姚 薇 沈麗達(dá)

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，云南 昆明 650118）

小細(xì)胞肺癌相關(guān)預(yù)后因素的分析

姚 薇 沈麗達(dá)

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，云南 昆明 650118）

小細(xì)胞肺癌占所有原發(fā)性支氣管肺癌的 12% ～ 15%，是高度侵襲性的惡性腫瘤，具有分化差、增殖快、倍增時(shí)間短、惡性程度高、血行轉(zhuǎn)移早且廣泛等生物學(xué)特點(diǎn)。多年來的臨床研究未能找到徹底治愈小細(xì)胞肺癌的有效方法，多數(shù)患者在一線治療以后仍復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究提示：局限期小細(xì)胞肺癌患者的相關(guān)預(yù)后因素包括一般狀況、性別、年齡、種族及血清乳酸脫氫酶（LDH）水平等。廣泛期小細(xì)胞肺癌的預(yù)后相關(guān)因素包括：乳酸脫氫酶水平、治療方法及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目等。

小細(xì)胞肺癌；預(yù)后

肺癌是最常見的惡性腫瘤，絕大多數(shù)起源于支氣管黏膜上皮，在多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家中肺癌發(fā)病率占男性惡性腫瘤的第一位，占女性的第二位。小細(xì)胞肺癌占所有原發(fā)性支氣管肺癌的12%～15%，超過90%的小細(xì)胞肺癌患者是現(xiàn)在或過去的重度吸煙者，其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)上升時(shí)間和吸煙強(qiáng)度增加有關(guān)[1]。相關(guān)調(diào)查顯示，男性小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后較女性患者差，其可能是由于長(zhǎng)期抽煙、肺功能差、雄性激素可能促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展等引起[2]。

1 小細(xì)胞肺癌的特點(diǎn)

小細(xì)胞肺癌最常見的癥狀是咳嗽、氣喘、呼吸困難、咯血等，或由于病灶生長(zhǎng)擴(kuò)散壓迫腔靜脈或食管，并引起神經(jīng)性疼痛、疲勞、厭食和副腫瘤綜合征等。它是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，具有分化差、增殖快、倍增時(shí)間短、惡性程度高、血行轉(zhuǎn)移早且廣泛等生物學(xué)特點(diǎn)。臨床上60%～70%的患者在確診時(shí)已有廣泛轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道中位生存時(shí)間未經(jīng)治療的為2～4個(gè)月，1年、3年、5年、8年生存率分別是48.4%、12.5%、10.7%、9.6%[3]。盡管SCLC 的一線治療效果很明顯，但復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)期生存時(shí)間不長(zhǎng)，其發(fā)生轉(zhuǎn)移的常見部位是大腦、肝臟、腎上腺、骨骼和骨髓。

2 小細(xì)胞肺癌的研究現(xiàn)狀

在治療方面，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤分期檢查確定為I期（T1-T2、N0）的SCLC患者可以接受手術(shù)治療，但據(jù)統(tǒng)計(jì)能接受手術(shù)的早期SCLC患者比例＜5%。局限期SCLC應(yīng)用化療聯(lián)合放療為標(biāo)準(zhǔn)治療，盡管如此，僅有20%局限期SCLC患者可能被治愈，平均中位生存期僅20個(gè)月[4]。對(duì)局限期SCLC患者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受與未接受預(yù)防性腦照射（PCI）治療的患者相比，2年、5年及10年生存率均有改善[5]。對(duì)于廣泛期SCLC患者聯(lián)合化療是主要治療手段，其化療緩解率為40%～70%，中位生存期為7～11個(gè)月，2年生存率＜5%。盡管誘導(dǎo)化療有較高緩解率，但多數(shù)完全緩解的患者90d內(nèi)會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展[6]。

在分子生物細(xì)胞遺傳學(xué)方面，小細(xì)胞肺癌在DNA進(jìn)行復(fù)制時(shí)有幾個(gè)顯著異常，包括指定c基因特征表達(dá)、identifi陽離子的自分泌增長(zhǎng)循環(huán)、原癌基因的激活、腫瘤抑制基因的失活?；谛〖?xì)胞肺癌發(fā)生中不同靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)的靶向治療，為其治療提供了一種全新的思路。化療藥物聯(lián)合靶向藥物的治療成為目前SCLC治療另一個(gè)研究熱點(diǎn)。Cediranib聯(lián)合EP方案、舒尼替尼聯(lián)合EP方案及拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐單抗，均為Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)[7]。分子靶向治療為SCLC的治療提供了新的策略。血管生成抑制劑、酪氨酸和Src家族激酶抑制劑、重組分子、bcl-2抑制劑、sonic hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑的研究結(jié)果顯示了靶向藥物在SCLC治療中的可能性。

3 小細(xì)胞肺癌的相關(guān)預(yù)后因素

Albain等[6]根據(jù)SWOG（美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組）的患者數(shù)據(jù)庫進(jìn)行Cox多元分析，結(jié)果顯示：對(duì)于局限期小細(xì)胞肺癌患者，預(yù)后好的因素包括一般狀況好、女性、70歲以下、白種人及血清乳酸脫氫酶（LDH）水平正常。而廣泛期小細(xì)胞肺癌的良好預(yù)后指標(biāo)則有：乳酸脫氫酶正常、足量聯(lián)合方案化療史及單發(fā)轉(zhuǎn)移灶。

3.1 一般特征與預(yù)后

ECOG評(píng)分在許多臨床研究中顯示其對(duì)SCLC患者的生存時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，為SCLC獨(dú)立的預(yù)后因素[8]。ECOG評(píng)分≥2的患者可能因?yàn)橛忻黠@的腫瘤相關(guān)癥狀；也可能因?yàn)楹喜Y隨年齡增加而表現(xiàn)為機(jī)能狀態(tài)的下降。對(duì)于這部分患者，雖然化療可減輕其腫瘤負(fù)荷，但也可因化療療效不佳或化療副作用而對(duì)患者產(chǎn)生間接危害，其預(yù)后通常較評(píng)分低的患者[9]。

Wolf等[10]發(fā)現(xiàn)男性SCLC患者的預(yù)后較女性差這一結(jié)論限定在60歲以下的女性，多數(shù)研究認(rèn)為，性別與SCLC患者的預(yù)后關(guān)系不大。許多研究表明年齡不是患者預(yù)后的影響因素。年齡較輕的患者較年齡大的患者預(yù)后好一些，可能是因?yàn)槟贻p患者身體狀況較好。研究[11]示無論單因素還是多因素分析，均提示年齡、性別對(duì)患者預(yù)后的影響不大。

Lagacos[12]比較了635例各組織類型非手術(shù)肺癌患者體重下降不同程度的中位生存期，結(jié)果顯示，治療前半年內(nèi)體重下降不足5%與超過5%的患者，預(yù)后有明顯差異，前者預(yù)后優(yōu)于后者。

3.2 實(shí)驗(yàn)指標(biāo)與預(yù)后

小細(xì)胞肺癌是并發(fā)抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（SIADH）最常見的惡性腫瘤，文獻(xiàn)[13]報(bào)道低鈉血癥在SCLC中的發(fā)生率為44%～68%，且有研究認(rèn)為SIADH是小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良的征象，無論是局限期還是廣泛期SCLC患者，腫瘤對(duì)化療藥物發(fā)生有效反應(yīng)后，低鈉血癥也隨之得以糾正，低鈉血癥的持續(xù)存在和反復(fù)出現(xiàn)，提示化療無效和疾病的進(jìn)展，能對(duì)SCLC的早期診斷、療效和預(yù)后的判斷提供幫助。

LDH作為客觀預(yù)后因素的指標(biāo)，在廣泛期SCLC中被認(rèn)為是一個(gè)重要的預(yù)后相關(guān)因子，與化療療效、生存期密切相關(guān)，也與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，在廣泛期的患者升高明顯。對(duì)于起病時(shí)LDH已明顯升高的患者應(yīng)積極治療并注意觀察治療后LDH的水平變化，若有明顯下降可能提示腫瘤負(fù)荷減輕，若無下降甚至較前升高則提示治療效果不佳。

NSE是烯醇化酶的亞單位，用于小細(xì)胞肺癌診斷的敏感性和特異性為54.1%～62.5%、59%～80%[14]，NSE水平在治療前與腫瘤大小相關(guān)，在治療中開始往往由于腫瘤細(xì)胞溶解而至NSE升高，以后則會(huì)降至正常，治療后NSE水平明顯升高提示腫瘤的發(fā)展與復(fù)發(fā)，其值越高，疾病惡性程度越高。

3.3 治療手段與預(yù)后

SCLC的主要治療為聯(lián)合化療，目前局限期小細(xì)胞肺癌最常用EP方案。使用EP方案化療可使中位生存期提高到6-11個(gè)月[15-17]。單純化療有效率不高，配合放療或手術(shù)，其有效率、1年、3年生存率及中位生存時(shí)間均明顯提高。根據(jù)NCCN指南，對(duì)于局限期患者，建議一般情況好者行同期放化療，對(duì)于一般情況差者，采用化療加放療的綜合治療。Murray[18]的一組隨機(jī)分組研究，早放療與晚放療，兩組局控率相同，遠(yuǎn)期療效觀察早放療優(yōu)于晚放療組，3、5年生存率分別為26%、22%與19%、13%。放療的最佳時(shí)間應(yīng)在化療開始后六周內(nèi)給予[19-20]。采用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療加同期化療治療局限期小細(xì)胞肺癌能為絕大多數(shù)患者耐受，有較好的近期療效。建議達(dá)到CR或接近CR的患者行腦預(yù)防照射（PCI）。

廣泛期小細(xì)胞肺癌患者在病程中會(huì)有呼吸道阻塞、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、縱隔的壓迫和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官受累。放療可以有效控制上腔靜脈綜合征、脊髓壓迫癥、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移[21]。對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，在化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步行放射治療可提高近期療效，并能改善生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期。

吳清泉等[22]研究提示手術(shù)結(jié)合化療治療SCLC能帶來獲益，手術(shù)患者總的5年生存率達(dá)33.2%，Ⅰ期患者5年生存率達(dá)63.8%。再次證明手術(shù)治療能使局限期SCLC患者，特別是早期患者獲益，其中行肺葉切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者能獲得最好的預(yù)后。

4 小 結(jié)

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌的一個(gè)未分化癌分型，由肺Kulchitsky細(xì)胞惡變而來，WHO將其又分為燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型和混合細(xì)胞型三種，發(fā)病部位以大支氣管（中心型）居多。大多數(shù)小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)已為廣泛期，局限期僅占1/3。臨床特點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間短、進(jìn)展快、常伴內(nèi)分泌異?；蝾惏┚C合征。國(guó)內(nèi)外研究均提示：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示分期、ECOG評(píng)分、有無手術(shù)、化療、放療以及乳酸脫氫酶（LDH）水平是影響預(yù)后的相關(guān)因素。多因素分析顯示有無手術(shù)、ECOG評(píng)分、有無放療、LDH水平是影響預(yù)后的相關(guān)因素。所以，SCLC應(yīng)爭(zhēng)取早診斷、早治療，局限期患者強(qiáng)調(diào)早期放療、手術(shù)與化療結(jié)合的綜合治療，廣泛期患者行姑息性放療及包含二線方案的多周期化療。

5 展 望

西方國(guó)家已通過控?zé)熃档土薙CLC的發(fā)生率。面對(duì)SCLC的治療現(xiàn)狀，應(yīng)針對(duì)中國(guó)人群SCLC進(jìn)行基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步探索SCLC治療的新策略，以控制這種惡性疾病的發(fā)生和發(fā)展，改善其不良預(yù)后。基于小細(xì)胞肺癌早期治療效果好，但易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、耐藥等特點(diǎn)，利用基因芯片及組織芯片技術(shù)，比較敏感與耐藥SCLC組織（細(xì)胞）的基因（蛋白）差異表達(dá)譜[23]，可為探索SCLC耐藥發(fā)生機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn)提供新的研究方法。雖然目前小細(xì)胞肺癌在靶向治療方面至今尚無明顯突破，但隨著基因、分子靶向水平不斷的深入研究及相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展，必會(huì)給SCLC患者帶來新希望。

[1]Van Meerbeeck JP,Fennell DA,De Ruysscher DK.Small-cell lung cancer[J].Lancet,2011,378(9785):49-55.

[2]李勇,張湘茹,孫燕.小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的多因素分析[J].中國(guó)肺癌雜志,2006,9(6):525-529.

[3]彭 紅.肺 癌 住 院 病 例的流行 病 學(xué) 特 征 及 預(yù)后隨訪研 究[D].上海:復(fù)旦大學(xué),2010.

[4]Patel S,Macdonald OK,Suntharalingam M.Evaluation of the use of prophy lactic cranial irradiation in small cell lung cancer[J]. Cancer,2009,115(4):842-850.

[5]Le Pechoux C,DunantA,Senan S,et al.Standard-dose versus higher-dose prophy lactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI99-01,EORTC22003-08004,RTOG 0212,and IFCT 99-01 ) : a randomised clinical t rial[J] .Lancet Oncol,2009,10(5):467-474.

[6]Albain KS,Crowly JJ,LeBlanc M,et a1.Determinants of improved outcome in small-cell lung cancer:An analysis of the 2 580一patient Southwest Oncology Group database[J].J Clin Oncol,199 0,8(9):1563-1574.

[7]王 歡 ,胡 毅 .小 細(xì) 胞 肺 癌 治 療 進(jìn) 展 [J].軍 醫(yī) 進(jìn) 修 學(xué) 院 學(xué)報(bào),2012,33(4):422-424.

[8]Chute JP,Venzon DJ,Hank ins L,et a.l Outcome of patients with small cell lung cancer during 20 years of clinical research at the US National Cancer Institute[J].Mayo Clin Proc,1997,72(10):901-912.

[9]鐘潤(rùn)波,韓寶惠,白皓,等.98例廣泛期小細(xì)胞肺癌預(yù)后多因素分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2010,16(9):802-806.

[10]Patel S,Macdonald OK,Suntharalingam M.Evalu at ion of the u se of prophy lactic cran ialir radiation in small cell lung cancer[ J].Cancer,2009,115(4):842-850.

[11]李瑋,喬冶,劉愛東.廣泛期小細(xì)胞肺癌臨床預(yù)后因素分析[J].臨床薈萃,2009,24(21):1861-1864.

[12]Lagacos SW.Prognostic factors for patients with inoperable lung cancer[M]//Straus MJ .Lung cancer,clinical diagnosis and treatment.2nd.New York:Gruns &Stratton Inc,1983:256-258.

[13]Radu lescu D,Pripon S,Bun ea D,et a l.Endocrin eparaneoplastic syndromes in small cell lung carcinoma.Two case reports [J] .J Burn,2007,12(3):411-414.

[14]萬文徽.腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用[C].全國(guó)腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用研討班教材,2002,25:262-264.

[15]Neubauer M,Schwarts J,Caracandas J,et al.Results of a phase II study of weekly paclitaxel pluscarboplatinin pa2tientswith extensive SCLC with Eastern Cooperative Oncolo2gy Group performance status of 2,or age ＞ 70 years [J].J Clin Oncol,2004, 22(10):1872-1877.

[16]Ramalingam S,Belani CP,Day R,et al.Phase II study of topotecan and paclitaxel for patients with previously un2 treated extensive stage small - cell lung cancer [J].Ann Oncol,2004,15(2):247-251.

[17]Erez EA,Geoffroy FJ,Hillman S,et al.Phase II Study of oral etoposide and intravenous paclitaxel in extensive -stage SCLC[J].Lung Cancer,2004,44(3):347-353.

[18]Murray N,Coy P,Pater JL,et a1.Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,1993,11(2):336-344.

[19]Murray N,Coldman A.The relationship between thoracic irradiation timing and long-term survival in combined modality therapy of limited small cell lung cancer[J].Proc Am Soc Clin Oncol,1995,14():1099A.

[20]Socinski MA,Bogart JA.Limited-stage Small-Cell Lung Cancer: The Current Status of Combined-Modality Therapy[J].J Clin Onco,2007,25(26):4137-4145.

[21]Hayakawa K.Radiation therapy in the treatment of lung cancer[J]. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi,2003,63(9):533-538.

[22]吳清泉,趙銘,陳其友,等.手術(shù)治療局限期小細(xì)胞肺癌患者的多因素預(yù)后分析[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,31(7):1032-1035.

[23]張有為,王銳,宋 海 珠,等.非 小 細(xì) 胞 肺 癌 相關(guān) 抑癌基因甲基 化譜的研究[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2010,23(7):713-720.

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