【作者】田少雷

國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品認證管理中心，北京市，100061

任何質量管理體系（QMS）的組成部分均可粗略地分為兩大類，即硬件類和軟件類。無疑，硬件，包括人力資源和物質資源（廠房、設施、設備等），是產品和服務實現(xiàn)和質量管理體系有效運行的必要條件和物質基礎[1]。但是僅僅具備了硬件，如果缺少充分而完善的軟件系統(tǒng)（包括人員的能力和意識、各種文件和記錄等）的支持，仍不能保證質量管理體系的有效運轉。對醫(yī)療器械的生產來講，要生產出安全、有效，合乎質量標準要求的產品，就必須建立一個以硬件為基礎，以文件系統(tǒng)為支撐，以人員為保證，軟硬件充分、協(xié)調、有機運轉的質量體系。無論ISO 13485:2003標準《醫(yī)療器械 質量管理體系 用于法規(guī)的要求》[2]還是各國或組織的相關法規(guī)，以及我國《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范（試行）》[3]（GMP）均將文件系統(tǒng)的建立、管理、控制作為質量管理體系的核心內容。例如，ISO 13485:2003在4.1節(jié)中對質量管理體系規(guī)定的總要求就是：“組織應按照本標準的要求建立質量管理體系，形成文件，加以實施和保持，并保持其有效性”；美國FDA 在其質量體系法規(guī)[4]（Quality System Regulation）的820.20部分也提出了建立并保持對質量方針、質量目標、質量計劃、程序文件和作業(yè)指導書的要求；我國器械GMP[3]第十條規(guī)定：“生產企業(yè)應當建立質量管理體系并形成文件”。本文將結合作者學習ISO 13485和GMP的體會，談談對醫(yī)療器械生產企業(yè)在文件系統(tǒng)建立和管理方面的一些粗淺看法，供醫(yī)療器械生產企業(yè)參考。

1 QMS文件系統(tǒng)的制訂范圍

醫(yī)療器械生產質量管理體系的文件系統(tǒng)由下列文件組成：形成文件的質量方針和質量目標、質量手冊、GMP要求編制的程序文件、技術文件、作業(yè)指導書、各種記錄性文件、以及法規(guī)要求的其他文件。

1.1 質量方針和質量目標

質量方針（quality police）是由企業(yè)最高管理者正式發(fā)布的關于質量方面的全部意圖和方向。質量方針與企業(yè)的運營宗旨應保持一致，為企業(yè)的質量目標的制訂提供框架。質量目標（quality objective）是在企業(yè)產品和服務質量方面所追求的目標，通常依據(jù)質量方針來制訂。質量方針和質量目標在形式上可以包括在質量手冊中。

質量方針和質量目標的建立為企業(yè)提供了質量體系的總體要求，將有利于優(yōu)化資源投入，分解和實現(xiàn)過程質量管理目標，協(xié)調各質量環(huán)節(jié)和措施的管理，樹立全體員工的質量意識和團隊精神，提升質量管理的有效性和執(zhí)行力，增強有關方（顧客、供方、投資方、員工等）的滿意度和信任感。

1.2 質量手冊

質量手冊（quality manual）是對一個組織（企業(yè)）的質量管理體系做出規(guī)定和闡述的文件。質量手冊的內容一般包括：(1) QMS的范圍，包括任何刪減和/或不適用的細節(jié)與合理性；(2) 為質量體系編制的形成文件的程序或對其引用；(3) QMS各過程之間相互關系的表述；(4) 對QMS所采用文件結構的描述。一個完整的質量手冊，在格式和內容上一般包括：標題、目錄、目的、范圍、對QMS的完整描述、評審、批準和修訂、質量方針和質量目標、組織機構、職責和權限、引用文件、附錄等。也可包括該組織的名稱、地址、聯(lián)系方式、業(yè)務流程、背景、歷史、及規(guī)模等信息。

1.3 程序文件

程序文件（documented procedures）是對QMS中各質量管理過程或環(huán)節(jié)的標準化的操作規(guī)程。根據(jù)ISO 13485:2008和我國現(xiàn)行GMP，醫(yī)療器械企業(yè)應形成文件的程序主要包括：(1) 文件控制程序；(2) 記錄管理程序；(3) 設計和開發(fā)控制程序；(4) 采購控制程序；(5) 生產控制文件；(6) 產品標識控制程序；(7)滅菌過程確認程序；(8) 產品可追溯性程序；(9) 產品防護程序；(10) 監(jiān)視測量控制程序；(11) 顧客法規(guī)程序；(12) 內部評審程序：(13) 風險管理程序；(14) 銷售服務控制程序；(15) 不合格品控制程序；(16) 顧客投訴接受和處理程序；(17) 不良事件監(jiān)測程序；(18)數(shù)據(jù)分析程序；(19) 預防和糾正程序等。

1.4 技術文件

企業(yè)應當為所生產的每個醫(yī)療器械產品編制和保持一套完整的技術文檔(technical file)，包括產品規(guī)范、生產工藝規(guī)范、檢驗和試驗規(guī)范、安裝和服務規(guī)范等。規(guī)范(specification)是指闡明相關要求的文件。

1.5 作業(yè)指導書

作業(yè)指導書或標準操作規(guī)程(SOP)是如何實施和記錄有關程序或任務的詳細描述。既可以是文字描述，也可以是流程圖、圖表、技術注解、規(guī)范、設備操作手冊、圖片、檢查清單，或這些形式的組合體。

1.6 記錄文件

記錄文件（record）是指對完成各項質量管理活動或達到的質量結果提供客觀性證據(jù)的文件，可用于文件的可追溯性活動，并為驗證、內部評審、外部檢查、預防措施和糾正措施提供依據(jù)。為了方便和規(guī)范，記錄往往填寫在預先制訂的記錄表格上，這些表格應包括標題、標識號、修訂狀態(tài)（版本）和日期。記錄屬于質量體系文件的范疇，但又是一種特殊文件，其特殊性表現(xiàn)在記錄文件往往是預先制訂的正式表格，一旦填寫完畢就轉變?yōu)橛涗浀姆懂牐绕鸬教峁┧瓿苫顒拥淖C據(jù)作用，也是分析查找質量問題原因的主要依據(jù)。

1.7 法規(guī)要求的其他文件

例如：產品注冊要求的文件、生產許可證、產品注冊證、人員資質等。此外，除了上述文件外，企業(yè)為了保證質量體系運行還有必要保存一些其他相關文件，例如顧客的圖樣、有關法律法規(guī)、國家和行業(yè)標準、供方提供的物料或設備、儀器的說明書和維護手冊等等。

2 QMS文件系統(tǒng)建立和管理的意義

QMS本身就是靠文件系統(tǒng)規(guī)定、闡明和實現(xiàn)的。粗略地講，建立QMS文件系統(tǒng)所起的作用主要包括兩個方面，一是質量管理體系各個環(huán)節(jié)和工作運行的依據(jù)，起到溝通意圖、統(tǒng)一行動、規(guī)范行為的作用，二是質量管理體系正常運行的證據(jù)，即保證各項工作的可追溯性。為了前一種目的的一般叫文件，為了后一種目的的則稱為記錄。具體地講，QMS文件系統(tǒng)的目的和作用包括：(1) 規(guī)定和闡述組織的QMS；(2) 規(guī)定各部門和人員的職責與關系；(3) 促進各部門間的信息溝通和配合；(4) 向員工傳達管理者的質量承諾；(5) 提高員工的質量意識和責任意識；(6) 提供員工培訓的基礎和依據(jù)；(7) 對質量管理的各環(huán)節(jié)和各項工作提供明確、具體的操作標準；(8) 保證QMS的資源和條件；(9) 達到工作和作業(yè)的一致性；(10) 為持續(xù)改進提供依據(jù)；(11) 向相關方證實組織能力，向供方提出明確要求；(12) 為內、外部審核提供依據(jù)；(13) 在發(fā)生質量事故或不良事件時，分析、追溯原因等。為了保證建立的文件系統(tǒng)發(fā)揮應有的作用，必須對文件系統(tǒng)進行科學和有效的管理和控制。

3 QMS文件的制訂

3.1 QMS文件的制訂程序

文件的制訂一般遵循如下程序：（1）首先由有關部門授權的人員起草；(2) 然后經(jīng)該部門負責人或質量保證部門審核并簽字確認；(3) 最后經(jīng)企業(yè)最高管理者(總經(jīng)理)或管理者代表書面批準后印刷、發(fā)布并生效執(zhí)行。根據(jù)文件的不同，審核人和批準人的權限不同：質量方針和質量目標以及質量手冊一般由管理者代表審核后，由最高管理者批準簽發(fā)，而其他文件則由相關部門負責人審核后，由管理者代表批準簽發(fā)[5]。在制訂其他QMS文件前，最好先制訂QMS文件的制訂和控制程序，以做到各部門在制訂文件時，有章可循，保持整個文件系統(tǒng)的規(guī)范性和系統(tǒng)性。

在策劃制訂QMS文件時，一般遵循圖1所示的編寫過程：

3.2 文件的制訂原則

(1) 依據(jù)充分，符合法規(guī) 文件的內容應符合ISO 13485:2003、GMP、醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)及相關技術指導原則的要求。

(2) 文字簡練，用詞準確 文件的簡繁程度以便于執(zhí)行者能夠準確無誤地了解和遵循為度，既要避免含糊、籠統(tǒng)，也要避免太過繁瑣。文體要簡單，采取描述性的語言，而不是回顧、評論或前瞻性的，原則是“寫所要做的，做所已寫的”。

(3) 結合實際，可操作性強 QMS文件是實際工作的指南，應當按照實際情況進行編寫，避免完全照抄相關法規(guī)或標準的內容。其內容應當使經(jīng)過適當培訓的人員能夠按照其內容進行操作。起草時可參考有關參考書、手冊或儀器說明書的內容，但不可照搬。有些文件制訂后，尚需通過驗證。

(4) 用詞規(guī)范，避免差錯 QMS文件涉及的關鍵詞、專業(yè)術語、計量單位和符號、有效數(shù)字等應當按照國家有關標準或國際通用原則書寫，避免使用已廢棄的或不規(guī)范的術語、計量單位、符號和漢字等。

(5) 內容一致，格式統(tǒng)一 要注意各級文件的一致性，避免出現(xiàn)同一活動多種規(guī)定，甚至互為矛盾的情況。同一企業(yè)的所有QMS文件在編制和印刷形式上應盡可能地保持一致，以利于查閱、檢索和管理。每頁的頁頭和頁腳處，均應注明該份文件的有關信息。如在頁眉注明企業(yè)名稱、標題、統(tǒng)一的分類和編號，而頁腳注明制訂者、審核者、批準者的簽名及批準日期。并在每份文件的封面頁注明起草和修訂的信息，包括修改次數(shù)或版本、起草和修改日期、制訂或修改人、審核人和批準人的簽名和日期，以及生效日期、印制份數(shù)等。

(6) 與時俱進，不斷修訂 QMS的文件系統(tǒng)的建立不可能一蹴而就，一勞永逸，與QMS的建設一樣是一個不斷完善，持續(xù)改進的過程。隨著技術的發(fā)展、法律法規(guī)、企業(yè)實際情況等的變化都會發(fā)生部分內容不再適用的情況，因此要及時給予修訂。修訂的程序與制訂程序基本相同。

4 QMS文件系統(tǒng)的管理控制

4.1 文件系統(tǒng)的控制

QMS的建立、運行和改進是靠其文件系統(tǒng)支撐的，其目標是通過文件系統(tǒng)的實施得以實現(xiàn)的，因此文件系統(tǒng)的管理控制是QMS的重要工作之一。QMS文件的管理控制是指文件的制訂、評審、批準、培訓、發(fā)放、使用、修訂、標識、回收、廢除等活動全過程的管理，旨在保持所有文件的有效性、可靠性、適用性以及保證使用現(xiàn)場為最新版本，避免作廢文件的誤用。企業(yè)應當建立文件控制程序，以對文件管理控制各環(huán)節(jié)提出要求，包括：

(1) 審批 編寫的文件必須經(jīng)過授權人的審核和批準，以保持文件的適宜性、有效性和權威性，避免“政出多門”或產生隨意性的文件。

(2) 評審 要定期審核文件，及時識別因組織結構、產品標準、工藝流程、法律法規(guī)等發(fā)生變化后過期失效的文件，并對其修改、更新，確保文件的時效性。

(3) 標識 要及時對現(xiàn)行有效文件和過期失效文件進行標識，防止操作現(xiàn)場錯用、誤用作廢文件。

(4) 發(fā)放、收回 要對文件的發(fā)放進行控制，確保僅適用范圍的人員能獲得文件，并及時收回過期、作廢的文件。發(fā)放和回收要簽名負責制，并建立可追溯的記錄。

(5) 外來文件的跟進與控制 對諸如法規(guī)、標準、顧客或供方提供的文件要建立定期跟蹤制度，確保及時掌握其更新、再版信息，防止使用過期的外來文件。

(6) 作廢文件的保存和銷毀 對作廢的受控文件，企業(yè)應至少保存一份，保存期限為自產品放行之日起不少于企業(yè)規(guī)定的產品的壽命期和法規(guī)規(guī)定的保存期限，以滿足產品維修和質量責任追溯的需要。除按規(guī)定保存者外，其他作廢文件的副本均應當及時銷毀并建立銷毀記錄。

4.2 記錄控制

GMP第四十條規(guī)定：“生產企業(yè)應建立記錄管理程序并形成文件”。記錄的管理控制包括收集、標識、防護、檢索、保存和處置等環(huán)節(jié)。記錄控制的基本要求是清晰、完整、易于識別和檢索、防止破損和丟失。對記錄的控制應當注意以下方面：

(1) 收集 要就地、及時填寫，避免漏記和補記，應規(guī)定記錄填寫的SOP和傳遞的渠道、途徑和終點。填寫記錄時，必須使用墨水或不可擦掉的書寫工具填寫，填寫人應簽名并注明日期。

(2) 更正 記錄不可隨意更改，需要更正時，應采用“杠改”方式，即在錯誤數(shù)據(jù)上劃一斜線，保持原數(shù)據(jù)清晰可見，在旁邊注明正確內容，更改人要簽名并注明更正日期。

(3) 標識 可采用顏色、編碼、編號等方式對記錄進行標識，要規(guī)定編碼、編號方法，確保編目和查閱時的方便。

(4) 保存 要保存在適宜的環(huán)境，規(guī)定不同時間段和地點的保管責任和借閱的批準程序。

(5) 防護 應規(guī)定防止不同介質的記錄損壞和屬丟失的方法，對紙質記錄要防潮、防腐、防蟲駐，對電子記錄應當采取安全有效的方法進行備份。

(6) 檢索 要科學、系統(tǒng)地編目，確保檢索和查閱的方便、快捷。

(7) 保存期限 不少于企業(yè)規(guī)定的產品的壽命期，但從企業(yè)發(fā)行產品之日起不少于兩年，或符合法規(guī)規(guī)定的保存期限。

(8) 處置 要規(guī)定到期記錄的銷毀方式和責任人，并做好記錄。

5 企業(yè)在QMS文件建立和管理方面存在的主要問題

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心兩年來多對全國6種高風險醫(yī)療器械生產企業(yè)實施GMP檢查的情況來看，醫(yī)療器械生產企業(yè)在QMS文件系統(tǒng)建立和管理方面存在較多的問題，常見問題包括：

5.1 文件制訂方面

(1) 文件制訂不充分 沒有按照GMP規(guī)定的內容制訂文件系統(tǒng)，有些重要工作或環(huán)節(jié)缺乏相應的書面文件。

(2) 文件可操作性不強 有些企業(yè)的文件主要抄襲相關標準或范本，內容與本企業(yè)的實際情況和產品特點相脫節(jié)，缺乏針對性和適用性。有的文件內容不夠具體，僅僅有原則性要求，不能對相關工作或操作提供有效的指導。

(3) 文件制訂程序不嚴格 例如，文件起草人不具備起草相關文件的專業(yè)背景和經(jīng)驗，審批人、批準人沒有很好履行審核、審批的職責，存在走過場現(xiàn)象，使得制訂的文件存在隨意性。

(4) 文件制訂后修訂不及時 沒有定期對制訂的文件進行審評和識別，使得有些文件落后于實際情況或與現(xiàn)行的法律法規(guī)、標準相脫節(jié)。

5.2 文件控制方面

(1) 對文件培訓不到位 在GMP檢查時經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)有的生產或管理人員對本崗位涉及的程序文件或作業(yè)指導書不熟悉的情況。

(2) 沒有真正按照QMS文件的要求開展工作 驗證程序、內審程序、監(jiān)視測量程序等往往執(zhí)行不到位。

(3) 文件系統(tǒng)管理混亂 在相關的崗位不能找到所有有關的程序文件或作業(yè)指導書；有的企業(yè)未對過期文件及時標識和回收等。

5.3 記錄控制方面

(1) 記錄不完整 有的企業(yè)經(jīng)常提供不出相關工作的原始記錄，檢驗、監(jiān)測記錄往往只能提供書面報告，而不能提供實際的操作記錄；有些記錄未按照預定的內容進行填寫，缺失某些重要內容；驗證和評審記錄往往不能提供完整（應包括方案、記錄和報告）的書面文件。

(2) 記錄不及時 未按照“就地及時”的要求記錄，補記、漏記情況較多。

(3) 記錄填寫不規(guī)范 如未采用預先制訂的標準表格；存在隨意涂改情況。

(4) 記錄的追溯性差 相關記錄不能相互印證，甚至出現(xiàn)矛盾之處等。

6 結語

QMS的目標是依賴于文件系統(tǒng)的建立、實施和運行得以實現(xiàn)的。文件和記錄雖屬于質量管理體系的“軟件”，卻往往起著“龍骨”的關鍵作用。在整個質量管理體系中，文件與記錄的管理涵蓋了設計與開放、采購、生產、監(jiān)測、銷售與服務、不良事件監(jiān)測、分析與改進等環(huán)節(jié)的全過程。如果企業(yè)對文件系統(tǒng)的建立和管理不善必然會影響到質量管理體系的各主要環(huán)節(jié)的正常運行，從而導致質量管理體系的最大風險?？梢哉f，文件系統(tǒng)的完善程度和有效性直接決定著質量管理體系的成敗。因此，醫(yī)療器械企業(yè)在建立QMS并實施GMP時，必須對文件系統(tǒng)的建立和管理足夠重視，作為QMS的核心來抓，力保QMS的“硬件”足夠硬，“軟件”絕不軟。

[1]田少雷.淺析醫(yī)療器械GMP對質量管理體系資源管理的要求[J].中國醫(yī)療器械信息, 2013, 19(7): 21-26.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.YY/T 0287-2003/ISO 13485:2003 醫(yī)療器械質量管理體系用于法規(guī)的要求[S].

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局.國食藥監(jiān)械[2009]833號醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范（試行）[R].2009.

[4]FDA.Quality System Regulation [R].2009.

[5]卓岏.2008版ISO 9001質量管理體系運行指南[M].北京: 中國標準出版社, 2009.