rego A C， et al. Influence of laparoscopy and laparotomy on gasometry， leukocytes and cytokines in a rat abdominal sepsis model[J]. Acta Cir Bras，2006，21（2）：74-79.

[6]Hazan R B， Phillips G R， Qiao R F， et al. Exogenous expression of N-cadherin in breast cancercells induces cell migration， invasion， and metastasis[J].J Cell Biol，2000，148（4）：779-790.

[7]Alexiou D， Karayiannakis A J， Syrigos K N， et al. Serum levels of E-selectin， ICAM-1 and VCAM-1 in colorectal cancer patients：correlations with clinicopathological features， patients survival and tumour surgery[J]. Eur J Cancer，2001，37（18）：2392-2397.

[8]Kim Z G， Mehl C， Lorenz M， et al. Impact of laparoscopic CO2-insufflation on tumor-associated molecules in cultured colorectal cancer cells[J]. Surg Endosc，2002，16（8）：1182-1186.

[9]Ueda M， Yamashita Y， Takehara M， et al. Gene expression of adhesion molecules and matrix metalloproteinases in endometriosis[J]. Gynecol Endocrinol，2002，16（5）：391-402.

[10]Moran A， Iniesta P， Garcia-aranda C， et al. Clinical relevance of MMP-9， MMP-2， TIMP-1 and TIMP-2 in colorectal cancer[J].Ontol Rep，2005，13（1）：115-120.

[11]馬艷，彭艷玲.巨噬細胞移動抑制因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-7在卵巢癌中的表達及相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2010，12（20）：3603-3606.

[12]徐海鷗，龍雯晴，沈立翡，等.CO2氣腹對惡性婦科腫瘤患者腹膜間皮細胞MMP-2和MMP-9表達的影響[J].上海交通大學學報（醫(yī)學版），2008，42（12）：1557-1560.

[13]王立，王俊艷，趙秀蘭，等.血管內(nèi)皮生長因子、Eph受體酪氨酸激酶A2、基質(zhì)金屬蛋白酶-2和-9在卵巢癌血管生成擬態(tài)中的作用[J].解剖學報，2011，42（3）：378-383.

[14]Sleeman J P， Krishnan J， Kirkin V， et al. Immunohistochemieal study of hyaluronate receptor（CD44） in alcoholic liver disease[J].Alcohol Clin Exp Res，2000，24（4 Suppl）：34S-38S.

[15]黃金.二氧化碳對卵巢癌SKOV-3細胞VEGF-C和MMP-9表達的影響[D].重慶：重慶醫(yī)科大學，2007.

[16]Hanly E J， Aurora A A， Shih S P， et al. Peritoneal acidosis mediates immunoprotection in laparoscopic surgery[J]. Surgery，2007，142（3）：357-364.

[17]Volz J， Koster S， Schaeff B， et al. Laparoscopic surgery：the effects of insufflation gas on tumor-induced lethality in nude mice[J]. Am J Obstet Gynccol，1998，178（4）：793-795.

[18]Volz J， Koster S， Spacek Z，et al. The influence of pneumoperitoneum used in laparoscopic surgery on an intraabdominal tumor growth[J]. Cancer，1999，86（6）：770-774.

[19]翟銳，徐丹楓.腹腔鏡手術(shù)與腫瘤轉(zhuǎn)移研究現(xiàn)狀[J].第四軍醫(yī)大學學報，2008，29（13）：1239-1240.

[20]符淳，李光儀.腹腔鏡手術(shù)應(yīng)用于卵巢惡性腫瘤的進展及前景[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2007，23（4）：205-207.