湯曉麗 鄧連瑞 張鵬霞 林加日 劉 揚(yáng) 徐勁松 鄧立彬 (南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 00)

2型糖尿病(T2DM)是一種常見(jiàn)的以胰島素抵抗(IR)和β細(xì)胞分泌缺陷為特征的復(fù)雜性疾病，占糖尿病群體的大多數(shù)(95%)。因遺傳因素在T2DM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用〔1〕，易感基因的發(fā)現(xiàn)一直是T2DM研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)在復(fù)雜性狀/疾病研究中的成功應(yīng)用〔2〕，T2DM的遺傳學(xué)研究也取得了一系列成果。本文從T2DM發(fā)病機(jī)制及相關(guān)性狀兩方面對(duì)這些易感基因/位點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，以期了解遺傳因素在糖尿發(fā)病過(guò)程中的作用機(jī)制。

1 GWAS鑒定的T2DM易感基因

在GWAS策略出現(xiàn)之前，連鎖分析和候選基因關(guān)聯(lián)研究是篩查疾病(或表型)有關(guān)易感基因/位點(diǎn)的主要方案。在連鎖分析方面，T2DM的基因組掃描已在全球多個(gè)群體中進(jìn)行，鑒定了一些與T2DM有關(guān)的數(shù)量性狀基因座(QTLs)區(qū)域〔3〕。雖然后繼的定位克隆的確發(fā)現(xiàn)了可靠的易感基因(如CAPN10〔4〕)，但由于該方法存在不能精細(xì)定位等缺點(diǎn)限制了其在復(fù)雜疾病研究中的廣泛應(yīng)用。候選基因關(guān)聯(lián)研究是篩查疾病易感基因的另一傳統(tǒng)方法，前期T2DM候選基因多態(tài)性的研究為理解其發(fā)病機(jī)制提供了有益的線索(如 PPARG〔5〕、HNF1B〔6〕、WFS1〔7〕、TCF7L2〔8〕和 KCNJIl〔9〕)，但候選基因的選擇帶有一定的盲目性。因此T2DM的遺傳學(xué)篩查亟需一個(gè)分辨力高且不存在生物假設(shè)的全基因組篩查策略。近年來(lái)，得益于組學(xué)數(shù)據(jù)的積累及芯片技術(shù)的發(fā)展，GWAS已被廣泛應(yīng)用到T2DM的遺傳學(xué)研究中，取得了一系列成果。從2007年至今，全球已發(fā)表31項(xiàng)針對(duì)T2DM的GWAS篩查〔10～40〕，共鑒定出97個(gè) T2DM易感基因/位點(diǎn)，其中包括了多個(gè)傳統(tǒng)方法確定的T2DM易感基因(如PPARG、KCNJ11、HNF1B、WFS1 和 TCF7L2等)。

同時(shí)，針對(duì)T2DM相關(guān)性狀的GWAS研究也的確表明，T2DM易感基因的多態(tài)性可以影響正常人的餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白水平。其中，TCF7L2/rs12243326和腺苷酸環(huán)化酶5(ADCY5)/rs2877716既能增加空腹血糖，也能增加餐后2 h血糖水平〔41〕。而糖化血紅蛋白水平是一項(xiàng)反映慢性血糖水平的穩(wěn)定指標(biāo)，多篇研究提示錨定蛋白1基因(ANK1)〔42〕、周期素依賴性激酶5調(diào)節(jié)蛋白1樣蛋白1(CDKAL1)〔43〕、溶質(zhì)載體家族 30(鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體)成員 5(SLC30A8)〔44〕和 TCF7L2〔45〕與糖化血紅蛋白水平相關(guān)。這些比較不但印證了T2DM-GWAS篩查結(jié)果的可靠性，也進(jìn)一步為易感基因多態(tài)性導(dǎo)致疾病的分子機(jī)制研究提供線索。

2 T2DM易感基因致病的功能背景

目前，雖然GWAS為T2DM易感基因的發(fā)現(xiàn)帶來(lái)了突破性的進(jìn)展，但眾多易感基因/位點(diǎn)的功能及其導(dǎo)致T2DM的分子機(jī)制仍需深入探討。

2.1 與β細(xì)胞胰島素分泌相關(guān)的T2DM易感基因 β細(xì)胞的功能下降(胰島素分泌受損)是T2DM的主要病理特征之一。在97個(gè)GWAS發(fā)現(xiàn)的T2DM易感基因中，目前認(rèn)為與β細(xì)胞的胰島素分泌功能有關(guān)的有20個(gè)。其中，12個(gè)基因的功能被一些零散的研究所證實(shí)(KCNJ11、造血表達(dá)同源異形盒(HHEX)、HNF1B、CDKAL1、WFS1、CDKN2A/B、鋅指并列基因1(JAZF1)、電壓門控性鉀離子通道 KQT樣家族成員1(KCNQ1)、細(xì)胞分裂周期蛋白/鈣/鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶ID(CDC123/CAMK1D)、甲狀腺腺瘤相關(guān)基因(THADA)、金屬肽酶含血小板反應(yīng)蛋白9(ADAMTS9)、四旋蛋白8/富含亮氨酸重復(fù)單位的G蛋白耦聯(lián)受體5(TSPAN8/LGR5)〔46〕。而針對(duì)胰島素分泌相關(guān)性狀的 GWAS研究發(fā)現(xiàn)，GLIS家族鋅指3(GLIS3)、C2 鈣依 賴 域-含 蛋 白 4B(C2CD4B)、ADCY5、SLC30A8、TCF7L2、胰島素樣生長(zhǎng)因子 2結(jié)合蛋白 2(IGF2BP2)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2B(CDKN2B)和C2鈣依賴域-含蛋白4B(C2CD4A)等8個(gè)T2D易感基因的多態(tài)性可影響胰島素的分泌〔6～9，41～50〕。

空腹血糖水平(FBG)可反映β細(xì)胞的基礎(chǔ)分泌能力。2010年，MAGIC(Meta-Analyses of Glucose and Insulin-related traits Consortium)進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)FBG的GWAS研究，發(fā)現(xiàn)了16個(gè) FBG關(guān)聯(lián)的基因/位點(diǎn)，其中5個(gè)(GLIS3、C2CD4B、ADCY5、SLC30A8和TCF7L2)為已知的T2DM易感基因〔48〕。后續(xù)的meta分析，不但印證了MAGIC的發(fā)現(xiàn);還報(bào)道了20個(gè)新的與FBG關(guān)聯(lián)的基因，其中包含2個(gè)已知的T2DM易感基因(IGF2BP2、CDKN2B)〔49〕。這些研究表明已知的 T2DM 易感基因中有 7個(gè)與 FBG關(guān)聯(lián)，其中 4個(gè)基因 GLIS3、TCF7L2、SLC30A8和ADCY5得到了重復(fù)驗(yàn)證。另一方面，這些研究也提示多數(shù)的FBG關(guān)聯(lián)基因可能僅與“生理”狀態(tài)下血糖的變化相關(guān)，并不影響“病理”狀態(tài)下血糖水平，但這一假設(shè)還需更深入的研究證實(shí)。

胰島素原是胰島素的前體，其水解過(guò)程是胰島素產(chǎn)生和分泌的關(guān)鍵步驟。2011年，Strawbridge等〔47〕的 GWAS分析發(fā)現(xiàn)了8個(gè)與血Proinsulin水平關(guān)聯(lián)的基因，其中有3個(gè)是T2DM的易感基因(TCF7L2、SLC30A8和C2CD4A/B)。有趣的是，這三個(gè)基因均被證實(shí)同空腹血糖性狀關(guān)聯(lián)，提示研究胰島素的加工成熟過(guò)程可為理解T2DM病理生理機(jī)制提供新的見(jiàn)解。而后續(xù)的的功能學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí) TCF7L2〔51〕和 SLC30A8〔52〕的確與胰島素原轉(zhuǎn)化為胰島素有關(guān);其中TCF7L2-rs7903146的TT基因型與胰島素原轉(zhuǎn)化能力降低及胰島素分泌下降相關(guān)〔53〕，但具體機(jī)制尚不明確。

2.2 與胰島素敏感性相關(guān)的T2DM易感基因 IR是T2DM的另一個(gè)病理特征，是指體內(nèi)周圍組織對(duì)胰島素的敏感性降低。將前期針對(duì)IR衡量指標(biāo)(HOMA-IR)及其他IR有關(guān)性狀(空腹胰島素水平、高胰島素血癥)的GWAS研究綜合共發(fā)現(xiàn)11個(gè)T2DM的易感基因(WFS1、胰島素受體底物1(IRS1)、TCF7L2、SLC30A8、鋅指AN1型域3(ZFAND3)、萌芽同源物2(果蠅)(SPRY2)、肽酶D(PEPD)、神經(jīng)突觸素2(SYN2)、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白14(GRB14)、PPARG和CDKAL1)可影響胰島素敏感性〔49，54〕。此外，非GWAS研究提示，其他一些基因與外周胰島素敏感性或胰島素抵抗相關(guān)，如ENPP1、ADIPOQ、AHSG、ADAMTS9、CAPN10、SREBF1、PPARGC1A 和 SHBG 等。其中 ADAMTS9已被GWAS研究證實(shí)是T2DM的易感基因〔48〕。

HOMA-IR是數(shù)值化衡量IR的常用指標(biāo)〔55〕，在97個(gè)T2DM易感基因中已確定 6 個(gè)基因(WFS1、IRS1、TCF7L2、CDKAL1、SLC30A8和ZFAND3)與其相關(guān)〔54〕?？崭挂葝u素水平是反映IR的另一常用指標(biāo)，在血糖水平正?；蛏叩娜巳褐?，空腹胰島素水平增高表明IR情況的存在。而另一些研究則提示，空腹胰島素水平可識(shí)別糖尿病前期〔56〕。在97個(gè)GWAS確定的T2DM 的易感基因中，7 個(gè)基因 SPRY2、PEPD、IRS1、SYN2、GRB14、PPARG和TCF7L2與空腹胰島素水平相關(guān)〔49〕。高胰島素血癥和IR緊密聯(lián)系，被認(rèn)為是IR的又一標(biāo)志，是引發(fā)糖尿病患者大血管并發(fā)癥(如心肌梗死、腦卒中、高血壓、血脂紊亂、糖尿病腎病等糖尿病并發(fā)癥)的主要原因。在GWAS確定的T2DM 的易感 基 因中，WFS1、IRS1、TCF7L2、CDKAL1 和SLC30A8等與高胰島素血癥相關(guān)〔54〕，這幾個(gè)基因也與HOMAIR指標(biāo)關(guān)聯(lián)。

相關(guān)性狀的研究發(fā)現(xiàn)IRS1和TCF7L2與HOMA-IR、空腹胰島素及高胰島素血癥等三種性狀均相關(guān)。其中IRS1為胰島素受體底物1，可以與胰島素受體結(jié)合并參與胰島素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);其作為T2DM的易感基因，無(wú)論是從基因及蛋白的表達(dá)水平，還是變異導(dǎo)致氨基酸的替換方面都已被廣泛的研究。如在脂肪細(xì)胞中IRS1基因及蛋白的低表達(dá)可預(yù)測(cè)胰島素抵抗和 T2DM〔57〕。Almind 等〔58〕提出 IRS 的 Gly971Arg替換可能損害胰島素刺激的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗。而Clausen等〔59〕報(bào)道，971Arg等位基因可聯(lián)合肥胖因素，使胰島素敏感性降低50%。而對(duì)于TCF7L2基因，目前多數(shù)研究證實(shí)其可以通過(guò)降低胰島素分泌來(lái)增加T2DM的易感性;但另也有研究提示它可通過(guò)和胰島素分泌不足兩個(gè)環(huán)節(jié)共同起作用，具體機(jī)制尚待深入研究。

2.3 肥胖及相關(guān)體質(zhì)人類學(xué)性狀 肥胖是導(dǎo)致繼發(fā)性IR的最重要的因素。在97個(gè) T2D易感基因/位點(diǎn)中，4個(gè)基因SPRY2、IRS1、脂肪量和肥胖相關(guān)基因(FTO)和包含WW域的氧化還原酶(WWOX)與肥胖相關(guān)〔60〕。研究表明，F(xiàn)TO是通過(guò)肥胖增加 T2DM的易感性〔61〕。此外，5個(gè) T2DM易感基因，GRB14、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGFA)、ADAMTS9、FTO和 CDKAL1與肥胖相關(guān)的數(shù)量性狀相關(guān)。如GRB14、VEGFA和ADAMTS9 與腰臀比相關(guān)〔62〕;FTO 與臀圍、腰圍和體重相關(guān)〔63，64〕;CDKAL1和FTO與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)相關(guān)〔65〕。另外，F(xiàn)TO還與兒童早期極端肥胖〔33〕及皮下脂肪組織相關(guān)，ADAMTS9和IRS1與內(nèi)臟脂肪組織/皮下脂肪組織的比例相關(guān)〔66〕。雖然肥胖與T2DM之間的關(guān)系已相對(duì)明確，但相當(dāng)一部分重要的肥胖關(guān)聯(lián)基因，僅與T2DM存在弱關(guān)聯(lián)甚至不關(guān)聯(lián)〔61〕，因此肥胖和糖尿病之間的相互關(guān)系還有待深入研究。

3 與其他性狀關(guān)聯(lián)的T2DM易感基因

同時(shí)，在T2DM的易感基因中，還有部分基因與其他一些性狀關(guān)聯(lián):如FTO和TCF7L2與代謝綜合征相關(guān)〔67〕;ADCY5與出生體重相關(guān)〔68〕;GRB14 與血壓相關(guān)〔69〕;IRS1、CMIP、PEPD 和VEGFA與脂聯(lián)素水平相關(guān)〔70〕等。其中T2DM易感基因與脂代謝紊亂的關(guān)聯(lián)最具臨床意義，因?yàn)橄喈?dāng)一部分糖尿病人都伴有高脂血癥。在97個(gè)T2DM的易感基因中，Kruppel樣因子14(KLF14)、c-Maf誘導(dǎo)蛋白(CMIP)、IRS1和肝細(xì)胞核因子4α(HNF4A)與高密度膽固醇相關(guān);肝細(xì)胞核因子1α(HNF1A)與低密度膽固醇水平相關(guān);HNF4A和HNF1A與總膽固醇量相關(guān);IRS1與甘油三酯相關(guān)〔71〕。

4 小結(jié)

綜上所述，近年發(fā)現(xiàn)的T2DM易感基因/位點(diǎn)極大擴(kuò)展了我們對(duì)T2DM遺傳因素的認(rèn)識(shí)，但GWAS的結(jié)果與傳統(tǒng)研究尚存在一些出入，如CAPN10、SREBF1、SHBG和PPARGC1A等基因在GWAS篩查中并未得到驗(yàn)證。而在作用機(jī)制方面，雖然先前的一些研究認(rèn)為IR是T2DM發(fā)病的重要分子機(jī)制;但篩查發(fā)現(xiàn)的多數(shù)易感基因與胰島素分泌關(guān)聯(lián)，提示β細(xì)胞的功能在T2DM中也發(fā)揮著重要作用。因此T2D的遺傳學(xué)研究不但需要后續(xù)進(jìn)一步基于大樣本篩查易感基因，還需要對(duì)T2DM易感基因/位點(diǎn)的致病機(jī)制進(jìn)行深入的功能學(xué)研究。

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