徐同磊 謝淑麗 王廣義 (吉林大學第一醫(yī)院肝膽胰外科，吉林 長春 130021)

肝癌具有發(fā)病率高、病情隱匿、預后兇險等臨床特征。經(jīng)大量研究證實，某些信號轉導通路的激活或抑制與肝癌的發(fā)生、發(fā)展等有著緊密的聯(lián)系?，F(xiàn)對近年來有關肝癌信號轉導通路的文獻進行回顧，就此研究進展作一綜述。肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，占惡性腫瘤死亡率的第二位。具有病情隱匿、預后兇險等臨床特征。肝癌的發(fā)病率逐年遞增，肝癌的發(fā)病年齡也在不斷提前，未經(jīng)治療的患者中位生存期約為10個月。肝癌的發(fā)生、發(fā)展是肝癌細胞無限制增殖與凋亡減少的結果，其中，肝癌的信號轉導通路扮演著重要角色。近些年來，雖然肝癌的臨床研究取得了很大進展，但肝癌侵襲、轉移的機制目前還尚不完全清楚。隨著對肝癌信號轉導通路研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)肝癌細胞內部的某些信號轉導通路的激活或抑制與肝癌的發(fā)生、發(fā)展等有著緊密的聯(lián)系。

1 酪氨酸蛋白激酶體系

1.1 MAPK信號轉導通路 有絲分裂原激活蛋白激酶即MAPK信號轉導通路，又稱為細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)級聯(lián)通路，該通路是將細胞表面的刺激信號傳遞到細胞核內部及介導細胞產(chǎn)生反應的信號轉導通路中最為主要的一條傳遞途徑，如生長發(fā)育、分化、分裂及凋亡等均受到MAPK信號轉導通路的調節(jié)。目前，己在哺乳動物細胞成功地克隆和鑒定了多個MAPK成員，包括細胞外信號調節(jié)激酶通路(ERK1/2)，p38絲裂原活化蛋白激酶通路(p38，又稱為SAPK2)，c-Jun氨基末端激酶通路(又稱為SAPK1)及細胞外信號調節(jié)激酶5通路(ERK5)〔1〕等。研究表明，ERK1/2主要參與細胞的增殖和分化，p38和JNK主要參與應激反應和細胞凋亡，ERK1/2、p38、JNK轉導通路在肝癌發(fā)生發(fā)展的各個階段和治療具有重要意義〔2，3〕。研究者們還發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織中，ERK1/2、p38 和 c-Jun蛋白均有不同程度的高表達，且其表達的高低與肝癌分化有關聯(lián)〔4，5〕。此外，p38 MAPK 信號傳導通路可增強熱療對肝癌細胞的殺傷力，還能增加肝癌細胞分泌VEGF，促進血管生成，從而在肝癌的浸潤、轉移過程中起著重要作用〔6，7〕。

1.2 PI3K/Akt/mTOR、PKB/Akt信號轉導通路 PI3K/Akt/mTOR、PKB/Akt信號轉導通路在肝癌的發(fā)生、發(fā)展和轉歸發(fā)揮著重要作用。Akt是PI3K/Akt/mTOR和 PKB/Akt信號通路的關鍵分子，活化的Akt可通過多種機制來抑制腫瘤細胞凋亡，從而促進細胞周期進展〔8〕。另外，Akt可磷酸化內皮型一氧化氮合酶促進血管生成，并通過多種機制促進腫瘤細胞侵襲和轉移〔9〕。mTOR是細胞內多種重要信號傳導通路的樞紐，調控著細胞增殖、分裂、遷移等與腫瘤發(fā)生密切相關的多種生理過程。Sahin等〔10〕發(fā)現(xiàn)，研究肝癌樣本中 45%的病例與磷酸化的mTOR、總S6K高表達相關，mTOR的表達水平與肝癌細胞的浸潤及增殖密切相關。

1.3 HGF/c-Met信號通路 c-Met是肝細胞生長因子(HGF)的高親和性膜受體，c-Met通過自身磷酸化，進而募集Gab-1、Grb-2、Shc和c-Cbl等銜接蛋白，接著引發(fā)一系列的磷酸化反應，活化PI3K、ERK1/2和STATS等重要的信號分子，來調節(jié)細胞的增殖、分裂及侵襲運動〔11〕。此外，HGF/c-Met信號通路還可調控CD44、Semaphorins等信號分子的活化，來調節(jié)細胞的黏附、侵襲能力及血管形成等過程〔12〕。有研究表明四跨膜蛋白CD151可與c-Met形成一功能復合物，并在HGF/c-Met信號轉導以及其與其他信號間的交互作用中扮演重要的角色，CD151參與細胞的多種功能〔13〕，如信號轉導、細胞黏附、移動與形態(tài)改變等，也預示其潛在的應用價值。

1.4 Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)信號轉導通路 Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)信號轉導通路中其最主要作用的是轉錄活化蛋白(STAT)，其包括STAT1，STAT3和STAT5等蛋白分子。研究表明，該信號通路異常與肝癌的發(fā)生及發(fā)展有著密切的聯(lián)系〔14〕。胡欣等〔15〕研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織中，STAT1蛋白、STAT3蛋白和STAT5蛋白均高表達，且伴隨著腫瘤的進展而表達量增加。其中，STAT3蛋白可通過Bcl-2依賴和非依賴Bcl-2兩條途徑促進腫瘤細胞生長和抗凋亡作用，還可調控細胞周期。

2 Wnt信號轉導通路

Wnt/β-catenin信號轉導通路通過激活其下游靶基因來影響肝癌的發(fā)生發(fā)展。研究表明，Wnt通路中多種信號成分與肝癌發(fā)生發(fā)展有關，如 β-catenin、GSK-3β、APC、Axin、sFRP1、Wnt蛋白等。β-catenin是Wnt通路中關鍵分子。當無Wnt信號時，GSK-3β、APC、Axin和細胞質內 β-catenin結合成多蛋白復合體，促進β-catenin磷酸化后，該蛋白復合體經(jīng)泛素-蛋白酶體途徑降解;在有Wnt信號時，上述多蛋白復合體無法生成，或者因β-catenin基因突變導致β-catenin蛋白結構改變，使β-catenin蛋白轉入細胞核內，與轉錄因子TCF/LEF相結合成異源二聚體，調控靶基因的轉錄。目前，已知β-catenin/TCF異源二聚體可激活60 多種基因，包括 c-myc、c-Jun、cylinD1、VEGF 等〔16〕，這些基因，在肝細胞內異常激活，導致肝細胞無限增殖而引起肝癌。有研究證實〔17，18〕，78%的肝癌組織中有 β-catenin表達，主要在細胞膜上表達，也可在細胞質內表達或在細胞膜和細胞核中均有表達。β-catenin在細胞膜和(或)細胞質表達常見于高分化、中分化的癌組織;細胞核表達則見于中、低分化肝癌。

3 VEGF信號轉導通路

VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的作用最強、特異性最高的血管生長因子之一，對血管內皮細胞的增殖、遷移、基膜水解和血管構建的調控作用較強，能促進腫瘤血管的生成，對多種腫瘤尤其是肝癌的生長、浸潤、轉移、治療和提示預后都有重要的作用〔19〕。研究顯示，VEGF的高表達和肝癌的復發(fā)轉移密切相關，復發(fā)、轉移組VEGF表達陽性率為86.2%，顯著高于無轉移復發(fā)組。

4 討論

5 Hedgehog信號通路該信號通路是一中高度保守的信號通路，在胚胎發(fā)育過程中起重要作用，調控著細胞的增殖、分化。目前在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)3種Hedgehog同源基因，編碼糖蛋白(Shh、Ihh、Dhh)、跨膜蛋白Ptch和Smo蛋白。當Hedgehog結合后，Smo構象發(fā)生改變，解除了Ptch蛋白對Smo的抑制，Smo進入胞質，將信號下傳，激活轉錄因子 Gli(Glil、GliZ、Gli3)，后者進入細胞核，直接啟動Ptch、Gli、Wnt等目的基因的表達。隨著對該通路研究的深入，發(fā)現(xiàn)在成熟的正常肝細胞中不表達Hedgehog信號通路〔20〕，還發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)眾多參與腫瘤細胞增殖、擴散的效應分子，如 p21、cyclinB、cyclinD、c-myc等都是 Hedgehog信號通路的靶基因或下游分子，且該信號通路也與許多調控細胞分化增殖的其他信號通路，如Wnt、Ras/ERK等有交叉作用。在肝癌的肝癌組織Hedgehog信號通路中Ihh的表達與癌旁肝組織的無明顯差別，但Shh信號的活性卻異常增高，這與其他上述肝癌組織中Shh的表達情況相一致，提示在肝癌組織中，Hedgehog信號通路是以 Shh為主要的信號配體〔20～24〕。

5 討論

線粒體轉導通路線粒體通路由Bcl-2家族成員Bid、Bad等組成，該通路在接受細胞內的死亡信號后才激活。首先Bad與在線粒體外膜面的Bcl-2家族成員Bax、Bak等發(fā)生相互作用，引起線粒體膜的通透性改變，致使跨膜電位丟失并釋放細胞色素C(CytoC)。釋放的CytoC可與凋亡蛋白酶活化因子(Apaf-1)及Caspase-9形成多聚復合體〔25〕，并使其自我剪切活化并啟動Caspase級聯(lián)反應，激活下游的Caspase-3，完成其相應底物的剪切，致使細胞凋亡。楊建青〔26〕研究表明，在肝癌Hep3B細胞中Cyto C的釋放與Caspase-9前體形成基本同步，提示Cyto C在Caspase-9的活化和肝癌細胞凋亡中可能有著重要作用。

6 討論

其他信號轉導通路除上述肝癌信號轉導通路外，還有泛素-蛋白酶體途徑、Notch信號轉導通路、Caspase級聯(lián)反應等。這些信號轉導通路與肝癌的發(fā)生與發(fā)展有著異常復雜的聯(lián)系，但其具體機制尚未完全明了。

7 展望

肝癌信號轉導通路是近年來研究的熱點，而且目前的研究主要集中在肝癌細胞的增殖、凋亡及腫瘤血管生成的層次，實際上肝癌的發(fā)生、發(fā)展及轉移是長期的、多因素共同參與的連續(xù)過程。介導肝癌的信號轉導通路十分復雜，涉及多種調節(jié)因子及信號通路，其轉導通路也不是一對一的對應關系，而是各通路間相互交叉形成復雜的網(wǎng)絡關系，因此全面的研究探討這些信號通路有助于我們進一步了解肝癌的發(fā)生發(fā)展機制，為其治療靶點提供新的科學依據(jù)，更好地指導臨床工作。

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