蔡 然 張杰根 劉曉蒙

1.河北省涿州市醫(yī)院藥劑科臨床藥學室，河北涿州 072750；2.河北省涿州市醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北涿州 072750

我國實行不良反應(yīng)報告制度，藥品在上市后即自動進入了監(jiān)測范圍。在我國每年5 000多萬例住院患者中，至少有250萬例患者與不良反應(yīng)有關(guān)，發(fā)生不良反應(yīng)則有500萬～1 000萬例[1]，不良反應(yīng)報告制度在及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)信號、藥品預(yù)警方面發(fā)揮了巨大的作用，但同時也存在漏報、低報、瞞報等情況[2]及報表質(zhì)量差等問題，數(shù)量龐大的報告也很難利用其對藥品進行科學、有效的評價，不能為藥品安全提供預(yù)警或醫(yī)療決策提供依據(jù)。美國、歐盟等國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機構(gòu)，已經(jīng)開始從制度和實踐層面，針對部分藥品開展了各種各樣的主動監(jiān)測，我國隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的深入，監(jiān)測工作的核心已從報告的收集過渡到對不良反應(yīng)的評價和研究中。2011年7月實施的新的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中也引入了重點監(jiān)測的概念，不良反應(yīng)重點監(jiān)測作為主動監(jiān)測的形式，可以有效彌補自發(fā)報告系統(tǒng)存在的不足。全面科學地評價藥品的安全性，是藥品風險管理模式的一種新嘗試。

2012年我院臨床藥學室開展了臨床藥師在呼吸科對伏立康唑重點監(jiān)測的項目。伏立康唑是在氟康唑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的一種新型三唑類抗真菌藥，臨床上用于治療氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染、侵襲性曲霉菌病、足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染以及免疫缺陷患者的進行性、可威脅生命的感染，于2005年在國內(nèi)上市。伏立康唑主要通過肝臟細胞色素P450 同工酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等生物轉(zhuǎn)化代謝，其個體差異大，存在明顯的不良反應(yīng)，容易發(fā)生藥物相互作用。根據(jù)《河北省抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理目錄（試行）》，我院的抗菌藥物分級管理目錄將伏立康唑膠囊列為限制使用級，注射用伏立康唑列為特殊使用級。開展伏立康唑不良反應(yīng)重點監(jiān)測的項目，促進伏立康唑合理應(yīng)用有著非常重要的現(xiàn)實意義。

1 不良反應(yīng)重點監(jiān)測設(shè)計

1.1 監(jiān)測目的

全面搜集資料，觀察、總結(jié)、分析伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生過程、發(fā)生規(guī)律、臨床特征、危險因素等，協(xié)助臨床完善用藥方案，促進伏立康唑的臨床合理應(yīng)用。

1.2 監(jiān)測計劃

監(jiān)測工作由呼吸科臨床藥師完成。通過每天上、下午兩次查房，臨床藥師可以全面掌握每個患者的病情及用藥情況，指導患者正確服用伏立康唑；評估治療的效果；觀察是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，并對不良反應(yīng)進行關(guān)聯(lián)性的評價；觀察不良反應(yīng)發(fā)生的時間、過程、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸，協(xié)助醫(yī)生進行不良反應(yīng)的處理。對于新的、嚴重的不良反應(yīng)，進行密切監(jiān)測。

1.3 工作記錄

臨床藥師查房要做好工作記錄，記錄包括：伏立康唑的用藥日期、用法用量、患者的精神狀態(tài)、查體情況、用藥后的療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況、臨床檢驗指標、輔助檢查結(jié)果、醫(yī)囑的調(diào)整等。作為第一手的資料，詳細的記錄是非常必要的，為日后分析、總結(jié)、提煉提供詳實的資料。

1.4 記錄的總結(jié)

經(jīng)過一段時間就要進行一些研究的統(tǒng)計、總結(jié)，對一些發(fā)生率較高的不良反應(yīng)，可以進行不良反應(yīng)臨床特征及危險因素的描述性分析。

2 不良反應(yīng)重點監(jiān)測典型病例分析

在為期6個月對伏立康唑不良反應(yīng)重點監(jiān)測的過程中，共觀察了16例應(yīng)用伏立康唑的患者，共7例患者出現(xiàn)了不同程度與伏立康唑相關(guān)的不良反應(yīng)。其中4例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，1例發(fā)生多器官功能障礙，2例出現(xiàn)周圍性水腫，其中1例并視物模糊，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。臨床藥師對不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)與確診起到了非常重要的作用，并且對醫(yī)師用藥提出合理化建議，進行有效地干預(yù)，下面就典型病例進行分析：

2.1 病例1

患者男，76歲，主因慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉菌感染，給予靜脈用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次給予負荷劑量 0.3 g，q12 h，6 d 后續(xù)貫給予口服伏立康唑 0.2 g，q12 h，應(yīng)用伏立康唑第3天即出現(xiàn)腹壁及四肢水腫，給予布美他尼、呋塞米、螺內(nèi)酯利尿，水腫不緩解。藥師分析：患者出現(xiàn)周圍性水腫，使用利尿藥物效果不佳，考慮可能為某些藥物引起的不良反應(yīng)，患者當時應(yīng)用了3 種可引起水鈉潴留的藥物，包括左旋氨氯地平、甲潑尼龍琥珀酸鈉、伏立康唑，其中伏立康唑具有最明顯的時間關(guān)聯(lián)性?；颊呦群笸Ｓ米笮甭鹊仄?、甲潑尼龍琥珀酸鈉，但由于治療需要，未停用伏立康唑。后患者死亡，原因不詳，直至死亡，患者水腫未減輕，考慮水腫的發(fā)生與伏立康唑密切相關(guān)。

2.2 病例2

患者男，主因肺部感染經(jīng)驗性應(yīng)用靜脈用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次給予負荷劑量0.3 g，q12 h，15 d后續(xù)貫給予口服伏立康唑0.2 g，q12 h，伏立康唑應(yīng)用20 d 未發(fā)生不良反應(yīng)，查肝腎功能正常。因患者反酸，加用泮托拉唑40 mg，qd，靜點，第2天患者即出現(xiàn)雙下肢乏力、不能站立，隨后進行性加重，后出現(xiàn)肌肉疼痛、吞咽困難，并出現(xiàn)嗜睡、幻覺、頸項強直。臨床藥師憑借對不良反應(yīng)的敏感性，提醒醫(yī)生上述癥狀可能由藥物引起，隨即進行相關(guān)實驗室檢查，患者肌酐、血鉀、轉(zhuǎn)氨酶升高、血鈉降低，提示多系統(tǒng)功能損害。經(jīng)臨床藥師分析：伏立康唑在體內(nèi)經(jīng)CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4 代謝，其中CYP2C19是其主要的代謝酶，同時該藥也是上述三種酶的抑制劑，而泮托拉唑為質(zhì)子泵抑制劑（PPI），在體內(nèi)也主要經(jīng) CYP2C19、CYP3A4 代謝。雖然兩種藥物都使用了常規(guī)劑量，但同時使用可引起兩藥物血藥濃度的升高，從而加重患者的不良反應(yīng)，并且考慮到不良反應(yīng)的發(fā)生與加用泮托拉唑存在明顯的時間關(guān)聯(lián)性，確定癥狀為伏立康唑、泮托拉唑共同作用導致的急性腎功能衰竭、肝損害、藥物性肌病、神經(jīng)系統(tǒng)損害。和主治醫(yī)生溝通后，其表示認同，及時停用可疑藥物，并給予吸氧、利尿、補堿、保肝、保腎等治療，后患者各器官功能逐漸恢復。

3 開展伏立康唑不良反應(yīng)重點監(jiān)測的意義

3.1 提高了合理用藥水平

在臨床用藥過程中，醫(yī)生關(guān)注更多的是藥物的適應(yīng)證與藥理作用，而臨床藥師從作用機制、藥動學、藥效學、不良反應(yīng)等角度考慮，更注重藥物的合理應(yīng)用[3]。如病例2 所示，臨床藥師及時注意到患者的多系統(tǒng)癥狀可能是伏立康唑和泮托拉唑聯(lián)用引起的不良反應(yīng)，并將信息及時反饋給主治醫(yī)生，協(xié)助醫(yī)生盡快制訂治療方案，使患者情況好轉(zhuǎn)。提醒臨床醫(yī)生在使用伏立康唑治療時，應(yīng)注意患者的肝腎功能及有無合并使用對肝藥酶有抑制或誘導作用的藥物[4]，提高合理用藥水平，有效地預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 增加了不良反應(yīng)的暴露率

伏立康唑的一些不良反應(yīng)雖在說明書中有提及，但是由于比較少見或是容易與某些疾病的臨床表現(xiàn)相混淆，很難引起醫(yī)務(wù)人員的重視。例如，伏立康唑的說明書里顯示其可導致周圍水腫，發(fā)生率為1.1%。檢索國內(nèi)外文獻，只國內(nèi)陳小容等[5]報道了1例伏立康唑引起的嚴重全身水腫。在本次監(jiān)測的16例應(yīng)用伏立康唑的患者中，有2例出現(xiàn)周圍水腫，發(fā)生率較高。由此可見，伏立康唑不良反應(yīng)重點監(jiān)測，讓一些少見不良反應(yīng)的暴露率增加。

3.3 節(jié)約了衛(wèi)生資源

藥品不良反應(yīng)不但增加了患者的痛苦，延長了住院時間，也增加了患者的經(jīng)濟負擔，容易引起醫(yī)患矛盾，對社會來說，也耗費了有限的衛(wèi)生資源。藥品不良反應(yīng)重點監(jiān)測工作的開展，可以有效減少藥源性疾病的發(fā)生頻率，降低藥源性疾病發(fā)生的嚴重程度，有效地節(jié)約衛(wèi)生資源。在本次伏立康唑不良反應(yīng)重點監(jiān)測過程中，除1例不明原因死亡，其他幾例發(fā)生不良反應(yīng)的患者在停用伏立康唑后癥狀均得到改善，從而減少了因盲目對癥治療為患者帶來的身體損害及經(jīng)濟損失。

3.4 找到了臨床藥學工作的切入點

臨床藥師與醫(yī)生、護士相比，更具有藥學知識的優(yōu)勢，他們擁有的藥學和臨床專業(yè)知識可以更好地協(xié)助臨床醫(yī)生做好合理用藥工作[6]。當前臨床藥師，有著為患者進行藥學服務(wù)的強烈愿望，但同時也有著各種各樣的無奈和困惑。很多的臨床藥師在臨床上可以說“無事可做”。通過以上的2例典型病例可以看到，臨床藥師熟悉藥品的作用機制、藥代動力學特征，對于分析、評價用藥風險及藥品不良反應(yīng)具有一定的優(yōu)勢，也確實對臨床醫(yī)生的不合理用藥進行了有效的干預(yù)，把藥物導致的損害降到最低，減輕了患者的痛苦，提高了治愈率，臨床藥師的地位也逐漸得到提高。由此可見，臨床藥師可以把藥品不良反應(yīng)重點監(jiān)測作為提供藥學服務(wù)的重要切入點。

3.5 促進了臨床藥學的發(fā)展

在臨床上每遇到一個可疑藥物不良反應(yīng)，臨床藥師要查閱大量的書籍及文獻。在查閱資料的過程中，臨床藥師的業(yè)務(wù)水平得到了提高；工作中也積累大量的有價值的資料，通過文章的發(fā)表，可以向更多的臨床工作者提供更全面的伏立康唑的安全性信息；醫(yī)院的臨床藥學工作逐漸轉(zhuǎn)向以患者為中心的藥學監(jiān)護模式，工作內(nèi)容涵蓋了參與查房，提供藥物咨詢服務(wù)，向醫(yī)生和患者提供藥學信息或合理用藥建議，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率等，以此促進臨床合理用藥，確?；颊叩玫桨踩行У闹委?。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作和臨床藥學在共同發(fā)展中相互促進。

4 討論

藥品重點監(jiān)測在國際上是一種先進的理念，我國2006年9月啟動 《國家藥品不良反應(yīng)重點監(jiān)測管理方案研究》項目，以“加替沙星”作為重點監(jiān)測品種，論證了我國開展重點監(jiān)測工作的可行性并制定了實施方案，探索了國內(nèi)開展重點監(jiān)測的模式[7]。同時，臨床藥師深入一線實時監(jiān)測、日常參與臨床查房，協(xié)助臨床報告，及時發(fā)現(xiàn)一些極有警示意義的ADR，很大程度地減少了漏報率[8]。我院開展伏立康唑不良反應(yīng)重點監(jiān)測的項目有兩個主要目的：一是對伏立康唑的安全性做出進一步評價，促進伏立康唑的合理應(yīng)用，二是對單一藥品不良反應(yīng)重點監(jiān)測這一模式的可行性及意義進行探究。經(jīng)過為期6個月的臨床監(jiān)測，這一項目取得了階段性的成果，使醫(yī)務(wù)人員對伏立康唑不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律、臨床特征、危險因素有了更加深入的認識，促進了合理用藥，同時不良反應(yīng)重點監(jiān)測作為一種新的監(jiān)測模式顯示出其重要的現(xiàn)實意義。由此，可以把開展伏立康唑不良反應(yīng)重點監(jiān)測的模式、經(jīng)驗、方法推廣到對其他藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測中，在不斷地嘗試與探索中完善我國不良反應(yīng)監(jiān)測體系。

開展伏立康唑不良反應(yīng)重點監(jiān)測獲益良多，也遇到一些客觀存在的困難。呼吸科病區(qū)老年患者居多，多存在各種基礎(chǔ)疾病，臨床癥狀鑒別較困難，合并用藥偏多，使藥物之間的相互作用變得更為復雜，不良反應(yīng)評價起來變得更加困難，這就需要臨床藥師不斷的學習、總結(jié)，在具體工作實踐中提高對不良反應(yīng)的識別及對風險信號的提取能力，不斷的總結(jié)經(jīng)驗規(guī)律，盡可能準確地判斷可能發(fā)生的風險以及影響因素。

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