周 明 葉子思 劉漢坤 黃正有 盧建文 (東莞市道滘醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 東莞 523176)

鹽酸吡格列酮對(duì)代謝綜合征患者動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)的影響

周 明 葉子思 劉漢坤 黃正有 盧建文 (東莞市道滘醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 東莞 523176)

目的探討鹽酸吡格列酮干預(yù)對(duì)代謝綜合征(MS)患者動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)(AASI)的影響。方法30例健康自愿者作為對(duì)照組，95例MS患者被隨機(jī)分為A、B兩組，A組給予鹽酸吡格列酮口服，兩組MS病例于治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月分別進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)，計(jì)算AASI等指標(biāo)。結(jié)果經(jīng)鹽酸吡格列酮干預(yù)后，A組病例AASI明顯降低，與B組比較差異顯著(P＜0.05);經(jīng)為期6個(gè)月的隨訪，A組患者出現(xiàn)心血管事件例次明顯低于B組患者(P＜0.01)。結(jié)論MS患者AASI明顯升高，經(jīng)鹽酸吡格列酮干預(yù)后，動(dòng)脈粥樣硬化得到改善，隨著AASI的降低，心血管事件明顯減少，從而改善MS患者的預(yù)后。

代謝綜合征;吡格列酮;動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)

MS是一組代謝起源的相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素的集合，這些因素直接促成動(dòng)脈粥樣硬化性疾病〔1〕。大量的研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈硬化是心血管病死亡和發(fā)生的重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子〔2〕。動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)(AASI)是一種利用常規(guī)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)數(shù)據(jù)反映動(dòng)脈硬化程度的新指標(biāo)，與脈搏波傳導(dǎo)速度有密切的相關(guān)性〔3，4〕。目前在MS患者中AASI相關(guān)研究較少，其在此類患者中對(duì)動(dòng)脈硬化程度的監(jiān)測(cè)價(jià)值尚不明確。本研究旨在探討影響MS患者AASI的相關(guān)因素，觀察鹽酸吡格列酮干預(yù)治療對(duì)MS患者動(dòng)脈硬化程度的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年3月至2012年3月在本院心血管及內(nèi)分泌?？崎T診就診的95例MS患者，所有病例均符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南》的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕，在納入本研究前半年內(nèi)均未接受噻唑烷二酮類藥物(TZDs)治療。入選病例隨機(jī)分為A、B兩組，A組49例，其中合并高血壓11例，合并糖尿病5例，同時(shí)合并高血壓及糖尿病3例;男27例，女22例，年齡51～79歲，平均(67.5±9.6)歲。B組46例，其中合并高血壓10例，合并糖尿病5例，同時(shí)合并高血壓及糖尿病3例;男25例，女21例，年齡52～78歲，平均(68.2±10.3)歲。以我院門診體檢的30例健康自愿者作為對(duì)照組，男17例，女13例，年齡50～81歲，平均(66.9±11.5)歲。各組年齡、性別具有可比性(P＞0.05)。所有研究對(duì)象排除以下情況:繼發(fā)性高血壓，已確診的腦卒中、冠心病及周圍血管疾病，嚴(yán)重心功能不全(NYHF分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí))，明顯肝、腎功能異常，甲狀腺功能減退，妊娠和傳染性疾病，服用噻嗪類利尿劑者。

1.2 方法 入選病例均進(jìn)行詳細(xì)的病史采集，包括既往史、個(gè)人史、家族史、性別、年齡等，根據(jù)病情給予相應(yīng)的降血壓、調(diào)脂、降血糖等治療，并采取積極的生活方式改善措施。在此基礎(chǔ)上，A組病例在簽署知情同意書后給予鹽酸吡格列酮(北京大洋藥業(yè)有限公司，艾汀)30 mg，每日1次服用，共6個(gè)月。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) A、B兩組病例在治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月及對(duì)照組健康體檢時(shí)分別檢測(cè)身高、體重、腰圍(WC)、心率、坐位血壓、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹胰島素(FINS)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)以及心電圖。記錄體質(zhì)指數(shù)(BMI)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)〔HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5〕。同時(shí)采用美國(guó)韋侖公司生產(chǎn)的6100型無創(chuàng)ABPM儀分別進(jìn)行24 h ABPM，白晝(6:00～22:00)每30 min測(cè)定1次，夜間(22:00～次日6:00)每1 h測(cè)定1次。每個(gè)受試者檢測(cè)不少于23 h，總有效血壓讀數(shù)＞90%。動(dòng)態(tài)血壓提供分析的指標(biāo)包括:24 h平均收縮壓(SBP)和舒張壓(SDP)、白天平均SBP和SDP、夜間平均SBP和SDP、24 h平均脈壓、24 h平均心率以及白天和夜間平均心率。根據(jù)ABPM結(jié)果計(jì)算出AASI，即1減去24 h動(dòng)態(tài)SDP與SBP的回歸斜率。

1.4 隨訪 A、B兩組病例每月門診隨訪1次，共6個(gè)月，其間因心腦血管疾病死亡亦作為隨訪終點(diǎn)，納入統(tǒng)計(jì)。隨訪中根據(jù)患者病情，調(diào)整相應(yīng)的降血壓、調(diào)脂、降血糖等治療措施，對(duì)患者的心絞痛發(fā)作、心肌梗死、因心衰或心律失常住院、腦卒中、心腦血管疾病死亡等心血管事件發(fā)生情況以及藥物相關(guān)不良反應(yīng)等進(jìn)行記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用±s表示，并進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)(FINS、HOMA-IR)取其自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)為正態(tài)后統(tǒng)計(jì)。進(jìn)行直線相關(guān)分析和多元線性逐步回歸分析。三組間計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法。計(jì)數(shù)資料比較采用R×C列聯(lián)表資料的χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各組基本資料比較 與對(duì)照組比較，A、B兩組治療前24 h平均 SBP、24 h 平均 SDP、24 h 平均脈壓、AASI、WC、TC、LDL-C、FPG、TG、BMI、FINS、HOMA-IR 顯著高于對(duì)照組(P ＜0.05)，而HDL-C顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。A、B兩組間各項(xiàng)指標(biāo)無顯著差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 MS患者AASI的影響因素 為探討MS患者AASI的影響因素，將A、B兩組治療前的資料進(jìn)行合并，首先對(duì)AASI的相關(guān)因素進(jìn)行直線相關(guān)分析，見表2。再進(jìn)一步采用多元逐步回歸分析，將AASI作為因變量，上述各相關(guān)因素作為自變量，得出AASI的主要的影響因素是24 h脈壓(Beta=0.502，P=0.001)、HOMA-IR(Beta=0.415，P=0.005)和年齡(Beta=0.309，P=0.033)。

2.3 治療后A、B兩組各項(xiàng)資料比較 A、B兩組治療6個(gè)月后 24 h 平均 SBP、24 h 平均心率、WC、BMI、Cr、ALT、TG、TC、LDL-C、HDL-C均無顯著變化(P＞0.05);A組24 h平均脈壓、AASI、FPG、FINS、HOMA-IR 均較治療前降低(P ＜0.05)，與 B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.4 兩組心血管事件發(fā)生情況比較 觀察治療期間，A組患者出現(xiàn)心血管事件5例次，B組為12例次，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組心血管事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表3。

表1 治療前、后各組各項(xiàng)資料比較(±s)

表1 治療前、后各組各項(xiàng)資料比較(±s)

與對(duì)照組比較:1)P＜0.05;與同組治療前比較:2)P＜0.05;與B組治療后比較:3)P＜0.05

2.35±0.91項(xiàng)目 對(duì)照組(n=30) A組(n=46)治療前 治療后24 w B組(n=45)治療前 治療后135.96±14.27 24 h平均SDP(mmHg) 74.59±8.22 82.46±8.871) 78.97±9.85 82.13±9.381) 75.58±9.142)24 h平均脈壓(mmHg) 46.41±7.73 54.37±9.801) 49.16±7.692)3) 54.61±8.791) 55.28±8.02 24 h平均心率(次/min) 66.71±7.24 67.85±8.39 65.73±7.59 68.73±7.96 66.91±8.09 AASI 0.45±0.12 0.69±0.161) 0.56±0.142)3) 0.70±0.151) 0.69±0.16 WC(cm) 76.34±5.75 91.98±7.361) 91.76±7.08 92.12±7.661) 91.86±7.06 BMI(kg/m2) 23.62±1.38 27.02±2.081) 26.88±2.01 26.92±2.161) 26.04±1.78 Cr(μmol/L) 91.4±13.79 93.41±15.67 92.63±16.31 90.71±16.75 94.62±13.86 ALT(U/L) 22.9±5.7 24.1±4.9 23.7±6.2 23.9±5.7 25.1±7.4 TG(mmol/L) 1.29±0.34 1.88±0.571) 1.69±0.56 1.92±0.561) 1.83±0.49 TC(mmol/L) 4.52±0.68 5.31±0.711) 5.29±0.68 5.24±0.731) 5.11±0.85 LDL-C(mmol/L) 2.42±0.54 2.89±0.741) 2.75±0.73 2.92±0.681) 2.65±0.82 HDL-C(mmol/L) 1.39±0.31 0.85±0.371) 0.89±0.39 0.86±0.211) 0.84±0.39 FPG(mmol/L) 4.65±0.85 5.59±1.081) 5.01±0.832)3) 5.62±0.961) 5.58±0.85 FINS(μU/ml) 6.78±1.41 8.36±1.671) 7.59±1.412)3) 8.40±1.711) 8.56±1.24 HOMA-IR 1.41±0.34 2.27±0.841) 1.81±0.712)3) 2.31±0.761)24 w 24 h平均SBP(mmHg) 125.32±10.26 139.26±12.181) 136.26±11.23 138.87±11.641)

表2 AASI影響因素的直線相關(guān)分析

表3 兩組患者心血管事件發(fā)生情況比較(例次)

2.5 治療一般情況及不良反應(yīng) 觀察治療期間，A組出現(xiàn)頭痛2例，脛前水腫1例;B組出現(xiàn)頭痛1例，程度均不重，不影響繼續(xù)治療。A組失訪3例，共46例完成研究。B組失訪1例，共45例完成研究。

3 討論

MS是向心性肥胖、高血糖、高血壓和血脂紊亂等在個(gè)體聚集的癥候群，其組成成分都是心血管的危險(xiǎn)因素，各種心血管病危險(xiǎn)因素主要引起動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病，而后者是導(dǎo)致患者致殘和死亡的主要原因。因此對(duì)MS患者動(dòng)脈硬化程度的評(píng)估及干預(yù)越來越受到關(guān)注。動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度被認(rèn)為是目前評(píng)價(jià)動(dòng)脈硬化程度的金指標(biāo)，由于設(shè)備和專業(yè)人員的限制而無法普及。AASI與脈搏波傳導(dǎo)速度有密切的相關(guān)性，是一種簡(jiǎn)單易行的動(dòng)脈硬化程度的評(píng)價(jià)方法，其反映的動(dòng)脈僵硬度是對(duì)心血管事件和死亡率的一個(gè)強(qiáng)預(yù)測(cè)因子〔4〕。本研究結(jié)果提示MS患者存在動(dòng)脈硬化，提示減輕胰島素抵抗(IR)、改善胰島素敏感性抑或是一種防治MS患者動(dòng)脈硬化的有效措施。

吡格列酮屬TZDs，為過氧化物酶體增殖因子激活受體γ的激動(dòng)劑，使細(xì)胞膜上胰島素受體對(duì)胰島素的敏感性增加，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用。研究顯示此類藥物尚具有重要的潛在心血管保護(hù)作用，在MS患者中TZDs顯示出對(duì)血管結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)作用〔5〕。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著IR減輕，硬化的動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)和功能得到改善。分析認(rèn)為，吡格列酮大血管保護(hù)作用與下列因素有關(guān):(1)減輕IR及高胰島素血癥:MS患者各組分的病理機(jī)制為IR，IR使組織細(xì)胞對(duì)胰島素促進(jìn)血糖攝取作用的敏感性降低，血漿葡萄糖不能有效的從循環(huán)中移除，因而進(jìn)一步刺激胰島素細(xì)胞釋放胰島素，繼發(fā)高胰島素血癥。高胰島素血癥通過引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、血脂紊亂、高血壓、血管炎癥促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。方福生等〔6〕的研究顯示高胰島素血癥導(dǎo)致動(dòng)脈硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，是動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。吡格列酮作為胰島素增敏劑可增強(qiáng)胰島素對(duì)骨骼肌、肝臟和脂肪組織的作用，改善IR狀態(tài)及高胰島素血癥。IR及高胰島素血癥的改善對(duì)糾正代謝紊亂防止動(dòng)脈硬化有重要意義。(2)對(duì)脂代謝的影響:Herz等〔7〕研究顯示吡格列酮能顯著升高2型糖尿病患者的高密度脂蛋白，降低血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)。吡格列酮在減輕胰島素抵抗、刺激外周組織葡萄糖代謝的同時(shí)，還可以改善脂代謝及血脂譜，促進(jìn)脂肪的重新分布，使脂肪從內(nèi)臟轉(zhuǎn)移到皮下組織，從而對(duì)心血管系統(tǒng)顯示出潛在的器官保護(hù)作用。(3)抑制炎癥反應(yīng)，抗氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低C-反應(yīng)蛋白水平〔8，9〕，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

有研究顯示AASI是影響冠心病心衰再入院的獨(dú)立因素;AASI增高患者的心肌具有很強(qiáng)的心律失常易感性;能獨(dú)立于年齡、性別、平均動(dòng)脈壓、吸煙、BMI、基線糖尿病史等心血管危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)〔4，10，11〕。本研究提示吡格列酮可作為一種干預(yù)治療MS患者、改善其預(yù)后的有效措施。

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R589

A

1005-9202(2013)12-2739-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2013.12.002

東莞市醫(yī)療衛(wèi)生單位科技計(jì)劃一般項(xiàng)目立項(xiàng)(No.201110515000344)

周 明(1960-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事心內(nèi)科研究。

〔2012-07-15收稿 2012-10-29修回〕

(編輯 徐 杰)