萬(wàn) 利 金立民 崔常雷 金 夢(mèng) 韓樹(shù)海

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院麻醉科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指手術(shù)后出現(xiàn)的記憶能力下降、注意力不能集中等認(rèn)知功能改變，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)人格改變和社會(huì)行為能力下降。多數(shù)為可逆性損害，持續(xù)數(shù)周到數(shù)月，少數(shù)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰眯該p害。老年患者由于體質(zhì)減退，對(duì)手術(shù)的耐受能力減低，術(shù)后發(fā)生POCD更是增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率及死亡率〔1〕。從Bedford于1955年首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了認(rèn)知功能下降以來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)POCD的發(fā)病群體主要為老年患者，并且有較高的發(fā)病率。右美托咪定(DEX)是一種新型高效高選擇性的α2-受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，抗交感作用，抑制應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥作用，且不抑制呼吸功能，廣泛應(yīng)用于麻醉重癥監(jiān)護(hù)領(lǐng)域〔2〕。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明DEX可改善老年認(rèn)知功能，降低POCD的發(fā)病率。本文就DEX對(duì)老年人POCD應(yīng)用作一綜述。

1 POCD的研究現(xiàn)狀

目前大量研究顯示POCD的發(fā)生機(jī)制雖不清楚，但人們研究發(fā)現(xiàn)病因相關(guān)因素主要有高齡、手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)中病理生理改變、炎癥反應(yīng)麻醉方法、麻醉藥物等。

1.1 年齡 在眾多病因相關(guān)因素中，年齡是POCD的公認(rèn)危險(xiǎn)因素。在Moller等〔3〕對(duì)1 218例非心臟手術(shù)的老齡患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)中，術(shù)后7 d和術(shù)后99 d的POCD發(fā)生率分別為25.8%和9.9%，而同期176例對(duì)照組的POCD的發(fā)生率分別為3.4%和2.8% ，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，他們認(rèn)為年齡是長(zhǎng)期POCD的主要危險(xiǎn)因素。Monk等〔4〕用同樣的研究方法對(duì)1 064例老年患者調(diào)查中也證實(shí)了同樣的結(jié)論，同時(shí)發(fā)現(xiàn)老年組患者(＞60歲)相對(duì)于其他組(＜60歲)患者，POCD的不但發(fā)病率高，且恢復(fù)較慢，是術(shù)后第1年死亡率增加的因素。有研究對(duì)各年齡段發(fā)病率進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，年齡＞65歲老年患者POCD發(fā)生率是年輕人的2～10倍，年齡＞75歲老年患者POCD發(fā)生率比年齡65～75歲的患者高3倍。推測(cè)原因主要是與老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減退有關(guān)，老年患者神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少、腦血管硬化、腦血流量減少、腦代謝率下降、腦功能逐漸衰退，這些生理上的退行改變可能更容易導(dǎo)致老年患者發(fā)生POCD〔5〕。

1.2 手術(shù) 手術(shù)對(duì)老年患者的POCD的發(fā)生率有明顯影響。POCD好發(fā)于心臟手術(shù)、髓關(guān)節(jié)置換等大手術(shù)后。有研究顯示體外循環(huán)心臟直視手術(shù)后如冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后，高達(dá)80%的病人術(shù)后出現(xiàn)POCD，并且持續(xù)數(shù)月〔6〕。而非心臟手術(shù)患者中，術(shù)后POCD的發(fā)病率和很高，如骨科大手術(shù)為13% ～41%，上腹部手術(shù)為7% ～17%。手術(shù)越大，時(shí)間越長(zhǎng)，所產(chǎn)生的創(chuàng)傷應(yīng)激及炎癥反應(yīng)也越大，術(shù)后POCD發(fā)生率也越高。

手術(shù)造成的炎癥反應(yīng)也是引起POCD的重要因素。臨床研究顯示，髖關(guān)節(jié)骨折患者術(shù)后1 w內(nèi)外周血腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β、IL-6等炎性因子在均存在不同程度的升高，術(shù)后48～60 h達(dá)到峰值，同時(shí)發(fā)現(xiàn)較高的IL-6水平與認(rèn)知功能受損相關(guān)〔7〕。老年患者冠狀動(dòng)脈術(shù)后血IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)濃度的升高與1 w和3個(gè)月的認(rèn)知功能受損相關(guān)〔8〕。在Sparkman等〔9〕研究中發(fā)現(xiàn)，血中IL-6水平和海馬中的IL-6轉(zhuǎn)錄也是增加的，并且IL-6已被證明可促進(jìn)IL-1β介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致海馬依賴(lài)性的記憶障礙。而越來(lái)越多的研究顯示炎癥反應(yīng)尤其是與認(rèn)知相關(guān)的海馬炎癥與POCD密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)顯示經(jīng)歷較小手術(shù)的老齡小鼠海馬部位IL-1β的表達(dá)增強(qiáng)，并與認(rèn)知功能下降相關(guān)。Cibelli等〔10〕在研究 IL-1β對(duì)老鼠POCD作用中，發(fā)現(xiàn)手術(shù)可引起海馬的記憶障礙，與神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞增生及其與IL-1β在海馬的復(fù)制和表達(dá)有關(guān)。Barrientos等〔11〕研究顯示海馬依賴(lài)性的記憶障礙與術(shù)后1 d和4 d的海馬IL-1β升高相關(guān)，并且腦池內(nèi)給予IL-1受體拮抗劑，則可降低大鼠的POCD的發(fā)生率。臨床上給予氟比洛芬酯通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，降低了老年患者術(shù)后早期促炎細(xì)胞因子ILIβ、IL-6和 TNF-α 的釋放，降低 POCD 的發(fā)生率〔12〕。

1.3 麻醉

1.3.1 麻醉類(lèi)型 對(duì)于麻醉方法與POCD的相關(guān)性，曾有人認(rèn)為全麻POCD發(fā)生率要高于椎管內(nèi)麻醉和局麻患者，然而，近年來(lái)，越來(lái)越的研究趨向于麻醉方法與POCD的相關(guān)性較小。Rasmussen等〔13〕對(duì)438例老年患者研究顯示，全麻組與局麻組術(shù)后1 w發(fā)病率為19.7%和12.5%，然而術(shù)后3個(gè)月POCD的發(fā)病率為14.3%和13.9%，結(jié)果顯示局麻可能降低術(shù)后早期的POCD的發(fā)病率，然而對(duì)于長(zhǎng)期(＞3個(gè)月)的POCD的發(fā)生率影響來(lái)講，局麻和全麻沒(méi)有差別。潘麗峰等〔14〕研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)接受腹部手術(shù)的老年患者中，全麻組和全麻-硬膜外組之間術(shù)后1 w POCD的發(fā)病率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為術(shù)后早期的POCD與麻醉方法無(wú)相關(guān)性。而Wu等〔15〕通過(guò)對(duì)Pub Med數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)進(jìn)行的META分析顯示與全麻相比，椎管內(nèi)麻醉并不能降低老年患者的POCD的發(fā)病率。

1.3.2 麻醉藥 苯二氮艸卓類(lèi)藥物通過(guò)激動(dòng)網(wǎng)狀系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)突觸后膜上的GABA受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，并可產(chǎn)生順行性遺忘作用。術(shù)前應(yīng)用苯二氮艸卓類(lèi)藥物與POCD的關(guān)系，國(guó)際POCD研究小組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)老年患者應(yīng)用苯二氮艸卓類(lèi)不增加POCD的發(fā)生率。研究顯示吸入性麻醉藥會(huì)影響老年患者認(rèn)知功能，Culley等〔16〕發(fā)現(xiàn)大鼠吸入異氟烷后，老年大鼠的記憶障礙可持續(xù)數(shù)周。Jevtovic等〔17〕研究顯示咪達(dá)唑侖與異氟烷聯(lián)合使用會(huì)造成幼年大鼠大腦部分區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而產(chǎn)生海馬區(qū)域記憶認(rèn)知功能障礙。最近有研究〔18〕顯示，異氟烷通過(guò)抑制海馬區(qū)α4β2亞型乙酰膽堿受體來(lái)抑制長(zhǎng)時(shí)程記憶(LTP)，推測(cè)這是異氟烷對(duì)認(rèn)知功能障礙的機(jī)制之一。有研究顯示DEX可以抑制異氟烷誘導(dǎo)的新生鼠的海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，減輕異氟烷可能導(dǎo)致的長(zhǎng)期記憶障礙〔19〕。

2 DEX在老人年P(guān)OCD保護(hù)作用

2.1 DEX在POCD中作用 DEX是一種新的腎上腺素受體α2高選擇性的激動(dòng)劑，主要激動(dòng)α2受體后GABAA抑制突觸前去甲腎上腺素的釋放，降低突觸后膜的興奮性，來(lái)發(fā)揮其鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛，抑制交感神經(jīng)活性，抗焦慮等藥理學(xué)作用，還能夠維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，同時(shí)減少手術(shù)麻醉藥的用量，減弱呼吸抑制的特點(diǎn)。近些年有研究表明DEX可以明顯改善麻醉手術(shù)后患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，降低POCD的發(fā)生率。方梅等〔20〕在對(duì)60例老年全髖置換術(shù)患者研究中，通過(guò)與對(duì)照組的比較，發(fā)現(xiàn)術(shù)中，術(shù)中分別持續(xù)泵注DEX托咪啶可明顯改善患者術(shù)后的認(rèn)知功能，降低術(shù)后早期POCD的發(fā)生率。Chen等〔21〕在老年患者腹腔鏡膽囊切除術(shù)中也證實(shí)了DEX能改善術(shù)后認(rèn)知功能，其機(jī)制尚不清楚。研究者推測(cè)這與DEX抑制應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)腦組織有關(guān)。

2.2 可能作用機(jī)制

2.2.1 抑制應(yīng)激反應(yīng) 在手術(shù)中，手術(shù)創(chuàng)傷，麻醉等常常引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，主要表現(xiàn)為一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，其中主要是交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮引起兒茶酚胺大量釋放和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺糖皮質(zhì)激素釋放使體內(nèi)的皮質(zhì)醇濃度升高。研究顯示POCD與皮質(zhì)醇濃度密切相關(guān)。Rasmussen等〔22〕研究顯示術(shù)后皮質(zhì)醇濃度升高與POCD密切相關(guān)，Ji等〔23〕也證實(shí)術(shù)后血皮質(zhì)醇濃度升高與POCD密切相關(guān)。在認(rèn)知功能中，海馬細(xì)胞起著重要的作用，而之前有人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇對(duì)大腦海馬細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生可逆性的損害，而長(zhǎng)期皮質(zhì)醇升高則會(huì)導(dǎo)致海馬細(xì)胞永久性損害。所以抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，降低皮質(zhì)醇的分泌則有益于降低老年患者的POCD的發(fā)生。而DEX為α2受體激動(dòng)劑，DEX可激動(dòng)交感神經(jīng)末梢的突觸前α2受體并抑制NE的釋放。大量研究〔24～26〕顯示術(shù)前給予DEX可以抑制手術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，抑制交感-腎上腺素軸反應(yīng)降低血皮質(zhì)醇濃度升高，使血皮質(zhì)醇的濃度處于相對(duì)穩(wěn)定的水平，這可能是DEX降低POCD的發(fā)生的作用機(jī)制之一。

2.2.2 抑制炎癥反應(yīng) POCD的致病機(jī)制雖然不清楚，但最近有人提出了炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)，推測(cè)炎癥是POCD發(fā)生的主要機(jī)制之一。他們認(rèn)為手術(shù)、麻醉的因素引發(fā)機(jī)體的無(wú)菌炎癥，大量產(chǎn)生的炎癥因子如TNF-α，IL-1，IL-6等，這些炎癥因子，可直接或間接透過(guò)血腦屏障，促進(jìn)細(xì)胞膜通透性導(dǎo)致水腫，干擾神經(jīng)系統(tǒng)，影響突觸連接的功能，同時(shí)這些炎癥因子也可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞，后者也分泌炎癥細(xì)胞因子、活性氧、興奮性類(lèi)毒素、趨化因子和神經(jīng)毒素，加重炎癥反應(yīng)，抑制海馬區(qū)的神經(jīng)元的功能，產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。

大量研究顯示DEX可抑制炎癥反應(yīng)。Kawasaki等〔27〕在體外培養(yǎng)人全血細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)DEX可以抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的促炎因子的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)中DEX抑制了TNF-α、IL-6、IL-8、高遷移率族蛋白(HMGB-1)生成。作者推測(cè)DEX通過(guò)腎上腺α-2受體途徑和抑制核因子κB的激活作用產(chǎn)生抑制促炎介質(zhì)生成作用。而Peng等〔28〕體外培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)，給予10 μg/kg以及100 μg/kg時(shí)DEX會(huì)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及炎癥因子的釋放產(chǎn)生抑制作用。

在炎癥反應(yīng)中，HMGB-1作為細(xì)胞釋放的潛在性損傷關(guān)聯(lián)分子模式(DAMP)，常常會(huì)觸發(fā)TLR-4的表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。HMGB-1與TLR-4結(jié)合后激活細(xì)胞的促炎因子TNF-α和IL-1β的合成。Vacas等〔29〕研究顯示HMGB-1同樣可以激活循環(huán)中的巨噬細(xì)胞，并且趨化作用到腦組織中，產(chǎn)生海馬炎癥反應(yīng)，造成大鼠術(shù)后POCD。最近，Wang等〔30〕研究顯示參與老年大鼠的POCD的發(fā)病機(jī)制的海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞是通過(guò)TLR4途徑激活的，活化后的小膠質(zhì)細(xì)胞增加了促炎因子TNF-α、IL-1β的表達(dá)。Gu等〔31〕研究顯示右美在腎缺血再灌注損傷中可抑制TLR-4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)中證明了DEX可降低缺血組織的HMGB-1水平，抑制缺血組織細(xì)胞的TLR-4受體的表達(dá)，進(jìn)而減輕炎癥造成的組織損傷。Chang等〔32〕在體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中，給予DEX可抑制脂多糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞的HMGB-1的表達(dá)及HMGB-1從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到胞質(zhì)中，抑制了炎癥反應(yīng)的發(fā)生。所以推測(cè)DEX可能是抑制機(jī)體外周炎癥反應(yīng)及中樞海馬區(qū)炎癥反應(yīng)，降低POCD的發(fā)生率。

臨床研究上，劉海林等〔33〕在麻醉誘導(dǎo)前，DEX組經(jīng)10 min靜脈輸注 DEX 托咪定1 μg/kg，隨后以0.4 μg/kg的速率輸注至術(shù)畢，測(cè)定血清TNF-α、IL-6和IL-8濃度，發(fā)現(xiàn)DEX可以減輕圍術(shù)期的炎癥反應(yīng)，有研究表明，體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者發(fā)生POCD，與體外循環(huán)及心肌缺血/再灌注誘發(fā)的炎性反應(yīng)有關(guān)。由此推測(cè)，這可能是DEX有益于減輕POCD的機(jī)制之一。章玲賓等〔34〕研究顯示DEX在顱腦手術(shù)患者圍術(shù)期可以抑制IL-6、IL-8的生成，促進(jìn)IL-10的生成，說(shuō)明DEX具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減輕圍術(shù)期中的腦損傷的作用。而方梅等〔35〕臨床研究證明采用DXE進(jìn)行術(shù)中鎮(zhèn)靜組老年患者中，其鎮(zhèn)靜作用良好，術(shù)后神經(jīng)精神測(cè)試評(píng)分下降少，術(shù)后1 h IL-1β、IL-6、TNF-α水平基本恢復(fù)到術(shù)前，POCD發(fā)生率小于對(duì)照組，這證實(shí)了DEX促進(jìn)了抗炎細(xì)胞因子的激活，使機(jī)體產(chǎn)生適度的免疫應(yīng)答，減少了神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)，從而對(duì)POCD的發(fā)生起到一定的干預(yù)作用。

2.2.3 其他 李?lèi)?ài)梅等〔36〕研究顯示術(shù)中持續(xù)泵注DEX可提高老年患者的術(shù)后早期MMSE評(píng)分，降低POCD的發(fā)生率。作者推測(cè)可能與降低血中S100β、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)濃度有關(guān)。

綜上所述，在老年患者POCD發(fā)病率較高的醫(yī)療環(huán)境中，DEX抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)，降低老年患者POCD發(fā)病率。但其作用機(jī)制仍需研究，缺乏大規(guī)模研究DEX的臨床治療最佳劑量。

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