繆洪蕓 任 偉 張素華 劉隆田 龔莉琳 羅 成 李 斌.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，重慶 4060；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 40006

異位ACTH 綜合征發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)不典型，臨床診斷中較易漏診。本文筆者對1例糖尿病合并由肺小細(xì)胞癌所引起異位ACTH 綜合征進(jìn)行了報(bào)道，以期對異位ACTH 早期診斷及治療提供參考。

1 病例資料

患者男，81歲，退休工人，因“口渴、多飲、多尿6年，咳嗽、乏力、雙下肢水腫20 d”于2010年10月25日入院。6年前患者因口渴、多飲、多尿診斷為2型糖尿病，口服降糖藥物治療，空腹血糖控制在5～8 mmol/L。20 d 前出現(xiàn)咳嗽、咳白色泡沫痰，伴口渴、多飲加重、四肢乏力、雙下肢踝關(guān)節(jié)凹陷性水腫，無胸悶、胸痛、肌肉疼痛、呼吸困難。有高血壓史 5 年，最高血壓＞180/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。

入院查體：T 36.9℃，P 92 次/min，R 25 次/min，BP 170/90 mm Hg。平車推入病房，輕度脫水貌，神清神萎，無滿月臉、水牛背、懸垂腹和鎖骨上窩脂肪墊，全身皮膚無多血質(zhì)表現(xiàn)及明顯色素沉著、未見紫紋；左鎖骨上捫及5 mm×5 mm大小淋巴結(jié)、邊界尚清、無壓痛、紅腫、破潰；甲狀腺無腫大；頸靜脈無怒張、肝頸回流征（-）；雙肺可聞及濕啰音；心濁音界臨界大小，心率92次/min、律齊；腹部平軟；雙下肢輕度凹陷性水腫，四肢肌力Ⅳ級，病理征（-）。

輔助檢查：隨機(jī)血糖28.3 mmol/L，血白細(xì)胞11.3×109/L，中性粒細(xì)胞92.3%；肌紅蛋白2 953 ng/mL（↑）、肌酸激酶同工酶 17.4 ng/mL（↑）、肌鈣蛋白 0.12 ng/mL（↑）、B 型腦鈉肽前體 2 962 pg/mL（↑）；鉀 2.4 mmol/L（↓）、鈉 153 mmol/L（↑）；尿素氮 13.5 mmol/L（↑）、血肌酐、尿酸、血鈣、血鎂正常；尿常規(guī)蛋白質(zhì)（+++）、葡萄糖（+++）、酮體（-）；肝功能：白蛋白 29 g/L（↓）、AST 85 U/L（↑）、ALT 65 U/L（↑）；糖化血紅蛋白9.0%；血滲透壓320 mOsm（↑），尿滲透壓524 mOsm（↓）；血?dú)夥治鎏崾敬x性堿中毒失代償；心電圖示竇性心律、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯、V1～V3導(dǎo)聯(lián)T 波倒置、V4～V6導(dǎo)聯(lián)T 波低平；心臟彩超示左室肥厚伴順應(yīng)性減退、主動(dòng)脈瓣鈣化；雙下肢彩超提示雙下肢動(dòng)脈粥樣斑塊形成、雙下肢深靜脈未見異常。

診治經(jīng)過：給予補(bǔ)鉀9～12 g/d、補(bǔ)液、糾正酸堿失衡、胰島素降糖、降壓、抗感染、止咳祛痰對癥治療后復(fù)查心肌酶譜及血滲透壓、血?dú)夥治稣?，血糖波?dòng)在5.7～10.7 mmol/L、血壓124～143/70～90 mm Hg，但多次復(fù)查血鉀波動(dòng)在2.6～3.8 mmol/L，檢查甲狀腺功能、立臥位腎素/醛固酮正常，給予口服螺內(nèi)酯20 mg tid 療效不佳。檢查皮質(zhì)醇（16：00）1 473.0 nmol/L（↑），ACTH（16：00）316.7 pg/mL（↑）；大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（-）；胸部CT：左上肺葉中央型肺癌伴縱隔、左肺門及左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大，掃描層面內(nèi)肝實(shí)質(zhì)多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移；癌譜：細(xì)胞角蛋白片段12.12 ng/mL（↑）、鐵蛋白 365.2 ng/mL（↑）；左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢提示小細(xì)胞未分化癌。鑒于患者年齡大、并發(fā)癥及合并癥多、惡性腫瘤多處轉(zhuǎn)移，患者家屬拒絕放化療及費(fèi)用昂貴的靶向治療，患者病情進(jìn)行性惡化，于2010年11月26日出現(xiàn)呼吸心跳驟停死亡。

2 討論

患者入院后檢查心肌酶譜及肌鈣蛋白明顯增高，因患者有冠心病多種危險(xiǎn)因素（老年男性、吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥），入院后高度懷疑合并急性非ST 段抬高型心肌梗死可能。但患者整個(gè)病程中無心絞痛及心功能不全及室性心律失常、休克等表現(xiàn)，隨訪心電圖無動(dòng)態(tài)改變，心肌血清學(xué)檢查也無典型急性心肌梗死的動(dòng)態(tài)變化，急性冠脈綜合征診斷依據(jù)不充分。有報(bào)道低鉀可出現(xiàn)心肌酶譜異常，可能與低鉀使肌肉毛細(xì)血管擴(kuò)張障礙、使橫紋肌無法得到充分血液供應(yīng)而溶解有關(guān)，指出肌酸激酶是反映低鉀患者病情的一個(gè)重要指標(biāo)[1-2]。心內(nèi)科會(huì)診后考慮患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，沒能進(jìn)一步行冠狀動(dòng)脈造影明確。

本例患者以高血糖、高血壓、低血鉀、水腫及肺部感染癥狀為主要表現(xiàn)，入院時(shí)血?dú)夥治鎏崾敬x性堿中毒，血漿滲透壓增高，經(jīng)積極糾正高糖高滲狀態(tài)及補(bǔ)鉀治療仍表現(xiàn)為頑固性低鉀。甲狀腺功能檢查排除甲亢所致低鉀。疑為原發(fā)性醛固酮增多癥，行RAS 系統(tǒng)檢查后排除。因患者低鉀血癥堿中毒、合并高血壓、糖尿病，進(jìn)一步檢查血漿皮質(zhì)醇及血漿ACTH 顯著增高，大劑量地塞米松不能抑制、胸部CT 找到肺部原發(fā)腫瘤，并行左鎖骨上淋巴結(jié)活檢證實(shí)為小細(xì)胞未分化癌，最后明確診斷：2型糖尿病、糖尿病高滲高糖狀態(tài)、原發(fā)性高血壓3級（極高危組）、小細(xì)胞肺癌伴廣泛轉(zhuǎn)移、異位ACTH 綜合征。

異位ACTH 綜合征是指垂體以外的組織分泌大量ACTH 或ACTH 類似物，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，使之分泌過量皮質(zhì)醇、鹽皮質(zhì)激素及性激素引起一系列癥狀，男女發(fā)病比為3∶1[3]，占庫欣綜合征的10%～15%[4]。引起EAS的最常見原因?yàn)榉伟ㄓ绕涫切〖?xì)胞未分化型肺癌，約50%），其次為胸腺瘤、胸腺類癌（約10%）、胰島腫瘤（約10%）和支氣管類癌（約5%），偶見于甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胃腸道腫瘤、性腺腫瘤、前列腺癌及化學(xué)感受器瘤[5]。由于長期血皮質(zhì)醇濃度升高所引起的蛋白質(zhì)、脂肪、糖、電解質(zhì)代謝紊亂可引起向心性肥胖、胰島素抵抗、糖耐量受損、多血質(zhì)、瘀斑、紫紋、色素沉著、高血壓、低血鉀、動(dòng)脈硬化、性腺功能減退、骨質(zhì)疏松、感染、高尿鈣與腎石病、眼部病變和雄激素增多的相關(guān)表現(xiàn)。本例患者表現(xiàn)的難以糾正的低鉀血癥就與其合并腫瘤伴有EAS 有關(guān)。

導(dǎo)致異位ACTH 腫瘤可分為顯性和隱形兩類，顯性腫瘤多惡性程度高，生長速度快，自然病程短，因而沒有足夠時(shí)間表現(xiàn)出庫欣綜合征的典型表現(xiàn)，但高皮質(zhì)醇血癥引起的高血壓、低鉀堿中毒、水腫、肌無力和肌萎縮可以很嚴(yán)重，低鉀常常是患者死亡的直接原因。隱性ACTH分泌瘤的惡性程度低，腫瘤體積小，生長速度慢，不易被各種常規(guī)的影像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，腫瘤自然病程長，腫瘤分泌的ACTH 就會(huì)引起庫欣綜合征的各種表現(xiàn)，需注意與垂體性庫欣綜合征相鑒別。本例患者無典型的庫欣綜合征表現(xiàn)、在確診后1個(gè)月內(nèi)死亡，為顯性的異位ACTH 腫瘤。

結(jié)合庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查如血漿皮質(zhì)醇、24 h尿游離皮質(zhì)醇顯著增高、失去分泌節(jié)律，血ACTH超過正常水平3～6倍，功能試驗(yàn)不被大劑量地塞米松實(shí)驗(yàn)抑制、對甲吡酮無反應(yīng)，則要考慮EAS 診斷。但診斷的關(guān)鍵是腫瘤定位，如垂體CT 及MRI、胸片、胸部CT或MRI、胸腔鏡、縱隔鏡檢查可檢出大多數(shù)胸腺瘤及肺部腫瘤；腹部超聲、CT 或MRI對胰腺、腎上腺、肝、腹膜后及性腺應(yīng)重點(diǎn)搜索。靜脈插管分段取血測ACTH 來尋找ACTH分泌瘤因陽性率低、創(chuàng)傷大現(xiàn)已不提倡。異位ACTH腫瘤常表達(dá)生長抑素的受體，可通過有同位素標(biāo)記的生長抑素類似物otreotide 進(jìn)行生長抑素受體放射顯影、用同位素標(biāo)記的octreotide 進(jìn)行人體掃描發(fā)現(xiàn)和定位腫瘤。Ilias等[6]發(fā)現(xiàn)CT、奧曲肽顯像與PET對EAS 定位診斷的敏感性分別為53%、47%和35%。

治療方面如能早期發(fā)現(xiàn)異位腫瘤，行根治性切除，一般預(yù)后較好。如腫瘤已有轉(zhuǎn)移，也應(yīng)將原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶盡可能切除干凈，術(shù)后再加局部放療。不能及時(shí)找到異位腫瘤者，因高皮質(zhì)醇血癥會(huì)嚴(yán)重威脅患者生命，靶腺的切除可以迅速緩解高皮質(zhì)醇血癥帶來的危害，1年及2年存活率約為60%及40%[7]。當(dāng)手術(shù)不成功或有禁忌，藥物治療高皮質(zhì)醇血癥也是必須的，可選用的藥物包括腎上腺受體拮抗劑、neuromodulatory drugs 和糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑[8]。腎上腺受體拮抗劑通過抑制內(nèi)固醇生成的酶而抑制腎上腺皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，最常使用的是酮康唑和甲吡酮，但因其可增加雄激素和鹽皮質(zhì)激素的產(chǎn)生和肝毒性在長期使用中受到限制。依托米脂可以用于糾正皮質(zhì)醇增多所導(dǎo)致的急性嚴(yán)重并發(fā)癥如精神失常。以垂體為靶器官的生長抑素類似物pasireotide 及多巴胺受體激動(dòng)劑卡麥角林和低劑量的酮康唑聯(lián)合治療似乎是實(shí)現(xiàn)生化控制皮質(zhì)醇增多的有效方法[9]。1,ortho-1,para'-dichloro-diphenyl-dichloro-ethane（O,p'DDD）也是長期控制可管理異位ACTH 綜合征的有效藥物[9]。

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