徐子鵬，胡金玉(長春鵬程胃腸醫(yī)院，吉林長春130022)

1977年Azad等人報(bào)道柳氮磺胺吡啶治療炎性腸病(IBD)的有效成分為5－氨基水楊酸(5－ASA)以來[1]，多種5－ASA緩釋劑型(美沙拉嗪系列)相繼問世并廣泛被用來治療IBD，但5－ASA的化學(xué)性質(zhì)活潑，其緩釋劑型受個(gè)體差異和制劑工藝水平的影響，表現(xiàn)出療效的差異性[2]。1982年Willoughby等報(bào)道兩分子的5－ASA的氮鍵偶聯(lián)物—奧柳氮的藥代學(xué)與藥效學(xué)，顯示奧柳氮有較低的血藥濃度(60 μg/ml)和較高的糞便濃度(35%)，但仍有較多的尿回收率(44%)[3]，提示奧柳氮有可能在回腸裂解并有較多的吸收，因而出現(xiàn)較多的不耐受患者[4]。因此，二十余年來沒有得到廣泛的臨床使用。1998年Green等報(bào)道了巴柳氮的藥代學(xué)及藥效學(xué)，認(rèn)為巴柳氮的裂解速率與裂解部位較為適宜，因而有較好的耐受性[5]，但在這些依從性較好的患者群中，療效仍沒有突破性進(jìn)展[6]。2006年Lichtenstein等系統(tǒng)回顧生物制劑英夫利昔(IFX)臨床療效數(shù)據(jù)，這種昂貴的生物制劑也只有56%的緩解率，并出現(xiàn)死亡等嚴(yán)重的不良后果[7]。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)治療IBD的化學(xué)制劑是醫(yī)藥學(xué)者的主要課題。

1 材料與方法

按入院順序隨機(jī)將中重度300例潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者分成三個(gè)治療組，前100例為嗎替麥考酚酯(MMF)治療組，中100例為他克莫司(TCL)治療組，后100例為環(huán)孢菌素A(CSA)治療組，上述藥品均為國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司生產(chǎn)。

本試驗(yàn)全部使用口服劑型，MMF組為0.5 g，2次/d，TCl組為2 mg，2次/d，CsA組為100 mg，2次/d，是常規(guī)劑量的1/2量。口服3 d之內(nèi)出現(xiàn)食欲不振、腹痛、腹瀉、手足麻木，全身酸痛者視為不耐受者，剔除出治療組;治療7 d以上、15 d以內(nèi)出現(xiàn)白細(xì)胞下降至正常值以下、肝腎功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常者視為不良反應(yīng)，也剔除出治療組。根據(jù)黏膜上皮細(xì)胞的生長周期，設(shè)定40 d為1個(gè)療程。所有治療組患者均在治療后第1周，第2周，第5周進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查。

療效評(píng)估:三組觀察病例治療前后均按中華醫(yī)學(xué)會(huì)IBD診療規(guī)范共識(shí)進(jìn)行Sutherland DAI計(jì)分評(píng)估[8]，這種數(shù)值化評(píng)估雖利于計(jì)算和統(tǒng)計(jì)，但欠缺主體概念，本文特加一項(xiàng)內(nèi)鏡黏膜像單一指標(biāo)。內(nèi)鏡下黏膜潰爛愈合，水腫消退，色澤基本正常者為完全緩解(臨床治愈);尚有黏膜色紅腫脆為顯著緩解;仍有散在出血點(diǎn)者為部分緩解;只要還有點(diǎn)片狀糜爛者均列為無效。

2 結(jié)果

不耐受者與不良反應(yīng)率:100例MMF治療組中有91例順利完成40 d療程觀察，掉隊(duì)的9例患者中有5例服藥后出現(xiàn)頭痛、腹痛、腰腿痛等不適癥狀被列為不耐受者，另有4例服藥7 d出現(xiàn)肝腎功能異常、手足麻木、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)癥狀，故被列入藥物不良反應(yīng)。100例TCL治療組掉隊(duì)30例，出現(xiàn)19例不耐受者(19%)和7例不良反應(yīng)率(7%)，大多是腹痛、腹瀉加重及7例肝腎功能和血常規(guī)異常，另有4例因經(jīng)濟(jì)原因而中斷用藥，但在堅(jiān)持40 d治療者中還是體現(xiàn)出很好的治療價(jià)值。100例CsA治療組中有90例順利完成40 d療程觀察，掉隊(duì)的10例中有3例療效不佳而停藥，另有7例出現(xiàn)肌肉酸痛，皮膚丘疹等震顫原因而停藥掉隊(duì)。值得一提的是本文三組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)都是可逆性的，停藥后很快恢復(fù)，300例患者因不耐受和不良反應(yīng)掉隊(duì)者42例，但進(jìn)入40 d療程觀察的251例當(dāng)中未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，就其安全性而言是值得推薦的。三組掉隊(duì)原因詳見表1。

表1 MMF、TCl、CsA治療組掉隊(duì)原因一覽表(例)

2.1 療效觀察:91例MMF組在治療前后的疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)，分別從8.70下降至3.53(P＜0.001)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，內(nèi)鏡下完全緩解率高達(dá)60%，說明MMF治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎的療效是令人滿意的;70例TCL組的DAI也從8.68下降至3.77(P＜0.001);CsA組的DAI從7.64下降至4.81(P＜0.001)，也都具有顯著差異。三個(gè)治療組組間的療效比:按完全緩解率分別為60%、52%、45%，配對(duì)t檢驗(yàn)也具有一定的差異性。

MMF治療組中有2例待手術(shù)的重度UC，經(jīng)40 d治療后復(fù)查腸鏡見廣泛肉芽腫性結(jié)節(jié)基本吸收。在TCL治療組中有4例克羅恩病，本文沒有單列統(tǒng)計(jì)，患者接受40 d TCL治療后腹部包塊、不全梗阻、發(fā)熱、貧血等癥狀都明顯改善或消失，說明TCL治療克羅恩病的療效是卓越的。具體結(jié)果參見表2、3、4。

表2 疾病活動(dòng)指數(shù)(Sutherland DAI)

表3 三組患者治療前后的DAI變化

表4 三組病例的內(nèi)鏡下療效統(tǒng)計(jì)[例(%)]

3 討論

在治療中重度IBD過程中，臨床醫(yī)生首先要盡快誘導(dǎo)病情緩解，在最短的時(shí)間內(nèi)控制急性活動(dòng)期癥狀，阻止免疫性損傷的持續(xù)進(jìn)展;當(dāng)疾病得到緩解后要解決第二道難題是如何避免反跳，維持長期緩解、促使疾病轉(zhuǎn)歸。Blonski等系統(tǒng)地回顧了幾十年來IBD的藥物治療概況，5－ASA類藥物在治療急性活動(dòng)期IBD很難奏效，是公認(rèn)的“維持緩解藥”(Maitain remission drug)[9]，5－ASA類屬于抑制白細(xì)胞三稀(LTB4)生成的抗炎藥，不具備阻斷免疫途徑中的T淋巴細(xì)胞增殖與炎性因子的釋放效應(yīng)[10]，故在臨床上常借助甾體和抗生素聯(lián)用來控制急性活動(dòng)期癥狀。

MMF、TCL、CsA是用來抑制器官移植后的排斥反應(yīng)，在I、II期臨床試驗(yàn)中沒有應(yīng)用到炎性腸病方面。它們作為高效免疫抑制劑是通過多種方式影響人體免疫系統(tǒng)而發(fā)揮強(qiáng)大效應(yīng)。首先，它們對(duì)淋巴細(xì)胞具有高度的選擇性、非競爭性和可逆性的抑制效能、而對(duì)其他快速分裂的細(xì)胞抑制作用較弱，就安全性而言遠(yuǎn)遠(yuǎn)勝過MTX、6－MP、AZA。MMF特異性地抑制淋巴細(xì)胞的嘌呤從頭(JMP)合成途徑中的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)的活性，因而具有強(qiáng)大的抑制淋巴細(xì)胞增殖作用，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后很快恢復(fù)[11]。本項(xiàng)臨床試驗(yàn)中共出現(xiàn)14例具有臨床證據(jù)的不良反應(yīng)，無一例遺留中長期不良后果。

本項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明MMF的依從性最好，不良反應(yīng)率最低，療效也最佳，同國外個(gè)別小樣本零星報(bào)告不相一致[12]，可能與起始劑量有關(guān)，每天2 g以上的MMF高劑量容易把藥物的不耐受性、劑量相關(guān)性不良反應(yīng)納入療效觀察，得出不準(zhǔn)確的結(jié)論。對(duì)于這種細(xì)胞毒性藥物在臨床實(shí)踐中不僅要觀察它的藥理、毒理、藥效學(xué)特征，還要探索最低的有效劑量與療程以及個(gè)體化差異，盡量做到理論與實(shí)踐相結(jié)合，用藥劑量與個(gè)體差異相結(jié)合[13]，因此，樣本太小很難反映臨床真實(shí)效應(yīng)。本試驗(yàn)的療程設(shè)計(jì)僅為40 d，實(shí)際上是不夠的，患者還需要繼續(xù)治療及為了預(yù)防復(fù)發(fā)或反跳而用安全性更好的藥物進(jìn)行更替，做好長期的緩解維持治療。

MMF等高效免疫抑制劑治療UC并取得滿意的療效，這是IBD藥物療法的一個(gè)進(jìn)展，不僅觀察到它對(duì)急性活動(dòng)UC有效，本試驗(yàn)還觀察到對(duì)廣泛性肉芽增生的纖維化階段的UC也有轉(zhuǎn)歸作用，使得一部分難治療性UC免除手術(shù)之苦。

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