文/林 星 俞建鈺 薛 妍 陳 晗

2013年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟年會熱點(diǎn)掃描

文/林 星 俞建鈺 薛 妍 陳 晗

2013 年6 月12 日至16日，第14屆歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）年會在具有悠久醫(yī)學(xué)歷史的西班牙馬德里隆重召開。

據(jù)筆者了解，EULAR年會是每年一屆的世界型的風(fēng)濕免疫專題年會。這次會議為風(fēng)濕病臨床科學(xué)創(chuàng)造了一個方便有利的交流空間；不僅如此，它也為促進(jìn)患者與醫(yī)生、健康專家以及專業(yè)人士提供了一個交流平臺。本次大會主要研究基因組學(xué)，遺傳基礎(chǔ)的疾病與HLA/T細(xì)胞識別，風(fēng)濕性疾病的適應(yīng)性免疫 （T細(xì)胞和B細(xì)胞），先天免疫風(fēng)濕性疾病，細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，軟骨，滑膜和骨免疫，機(jī)械肌肉骨骼問題，局部軟組織疾病，兒科風(fēng)濕病，纖維肌痛，硬皮病，肌炎和相關(guān)綜合征等。

筆者還在會上了解到，本屆大會參會人數(shù)達(dá)14000人，來自歐洲、美洲和我國的風(fēng)濕病和其他學(xué)科相關(guān)人員以及成立于1999年的病人組織——?dú)W洲關(guān)節(jié)炎/風(fēng)濕病病友會（PARE)的代表出席了會議；大會收到論文摘要幾千篇。350余位專家學(xué)者登臺講演，還有許多壁報交流。此外，本次學(xué)術(shù)盛會還頒發(fā)了包括最佳臨床研究論文獎、最佳基礎(chǔ)研究論文獎、杰出研究生獎等諸多獎項，以表彰在風(fēng)濕免疫學(xué)領(lǐng)域作出卓越成就的風(fēng)濕病學(xué)家和研究者。

面對患者，健康教育仍是亮點(diǎn)

筆者看到，今年的EULAR年會內(nèi)容豐富，亮點(diǎn)紛呈。從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脊柱關(guān)節(jié)炎到血管炎等均有涉及；從基礎(chǔ)研究到臨床，新的診斷方法、新的治療藥物的探討，均有一些新成果。會議沿襲了去年德國柏林大會的一些新的形式和專場，如“WIN”（what is new）（新進(jìn)展），“HOT”（how to treat）（如何治療），以及“基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”等內(nèi)容，臨床技能訓(xùn)練如《關(guān)節(jié)滑液中晶體（尿酸鹽與 CPPD）的鑒別》《MRI在關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用》，超聲專家到場演示超聲檢查關(guān)節(jié)、肌肉，均很受歡迎。

筆者特別注意到，健康教育可以說是歷來EULAR年會的亮點(diǎn)。專門為患者代表舉辦的講座也別具一格，題目有《如何影響政策制定者的醫(yī)療保健政策》《在歐盟與歐洲國家病人的權(quán)利》《風(fēng)濕病人的生育、避孕和妊娠》《風(fēng)濕病人的社會適應(yīng)能力與自我管理》等。會上的展館展出了多個國家的風(fēng)濕病科普讀物或宣傳單，英國國家類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎學(xué)會編撰的科普小冊 《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的情緒、人際關(guān)系和性生活》倍受青睞。此外，本屆會議還為今年10月12日的“世界關(guān)節(jié)炎日”的宣傳主題——“活得更好更長”，開展了一些宣傳活動給予造勢。

面向同道，臨床研究仍是“主角”

筆者關(guān)注到，在臨床方面，生物制劑仍是本次會議的熱點(diǎn)之一。眾多大小會議都均報告了生物制劑在風(fēng)濕性疾病中應(yīng)用的新經(jīng)驗、新研究。比如，腫瘤壞死因子α抑制劑(TNFi)算得上是風(fēng)濕界的老藥，但會上也報道了不少新認(rèn)識；為此，本屆大會還開辟了專門有關(guān)TNFi的報告專場，并有TNFi相關(guān)壁報50余篇。此外，在臨床基礎(chǔ)方面，醫(yī)學(xué)免疫學(xué)和基因組學(xué)的研究也顯得炙手可熱。

筆者在這里主要介紹TNFα抑制劑報告專場的重點(diǎn)報告和會議發(fā)給與會代表的最新一期《ARD》的有關(guān)文章——

來自德國的IN-HO SONG等報告了《強(qiáng)直性脊柱炎與無放射學(xué)改變脊柱關(guān)節(jié)炎使用依那西普治療1年的療效相似——ESTHER試驗的結(jié)果》。該研究旨在評估依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎（AS）與無放射學(xué)改變脊柱關(guān)節(jié)病 （nr-axSpA，病程小于5年）的療效是否存在差異。方法：比較20位AS患者與20位nr-axSpA患者基線情況的差異與依那西普治療1年療效的差異。對所有患者的臨床、實(shí)驗室及骶髂關(guān)節(jié)MRI的情況進(jìn)行分析。結(jié)果：在基線水平，20位AS患者與20位nr-axSpA患者在年齡、病程、性別、HLA-B27及臨床疾病活動度方面沒有差異。臨床疾病活動度以Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動度指數(shù)（BASDAI）、C反應(yīng)蛋白及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的MRI評分判定。在依那西普治療1年后，AS組與nr-axSpA組的治療療效相似，BASDAI分別下降3.3（95%可信區(qū)間：2.2～3.8） 和 3.6（95%可信區(qū)間2.8～4.4），AS疾病活動度評分分別下降1.8（95%可信區(qū)間：1.5～2.2）和 1.8（95%可信區(qū)間：1.5～2.1）。結(jié)論：如果基線數(shù)據(jù)（包括病程和疾病活動度）相似，AS組與nr-axSpA組使用腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑的應(yīng)答率相似。

來自法國的CLAIRE IMMEDIATO 等報告了《依那西普能使RA患者的左室質(zhì)量恢復(fù)正常》。RA患者的心血管死亡率增加。RA與左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）增高及血管異常相關(guān)。左室質(zhì)量指數(shù)是心血管死亡率的一種強(qiáng)標(biāo)志物。經(jīng)驗性研究提示腫瘤壞死因子α（TNF-α）可能誘導(dǎo)左室肥大。該研究的目的是研究TNFα抑制劑依那西普和聯(lián)合改善疾病抗風(fēng)濕藥物（sDMARD）中程應(yīng)用（3個月和 6個月）治療RA患者左室形態(tài)特征和動脈僵硬的效果。

該研究的方法是：納入活動性RA需要依那西普(n=28)或sDMARD(n=20)治療的患者。在基線、治療開始后3個月和6個月進(jìn)行臨床及生物學(xué)監(jiān)測、脈搏波速（PWV）評估。使用配對t檢驗及多變量線性回歸分析。其結(jié)果為：在基線水平，依那西普組相較sDMARD組的平均LVMI趨于較高 (兩組分別為 96.5±19.8、84.3±26.8 g/m2;P=0.11)。在依那西普組，在治療3個月和6個月時 LVMI顯著下降 (分別為-6.3±7.6、-14.2±9.3 g/m2;P<0.01)；而sDMARD組治療3個月和6個月時與基線相比沒有下降 (分別為-2.2±10.9、-2.7±10.2 g/m2)。 治療后兩組的血壓和主動脈PWV都沒有改變。結(jié)論：中療程依那西普治療能夠誘導(dǎo)LVMI顯著下降，對血壓和PWV沒有影響。TNFα可能是導(dǎo)致左室肥大的重要因素，這可以解釋RA患者使用TNF抑制劑在心血管致殘率和致死率方面的獲益。這些結(jié)果需要更大型的研究以及其他的TNF抑制劑進(jìn)行驗證。

來自荷蘭的SANNE A等報告了《RA患者使用阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗和依那西普治療嚴(yán)重感染風(fēng)險的差異——來自荷蘭RA監(jiān)測（DREAM）注冊的結(jié)果》。筆者特別注意到，這項研究的背景是：TNF抑制劑治療可能增加RA患者嚴(yán)重感染的風(fēng)險。但是，這種風(fēng)險在不同TNF抑制劑之間是否存在差異，尚不清楚。該研究的目的是分析RA患者使用TNF抑制劑阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗和依那西普治療，嚴(yán)重感染的風(fēng)險是否存在差異。其具體方法為：使用來自荷蘭RA監(jiān)測注冊的數(shù)據(jù)。使用觀察到的初發(fā)嚴(yán)重感染數(shù)計算發(fā)病率，并隨訪5年。使用Cox構(gòu)成比風(fēng)險模型及初發(fā)嚴(yán)重感染時間差估計不同抗TNF治療藥物組之間的風(fēng)險差異，校正了混雜因素。結(jié)果：RA患者未校正的初發(fā)嚴(yán)重感染病例發(fā)病率為：阿達(dá)木單抗2.61（95%可信區(qū)間：2.21～3.00）每 100患者年；英夫利昔單抗3.86（95可信區(qū)間3.33～4.40）每100患者年；依那西普1.66（95%可信區(qū)間1.09～2.23）每100患者年。納入年齡、開始抗TNF治療的年份、基線時的合并癥、隨時間變化的疾病活動度評分28作為混雜因素。阿達(dá)木單抗組與英夫利昔單抗組在嚴(yán)重感染風(fēng)險上沒有差異，校正HR為0.90（95%可信區(qū)間：0.55～1.48）。依那西普治療組嚴(yán)重感染的風(fēng)險顯著低于英夫利昔單抗組 （校正 HR：0.49，95%CI 0.29～0.83）和阿達(dá)木單抗組（校正HR：0.55，95%CI 0.44～0.67）。 結(jié)論：RA患者使用阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗治療的嚴(yán)重感染風(fēng)險相似，而依那西普治療患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染的風(fēng)險低于阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗。

來自法國的 B.FAUTREL等報告了TNF抑制劑最小有效劑量維持RA持續(xù)緩解（STRASS試驗）。一項為期18個月的隨機(jī)對照臨床試驗,納入137例長病程RA病人 (平均9.5年,骨侵蝕88%),病人已接受TNF拮抗劑>1年，且持續(xù)DAS28緩解>6個月,放射學(xué)損傷穩(wěn)定。減量組 (n=64)每3個月減量一次 (拉長給藥間隔),第4次即可停藥,如未能維持DAS28緩解,藥物劑量將調(diào)回上次治療劑量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)18個月時,減量患者比例為73.4%,其中37.5%停用TNF拮抗劑。雖然減量組的復(fù)發(fā)率(復(fù)發(fā)定義:DAS28增加>0.6且DAS28>2.6)顯著高于維持治療組 (81%vs 56%，P=0.0009)，但兩組 DAS28 均值、HAQ均值和結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展 (6.7%vs 4.5%,P=0.3)無統(tǒng)計學(xué)差異。該研究為RA患者探索出維持臨床緩解所需TNF拮抗劑的最低有效劑量。

來自美國的V.STRAND等報告了北美RA患者生物制劑治療停藥分析 （CORRONA試驗）。研究者對CORRONA數(shù)據(jù)庫的RA患者進(jìn)行分析,統(tǒng)計符合納入標(biāo)準(zhǔn)的、使用或不使用TNF拮抗劑的RA患者中斷治療的原因。CORRONA患者登記數(shù)據(jù)庫中共有6209例成人RA符合納入條件,即接受任一生物制劑的隨訪時間均≥6個月,隨訪時限2002至2011年。5010(80.7%)位接受TNF拮抗劑的患者和1199(19.3%)非TNF拮抗劑患者納入分析發(fā)現(xiàn),2年后有一半的患者中斷治療，主要原因是療效不佳,其他還有安全性、醫(yī)生或病人偏好和未達(dá)療效等原因。在中斷治療的原因中，接受TNF拮抗劑的患者達(dá)到療效的占9.6%，而接受非TNF拮抗劑的患者達(dá)到療效僅占6.0%。

此外，來自荷蘭的S.MANDERS報告了TNF抑制劑聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）治療RA的療效優(yōu)于單用TNF抑制劑。來自德國的GR.BURMESTER等報告了不同劑量 （2.5、5、10、20 mg/周）的MTX與阿達(dá)木單抗聯(lián)合應(yīng)用治療RA的有效性與安全性及藥理分析（CONCERTO試驗）；韓國的D.H.YOO等報告了新藥CT-P13與英夫利昔單抗聯(lián)合治療RA的臨床試驗（PLANETRA試驗）；英國的EM.HEATHER等報告了TNF抑制劑治療并發(fā)嚴(yán)重感染的經(jīng)濟(jì)影響。

在文獻(xiàn)系統(tǒng)回顧分析方面，美國的JA SINGH與意大利的C HASSAN分別作了《生物制劑治療中惡性腫瘤、嚴(yán)重肺部感染和死亡的風(fēng)險》和《風(fēng)濕病、銀屑病病人TNF抑制劑治療中結(jié)核病的風(fēng)險》報告。

大會壁報，“點(diǎn)睛”重點(diǎn)會議題目

大型國際會議是目前國際學(xué)術(shù)交流的主要形式之一，而會議壁報則是其中重要的交流手段。本次會議除邀請眾多來自世界各國的著名學(xué)者作專題報道外，仍和往屆一樣，以會議壁報形式進(jìn)行最直觀的學(xué)術(shù)交流。而且，筆者在會上看到，本屆會議的另一道風(fēng)景——“壁報游（Poster Tour）”活動也開展得熱火朝天。

據(jù)筆者統(tǒng)計，這屆會議壁報中，介紹TNFα抑制劑治療RA較為重要的有：①《日常實(shí)踐中老年RA患者使用依那西普的安全性》；②《MAINTAIN研究：日常實(shí)踐中阿達(dá)木單抗、依那西普和英夫利昔單抗作為RA患者生物制劑治療的一線和二線用藥的緩解率》；③《以12周時間來評估RA患者依那西普的臨床反應(yīng)可能太短》；④《RA治療應(yīng)答不全患者中針對依那西普和阿達(dá)木單抗的抗體與主動改為英夫利昔單抗后的臨床轉(zhuǎn)歸》；⑤《對照、隨機(jī)、單盲試驗評估中重度RA患者使用INFINITAM(依那西普)+甲氨蝶呤與ENBREL（依那西普）+甲氨蝶呤的有效性與安全性》；⑥ 《聯(lián)合使用關(guān)節(jié)內(nèi)甾體藥注射+依那西普較單用依那西普能夠更有效治療影像進(jìn)展RA患者》；⑦《RA患者依那西普與阿達(dá)木單抗治療無效，同時聯(lián)合使用甲氨喋呤與強(qiáng)的松劑量的影響》；⑧《RA確診病例英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和依那西普的減量與停藥》等。

筆者看到，這些壁報內(nèi)容豐富，重點(diǎn)突出，圖文、圖表并茂，制作十分精美，從外觀設(shè)計、內(nèi)容撰寫均極富吸引力、重點(diǎn)反映了本屆會議的各項學(xué)術(shù)信息，成為實(shí)現(xiàn)本屆會議良好學(xué)術(shù)交流的重要保證。