施峰，趙繼會(huì)，郭騰，馮年平（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 201203）

中藥揮發(fā)油是一種具有揮發(fā)性的特殊中藥組分，廣泛分布于菊科、蕓香科、傘形科、唇形科、樟科、木蘭科、姜科等植物中。揮發(fā)油多具芳香開(kāi)竅、引藥上行的功用，在抗腫瘤、抗菌、抗炎和心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病等多方面都具有作用[1]。中藥揮發(fā)油為液態(tài)，并且具有溶解度差、易揮發(fā)、不穩(wěn)定等特點(diǎn)，如何得到質(zhì)量穩(wěn)定的揮發(fā)油制劑是研究的重點(diǎn)[2]。近年來(lái)，β-環(huán)糊精包合技術(shù)的研究得到了廣泛的發(fā)展[3]，但β-環(huán)糊精包合技術(shù)工序煩瑣、包合率及揮發(fā)油利用率低、有機(jī)溶劑殘留等問(wèn)題使得其仍停留在初級(jí)研究階段[4]。

納米給藥系統(tǒng)由于能提高中藥的溶解度、穩(wěn)定性并具有緩控釋及靶向性，引起了越來(lái)越多的關(guān)注[5-8]，這為中藥揮發(fā)油制劑的研究提供了技術(shù)支持。目前，將納米技術(shù)運(yùn)用到中藥揮發(fā)油的研究日益增多，并且取得了良好的效果。本文對(duì)中藥揮發(fā)油納米給藥系統(tǒng)的研究作一綜述，并對(duì)研究過(guò)程中存在的問(wèn)題進(jìn)行分析，以期為含揮發(fā)油的中藥制劑研究提供參考和借鑒。

1 微乳及自微乳給藥系統(tǒng)

微乳是由油相、水相在表面活性劑和助表面活性劑作用下混合形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系。自微乳不含有水相，組成自微乳的油相、表面活性劑和助表面活性劑在胃腸道自發(fā)形成微乳。微乳及自微乳的粒徑一般為10～100 nm。通常情況下，揮發(fā)油難溶于水，但是在組成微乳及自微乳的油相中有很好的溶解度。因此，微乳及自微乳給藥系統(tǒng)能夠很好地提高揮發(fā)油的溶解度[9-10]。

易紅等[11]通過(guò)滴定法研究了微乳給藥系統(tǒng)對(duì)紫蘇葉油、甜橙油、廣藿香油、連翹油、薄荷油的增溶作用。研究結(jié)果表明，適宜的微乳處方可以增加揮發(fā)油的溶解度，使揮發(fā)油能夠形成均一穩(wěn)定的分散溶液。該研究還發(fā)現(xiàn)，隨著揮發(fā)油相對(duì)密度的增加，微乳對(duì)揮發(fā)油的增溶量也隨之加大，而且油相的分子質(zhì)量也與增溶效果有一定的關(guān)系。Yao G等[12]制備了藁本揮發(fā)油自微乳給藥系統(tǒng)及其軟膠囊，探索了自微乳給藥系統(tǒng)在提高藁本揮發(fā)油溶解度和腸吸收方面的優(yōu)勢(shì)。結(jié)果表明，制備出的藁本揮發(fā)油自微乳粒徑小于50 nm，顯著地提高了溶解度，并且吸收率分別是藁本揮發(fā)油和其β-環(huán)糊精包合物的2.53、1.59倍。Zhao Y等[13]借助偽三元相圖研究了莪術(shù)揮發(fā)油自微乳的制備方法及其生物利用度。結(jié)果表明，制備出的莪術(shù)揮發(fā)油自微乳粒徑為68.3 nm，Zeta電位為－41.2，自微乳在25℃下放置12個(gè)月仍然穩(wěn)定；生物藥劑學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)揮發(fā)油自微乳的AUC0-∞與cmax分別是莪術(shù)揮發(fā)油的1.7、2.5倍，大大提高了生物利用度。

2 脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)

脂質(zhì)體是將藥物包裹于類(lèi)脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型包囊體。脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)運(yùn)用于揮發(fā)油，可以起到液體藥物固化的效果，同時(shí)揮發(fā)油被包封后可以提高穩(wěn)定性并且起到靶向的作用[14]。

劉讓如[15]采用乙醇注入-超聲法制備了乳香揮發(fā)油脂質(zhì)體，并對(duì)其肝靶向性進(jìn)行了探索。結(jié)果表明，乳香揮發(fā)油脂質(zhì)體粒徑為150 nm，Zeta電位為－39.5，包封率達(dá)到87.7%。同時(shí)，乳香揮發(fā)油脂質(zhì)體體現(xiàn)出一定的靶向性，其抑瘤率與乳香揮發(fā)油相比得到顯著提高，中劑量的抑瘤強(qiáng)度已經(jīng)與5-FU注射液相當(dāng)。吳敏等[16-18]采用薄膜分散法、高壓均質(zhì)法等不同的方法制備了辛夷揮發(fā)油脂質(zhì)體，對(duì)其制備工藝、釋放過(guò)程、藥理作用及毒理作用進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)能夠明顯延緩藥物在體外的釋放，使辛夷揮發(fā)油具有緩釋的特征；與辛夷揮發(fā)油原藥相比，辛夷揮發(fā)油脂質(zhì)體體現(xiàn)出更好的抗炎、抗過(guò)敏效果，同時(shí)辛夷揮發(fā)油脂質(zhì)體灌胃及鼻腔給藥無(wú)明顯毒性反應(yīng)。

3 固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)

固體脂質(zhì)納米粒是采用固態(tài)脂質(zhì)材料，將藥物包裹于類(lèi)脂核中或吸附于納米粒表面形成的固體膠粒給藥體系。由于兼具脂質(zhì)體和納米粒的優(yōu)勢(shì)，故是一種極有發(fā)展前景的新型給藥載體。與脂質(zhì)體相似，固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)可以對(duì)揮發(fā)油進(jìn)行包裹，從而起到液態(tài)藥物固化的效果，同時(shí)增加了揮發(fā)油的穩(wěn)定性；而且，固體脂質(zhì)納米粒毒性低，能大規(guī)模地進(jìn)行生產(chǎn)[19-20]。

Lai F等[21-22]采用高壓均質(zhì)法制備了藜蒿揮發(fā)油固體脂質(zhì)納米粒，并對(duì)其揮發(fā)性及體外透皮性能進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，制備的藜蒿揮發(fā)油固體脂質(zhì)納米粒粒徑為199 nm，Zeta電位為－36.2，包封率達(dá)到92%；體外揮發(fā)性研究表明，被固體脂質(zhì)納米粒包封后，藜蒿揮發(fā)油損失量明顯減少，很好地起到了提高揮發(fā)油穩(wěn)定性的目的；同時(shí)，揮發(fā)油經(jīng)包裹后透皮性能得到了明顯提高。韓靜等[23-24]借助熔融-超聲法制備了降香揮發(fā)油固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)，并探索了其體外釋放特性。研究結(jié)果表明，降香固體脂質(zhì)納米粒粒徑為40 nm，包封率達(dá)到了91.27%，包封后降香揮發(fā)油的釋放明顯具有緩釋特征。

4 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體給藥系統(tǒng)

納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體是在固體脂質(zhì)納米?；A(chǔ)上改進(jìn)的新一代脂質(zhì)納米給藥系統(tǒng)，它在固體脂質(zhì)載體中加入了一定量的液體脂質(zhì)，從而提高了載藥量和包封率，是一種極具發(fā)展前景的新型納米給藥系統(tǒng)[25]。

Zhao XL等[26]采用熔融-乳化法制備了莪術(shù)油納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，并研究了其體外釋放特性及體內(nèi)生物藥劑學(xué)性質(zhì)。研究結(jié)果表明，莪術(shù)油納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的體外釋放具有控釋特征；與莪術(shù)油原型相比，納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體給藥系統(tǒng)能顯著提高莪術(shù)油的生物利用度。楊凱亮等[27]采用熔融超聲-低溫固化法制備了莪術(shù)油納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，對(duì)其處方及抑瘤作用進(jìn)行了探索。結(jié)果表明，莪術(shù)油納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體粒徑為82.26 nm，Zeta電位為－23.53，包封為94.95%，抑瘤率與莪術(shù)油原型相比得到顯著提高。

5 存在問(wèn)題

5.1 研究應(yīng)該緊扣揮發(fā)油的特殊性質(zhì)

中藥，尤其是中藥復(fù)方，存在化學(xué)成分復(fù)雜的特點(diǎn)。揮發(fā)油作為從中藥中提取出的活性組分，它的成分也不是單一的，而是由幾十種甚至上百種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的單體成分組成，這就對(duì)揮發(fā)油納米給藥系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)提出了更高的要求?，F(xiàn)有文獻(xiàn)中，多數(shù)揮發(fā)油納米給藥系統(tǒng)包封率、載藥量以及釋放的研究，采用揮發(fā)油中單一的化學(xué)成分作為指標(biāo)，這種方法不能全面、客觀地對(duì)納米給藥系統(tǒng)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，筆者建議，在評(píng)價(jià)過(guò)程中引入中藥指紋圖譜，同時(shí)選擇多個(gè)指標(biāo)，從宏觀到微觀進(jìn)行全方位的評(píng)價(jià)。另外，針對(duì)揮發(fā)油存在狀態(tài)為液態(tài)、易揮發(fā)的特點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)用藥目的合理選擇納米給藥系統(tǒng)（固態(tài)/液態(tài)、口服/注射/外用）和制備方法，嚴(yán)格控制溫度對(duì)揮發(fā)油的影響。

5.2 相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究

毫無(wú)疑問(wèn)，納米給藥系統(tǒng)能起到增加揮發(fā)油的溶解度、提高揮發(fā)油穩(wěn)定性等作用，但是目前相關(guān)研究只是發(fā)現(xiàn)了這些現(xiàn)象，對(duì)于產(chǎn)生這些現(xiàn)象的機(jī)制研究不夠深入。例如，微乳為何能很大程度地增加揮發(fā)油的溶解度；揮發(fā)油脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒為何能達(dá)到相對(duì)較高的包封率和載藥量等，這些機(jī)制有待進(jìn)一步的研究和探索。

5.3 重視揮發(fā)油納米給藥系統(tǒng)的毒性

雖然納米給藥系統(tǒng)運(yùn)用于揮發(fā)油能體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)，但是其安全性的研究并未引起足夠的重視。納米顆粒具有粒徑小、比表面積大等不同于一般材料的物理、化學(xué)性質(zhì)，納米給藥系統(tǒng)與生物系統(tǒng)界面之間可能存在特殊的相互作用，從而出現(xiàn)生物毒性。美國(guó)和歐洲都提出了“沒(méi)有安全數(shù)據(jù)，就沒(méi)有市場(chǎng)”的方針。因此，研究低毒、高效的揮發(fā)油納米給藥系統(tǒng)應(yīng)該引起更多學(xué)者的重視。

6 結(jié)語(yǔ)

納米給藥系統(tǒng)的高速發(fā)展，為藥物制劑的創(chuàng)新提供了有利的條件，中藥納米給藥系統(tǒng)的研究也已越來(lái)越受到關(guān)注。將納米給藥系統(tǒng)引入現(xiàn)代化中藥的研究開(kāi)發(fā)中，可望建立一系列具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專(zhuān)利技術(shù)和創(chuàng)新方法，提高中藥產(chǎn)業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的新的有效途徑。

納米給藥系統(tǒng)運(yùn)用于揮發(fā)油這一特殊組分，可以提高揮發(fā)油溶解度及穩(wěn)定性，使揮發(fā)油制劑具有靶向性、緩控釋特征等，從而增加揮發(fā)油的藥效和生物利用度。某些納米給藥系統(tǒng)目前已可以進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)，選擇合理的制備方法能使揮發(fā)油固化，可以進(jìn)一步制備片劑、丸劑等固體口服給藥系統(tǒng)。納米給藥系統(tǒng)在中藥揮發(fā)油創(chuàng)新制劑研究中的巨大優(yōu)勢(shì)，將給中藥制劑的現(xiàn)代化帶來(lái)更大的幫助。

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