潘 信 王桂俠 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，吉林 長春 130021)

血清鈉是維持細(xì)胞外液晶體滲透壓的最重要因素，低鈉血癥(Hyponatremia，HN)定義為血清鈉低于 135 mmol/L〔1〕，此時機(jī)體內(nèi)總鈉量可以增多、正?；驕p低。HN在臨床上十分常見，發(fā)病率較高，占住院患者15% ～30%〔2〕。國外學(xué)者在一項歷時2年多對300 000例住院患者的血清進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)血鈉＜136 mmol/L者占34%〔3〕。本病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，輕者常無明顯臨床癥狀，嚴(yán)重HN可使病程復(fù)雜化，影響療效并顯著增加死亡率〔4～6〕。因此，正確認(rèn)識HN并給予及時干預(yù)在臨床上是十分重要的。本文主要就HN的病因?qū)W分類、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HN的病因?qū)W分類與發(fā)病機(jī)制

Na+占血漿陽離子總量的92%左右，是決定細(xì)胞外液滲透壓的主要因素，正常血漿滲透壓為280～310 mmol/L。根據(jù)血漿滲透壓可將HN分為低滲、等滲或高滲性HN以及假性HN，其中依據(jù)細(xì)胞外液量又將低滲性HN分為低容量型、等容量型和高容量型 HN〔7〕。

1.1 低滲性HN是臨床最常見的低鈉血癥 此時細(xì)胞外液滲透壓過低，機(jī)體內(nèi)水較鈉來說相對過多，即在細(xì)胞外液容量降低、正?；蛘咴龆嗟那闆r下，均可出現(xiàn)低滲性HN。

1.1.1 低容量型HN 該型主要由體液絕對或相對不足所致，即鈉的丟失相較水的丟失多，體內(nèi)鈉總量下降，導(dǎo)致低滲性脫水。血壓偏低或下降、皮膚彈性差以及化驗檢查提示血鉀、血細(xì)胞比容和血尿素氮上升等均支持此診斷。分為腎性失鹽和腎外丟失。根據(jù)尿鈉情況可加以區(qū)別，若尿鈉濃度＞20 mmol/L為腎性失鹽增多所致，如利尿劑的應(yīng)用、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、顱腦疾病伴發(fā)的腦性鹽耗綜合征(cerebral salt wasting syndrome，CSWS)等;若尿鈉濃度 ＜20 mmol/L為腎外因素丟失所致，如胃腸道消化液丟失、皮膚水鹽丟失、第三間隙丟失如胰腺炎、腸梗阻等。

1.1.2 等容量型HN 此型患者無水腫，血容量改變不明顯或輕度升高，機(jī)體鈉總量正?；蚪咏＃瑥亩鴮?dǎo)致血漿滲透壓降低以及稀釋性HN。造成該類型最常見的病因為各種原因?qū)е碌目估蚣に?ADH)異常分泌增多。等容量型HN常由ADH分泌異常綜合征(SIADH)、甲狀腺功能減低、糖皮質(zhì)激素缺乏等引起。其中最常見的為SIADH〔8〕，主要指由多種原因引起的內(nèi)源性ADH或類ADH物質(zhì)不適當(dāng)分泌增多或腎臟對ADH反應(yīng)敏感性增加，使腎遠(yuǎn)曲小管、集合管對水的重吸收增多，從而導(dǎo)致水潴留、高尿鈉、高尿滲透壓以及稀釋性HN。常可見于〔9〕:①腫瘤引起的異源性ADH分泌(如小細(xì)胞肺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等)，其中小細(xì)胞肺癌是引起SIADH最常見的原因〔10〕;②中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦炎、顱腦外傷等);③肺部疾病(如肺炎、慢性阻塞性肺病等);④某些藥物也可引起SIADH(如三環(huán)類抗抑郁藥、一些抗腫瘤藥如環(huán)磷酰胺、長春新堿亦可以刺激 ADH分泌〔11〕);⑤其他(如終末期 HIV、長期過勞等)。

1.1.3 高容量型HN 這類患者機(jī)體細(xì)胞外液不少且同時存在水腫或第三間隙液體積聚，即體鈉總量正常或增多，但由于體內(nèi)水潴留，故血鈉水平降低。本型常見于以下情況:(1)心力衰竭，有學(xué)者報道了 HN在心衰中的發(fā)病率約為5%～30%〔12〕，機(jī)制可能與水?dāng)z入過多、體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活、腎遠(yuǎn)曲小管對鈉的排泄減少以及心衰患者循環(huán)中ADH分泌增多等因素有關(guān)〔13〕;(2)肝硬化，此時肝臟對醛固酮、ADH滅活減少，加之機(jī)體有效循環(huán)血量不足，又刺激ADH持續(xù)分泌，自由水排除障礙，最終導(dǎo)致稀釋性HN，有文獻(xiàn)報道肝硬化腹水患者并發(fā)HN的比例約為30%〔14〕;(3)慢性腎衰竭，患者腎單位逐漸丟失，腎小球濾過率下降，發(fā)生水鈉潴留;此外，腎病綜合征患者也可因過度限鹽、急性感染時機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)ADH分泌增多，治療時自行停用或減少糖皮質(zhì)激素用量，導(dǎo)致急性腎上腺皮質(zhì)功能不全使鈉重吸收障礙等因素而發(fā)生高容量型HN。

1.2 等滲性或高滲性HN 前者多由于體內(nèi)大量等滲液體潴留所致，不造成水的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移，多見于腹腔鏡、膀胱沖洗等操作中〔15〕。后者?？梢娪谘强刂撇患训奶悄虿』颊呒皯?yīng)用甘露醇者，此時細(xì)胞膜對葡萄糖通透性差，而在細(xì)胞外非離子性具有滲透活性的溶質(zhì)驅(qū)動下，造成水的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致HN。有文獻(xiàn)指出，當(dāng)血糖水平超過5.55 mmol/L時，血糖每升高100 mg/dl，血鈉水平會降低2 mEq/L〔16〕，嚴(yán)重高血糖亦通過滲透性利尿，導(dǎo)致血漿滲透壓增高。此外，麥芽糖、甘油等也可引起高滲性HN。

1.3 假性HN 此類HN患者血漿中不含鈉的成分(如脂質(zhì)等)占比例過多，而血漿中實際鈉濃度和血漿滲透壓均正常。常見于高脂血癥、異常高蛋白血癥(如多發(fā)性骨髓瘤)等。有報道指出，1 g血脂占血漿容積1.03%，血漿中水含量每下降1% ，血鈉則降低 1.5 mmol/L〔17〕。

2 HN的臨床表現(xiàn)

HN的臨床表現(xiàn)通常缺乏特異性，以精神神經(jīng)癥狀為主，這與自由水在腦細(xì)胞的出入有關(guān)，血鈉下降的速度和嚴(yán)重程度影響HN的臨床表現(xiàn)。輕度慢性HN常無明顯臨床癥狀，可有乏力、納差、惡心、嘔吐等;嚴(yán)重者(血鈉＜125 mmol/L)可出現(xiàn)定向力障礙、腱反射減弱或消失、癲癇發(fā)作、昏迷，甚至死亡〔18，19〕。有學(xué)者統(tǒng)計住院HN患者中，出現(xiàn)譫妄癥狀者達(dá)到8.2%〔20〕。需要指出的是，HN病因較多，且上述臨床表現(xiàn)多無特異性，并常為原發(fā)疾病所掩蓋，容易造成誤診及漏診，故臨床上需注意鑒別。

根據(jù)HN的進(jìn)展對中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的影響及可能發(fā)生并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，還可將HN分為急性和慢性HN。當(dāng)血鈉在48 h內(nèi)迅速下降至120 mmol/L以下時，機(jī)體無法迅速適應(yīng)這一急劇變化，造成嚴(yán)重急性癥狀性HN，若不及時治療，會導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)壓升高、不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)損害，甚至死亡。而當(dāng)血清鈉在48 h或以上緩慢下降時，即為慢性HN，此時腦可通過自身調(diào)節(jié)機(jī)制改善腦水腫，適應(yīng)血鈉緩慢下降，常無明顯臨床癥狀，卻使發(fā)生滲透性脫髓鞘病變的危險增加〔21〕。

3 HN的危害

臨床上對HN若不給予及時干預(yù)或治療過度，會造成嚴(yán)重后果。Wald等〔22〕指出，若患者存在HN(包括入院時即存在、住院期間加重、住院后獲得及住院期間HN未被糾正的)，其存活率會降低且住院時間延長。Bennani等〔23〕指出嚴(yán)重HN(血鈉＜125 mmol/L)是病死率的一項獨立預(yù)測因子。發(fā)生嚴(yán)重急性HN時，腦部調(diào)節(jié)機(jī)制不能快速適應(yīng)這一內(nèi)環(huán)境變化，可發(fā)生各種嚴(yán)重癥狀，病死率高。慢性癥狀性HN亦會導(dǎo)致多種不良后果，如增加病死率和延長住院日〔24，25〕。而HN治療不當(dāng)或過度治療時，也會造成神經(jīng)系統(tǒng)異常相關(guān)死亡率增加。

4 HN的診斷與鑒別診斷

造成HN的病因繁多，診斷時除要參照化驗檢查指標(biāo)外，還要考慮患者的完整病史及HN發(fā)生的病理生理機(jī)制，進(jìn)行綜合判斷，以提高診斷率。臨床上對于HN患者應(yīng)計算其血漿滲透壓，以區(qū)別低滲性、等滲性、高滲性HN。后兩者結(jié)合患者病史及用藥史多可鑒別。前者應(yīng)進(jìn)一步判斷其血容量及尿鈉情況，綜合患者詳細(xì)病史，明確是低容量型、等容量型或高容量型HN。等容量型HN患者機(jī)體鈉總量正?；蚪咏?，臨床上缺乏血容量增高(如腹水、外周水腫等)，或血容量不足(如皮膚彈性下降、體位性低血壓等)的表現(xiàn)。

SIADH是一排除性診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:①血漿滲透壓＜275mOsm/H2O;②低血漿滲透壓時尿滲透壓 ＞100 mOsm/H2O;③無血容量不足或血容量過多表現(xiàn);④鈉攝入量正常時尿鈉＞40 mmol/L;⑤甲狀腺和腎上腺功能正常;⑥近1 w內(nèi)未應(yīng)用利尿劑;⑦血尿酸 ＜4 mg/dl;⑧血 BUN＜10 mg/dl;⑨鈉排泄分?jǐn)?shù)＞1%，尿素排泄分?jǐn)?shù)＞55%;⑩0.9%生理鹽水輸注后低鈉狀態(tài)仍無法糾正;(11)限水后低鈉狀態(tài)有所改善。其中前6條為主要診斷指標(biāo)，余為次要診斷指標(biāo)〔26，27〕。對于急、慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的患者，尤為急性腦外傷患者，診斷時要注意與CSWS鑒別。腎鹽丟失所致的HN以及血容量不足是CSWS區(qū)別于SIADH的最主要特征〔28〕。

5 HN治療

臨床上HN的治療應(yīng)綜合考慮多種因素，制定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮＿@些因素包括患者基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀以及分型。HN的最大糾正速率應(yīng)控制在 24 h＜10～12 mmol/L，48 h≤18 mmol/L，72 h≤20 mmol/L;Sterns等〔29〕還建議血鈉 24 h 內(nèi)糾正6～8 mmol/L，48 h內(nèi)糾正 12～14 mmol/L，72 h內(nèi)糾正14～16 mmol/L，針對營養(yǎng)不良、進(jìn)展性肝病、糖尿病等患者，因其發(fā)生滲透性脫髓鞘的風(fēng)險高，糾正速度應(yīng)更慢一些。對伴有嚴(yán)重癥狀(如意識不清、抽搐、昏迷)的HN患者，可予3%高滲鹽溶液輸注緩解腦水腫，避免腦干腦疝。若低鈉狀態(tài)改善不明顯可重復(fù)給予3%氯化鈉溶液100 ml，盡管目前沒有證據(jù)支持，但在實際應(yīng)用中可能會使血鈉水平上升2～4 mmol/L并能改善腦水腫〔30〕。

低容量型HN的治療需糾正容量缺失，通常給予0.9%等滲鹽液，直至血容量不足得以糾正〔7〕。有明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，最初可給予高滲鹽溶液，但須注意血鈉上升不能超過每日糾正的最大速率。若此型HN因應(yīng)用利尿劑引起，應(yīng)暫停應(yīng)用利尿劑直至血容量恢復(fù)。對于鹽皮質(zhì)激素缺乏引起的HN患者，應(yīng)先給予等滲鹽溶液，繼而給予激素替代治療。等容量型HN的治療主要取決于患者的臨床癥狀。急性癥狀性HN(血鈉在48 h內(nèi)迅速下降)給予3%高滲鹽溶液持續(xù)靜點，同時加用袢利尿劑(如呋塞米20～40 mg靜推)以避免血容量過于擴(kuò)張。應(yīng)注意患者每日入水量應(yīng)比自尿液排出量少500 ml，以達(dá)到機(jī)體水負(fù)平衡〔7〕。高容量型HN的治療主要是在治療原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上，通過限鹽飲食及應(yīng)用利尿劑實現(xiàn)。

此外，尚有其他治療本病的傳統(tǒng)藥物?？诜蛩?30 g/d)通過溶質(zhì)性利尿作用增加水的排出并降低尿鈉排出〔9〕。但本藥口感差、需患者嚴(yán)格限水、存在各種不良反應(yīng)(如惡心嘔吐、皮膚過敏反應(yīng)、腎毒性等)。地美環(huán)素可介導(dǎo)腎性尿崩癥，常用于無法耐受嚴(yán)格限水且基礎(chǔ)疾病不能糾正的患者，需注意的是因該藥經(jīng)肝臟代謝且具有潛在腎毒性，對于肝硬化患者禁用〔31〕。地美環(huán)素和碳酸鋰因為其副作用明顯、不良事件過多現(xiàn)已很少應(yīng)用〔7〕。

近年來美國FDA批準(zhǔn)V2受體拮抗劑(AVP受體拮抗劑)用于治療等容量型和高容量型HN，如V1/V2受體拮抗劑考尼伐坦(靜脈制劑)，V2受體拮抗劑托伐普坦(口服劑型)。前者使用方法為:30 min內(nèi)給予負(fù)荷劑量，而后24 h持續(xù)靜脈點滴，根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整劑量，但總療程應(yīng)在4 d內(nèi);后者使用方法為:起始劑量15 mg/d，若血鈉仍低于135 mmol/L或24 h血鈉升高幅度小于5 mmol/L，可逐漸增加劑量至30～60 mg/d〔8〕。應(yīng)用此類藥物時，應(yīng)注意避免治療過度，防止脫髓鞘病變發(fā)生。此外，V2受體拮抗劑尚存在一些其他不良反應(yīng)，如口干、暈眩、惡心、低血壓等。

6 結(jié)語

綜上，HN是臨床上最常見的電解質(zhì)紊亂之一，由于病因不同，臨床表現(xiàn)無特異性，患者常以原發(fā)疾病癥狀為首發(fā)癥狀就診，極易被忽視，并且合并HN者病死率高，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對本病病因診斷的重視度，并采取合理治療措施糾正，積極消除可能引起HN的病因，以提高患者治愈率和生存率。

1 Schrier RW.Body water homeostasis:clinical disorders of urinary dilution and concentration〔J〕.J Am Soc Nephrol，2006;17(7):1820-32.

2 Upanhyay A，Jaber BL，Madiaas NE.Incidence and prevalence of hyponatremia〔J〕.Am J Med，2006;119(suppl1):S30-5.

3 Hawkins RC.Age and gender as risk factors for hyponatremia and hypernatremia〔J〕.Clin Chim Acta，2003;337(1-2):169-72.

4 Gill G，Huda B，Boyd A，et al.Characteristics and mortality of sever hyponatremia-a hospital-based study〔J〕.Clin Endocrinol，2006;65(2):246-9.

5 Waikar SS，Mount DB，Curhan GC.Mortality after hospitalization with mild，moderate，and severe hyponatremia〔J〕.Am J Med，2009;122(9):857-65.

6 趙占云，嚴(yán)炳麗，郝立海，等.低鈉血癥的病理生理及治療〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2008;14(2):249-51.

7 Verbalis JG，Goldsmith SR，Greenberg A，et al.Hyponatremia treatment guidelines 2007:expert panel recommendations〔J〕.Am J Med，2007;120(11A):S1-S21.

8 郭曉蕙，董愛梅.提高抗利尿激素分泌異常綜合征的診治水平〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011;27(11):873-5.

9 Friedman B，Cirulli J.Hyponatremia in critical care patients:frequency，outcome，characteristics，and treatment with the vasopressin V2-receptor antagonist tolvaptan〔J〕.J Critical Care，2012;8:1-12.

10 Jacob S，Spinler SA.Hyponatremia associated with selective serotoninreuptake inhibitors in older adults〔J〕.Ann Pharmacother，2006;40(9):1618-22.

11 Kuroda H，Kawamura M，Hato T，et al.Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone after chemotherapy with vinorelbine〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，2008;62(2):331-3.

12 周桂坤，鄒陽春，王曉明，等.慢性充血性心力衰竭合并低鈉血癥的病理生理學(xué)機(jī)制及治療進(jìn)展〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2011;13(3):394-6.

13 郝培遠(yuǎn)，宋旭東，陳愛華.危重心衰稀釋性低鈉血癥的機(jī)制及治療策略〔J〕.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012;21(1):97-100.

14 Ginès P，Jiménez W.Aquaretic agents:a new potential treatment of dilutional hyponatremia in cirrhosis〔J〕.J Hepatol，1996;24(4):506-12.

15 高 婧，任 穎.低鈉血癥診治研究進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2012;18(1):101-3.

16 Wald R，Jaber BL，Price LL，et al.Impact of hospital-associated hyponatremia on selected outcomes〔J〕.Arch Intern Med，2010;170(3):294-302.

17 李艷萍.腎病綜合征合并低鈉血癥42例診治分析〔J〕.中外醫(yī)學(xué)研究，2012;10(9):128-9.

18 Kraft MD，Btaiche IF，Sacks GS，et al.Treatment of electrolyte disorders in adult patients in the intensive care unit〔J〕.Am J Health Syst Pharm，2005;62(16):1663-82.

19 Adrogué HJ，Madias NE.Hyponatremia〔J〕.N Engl J Med，2000;342:1581-9.

20 Aldemir M，Ozen S，Kara IH，et al.Predisposing factors for delirium in the surgical intensive care unit〔J〕.Crit Care，2001;5(5):265-70.

21 Adrogu HJ.Consequences of inadequate management of hyponatremia〔J〕.Am J Nephrol，2005;25(3):240-9.

22 Wald R，Jaber BL，Price LL，et al.Impact of hospital-associated hyponatremia on selected outcomes〔J〕.Arch Intern Med，2010;170(3):294-302.

23 Bennani SL，Abouqal R，Zeggwagh AA，et al.Incidence，causes and prognostic factors of hyponatremia in an intensive care unit〔J〕.Rev Med Interne，2003;24:224-9.

24 Waikar SS，Mount DB，Curhan GC.Mortality after hospitalization with mild，moderate，and severe hyponatremia〔J〕.Am J Med，2009;122(9):857-65.

25 Doshi SM，Shah P，Lei X，et al.Hyponatremia in hospitalized cancer patients and its impact on clinical outcomes〔J〕.Am J Kidney Dis，2012;59(2):222-8.

26 Ellison DH，Berl T.Clinical practice.The Syndrome of inappropriate antidiuresis〔J〕.N Engl J Med，2007;356(20):2064-72.

27 Janicic N，Verbalis JG.Evaluation and management of hypo-osmolality in hospitalized patients〔J〕.Endocrinol Metab Clin North Am，2003;32(2):459-81.

28 Harrigan MR.Cerebral salt wasting syndrome〔J〕.Crit Care Clin，2001;17(1):125-38.

29 Sterns RH，Nigwekar SU，Hix JK.The treatment of hyponatremia〔J〕.Semin Nephrol，2009;29(3):282-99.

30 Schrier RW，Sharma S，Shchekochikhin D.Hyponatremia:more than just a marker of disease severity〔J〕?Nat Rev Nephrol，2012;9(1):37-50.

31 Miller PD，Linas SL，Schrier RW.Plasma demeclocycline levels and nephrotoxicity.Correlation in hyponatremic cirrhotic patients 〔J〕.JAMA，1980;243(24):2513-5.