劉倩云 魯緒玲 洪芬芳 楊樹龍 (南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330006)

衰老是人類科研探索過程中的永恒話題。炎癥是衰老伴隨的反應(yīng)之一，而白三烯(LTs)是重要的前炎癥因子。目前研究表明，LTs與老年肺疾患、神經(jīng)退行性疾病、骨性關(guān)節(jié)炎、老年肝腎疾病、心血管老化、皮膚衰老等有著密切的關(guān)系。但針對(duì)LTs與皮膚衰老方面的相關(guān)研究報(bào)道還很少。本文就白三烯與衰老相關(guān)的研究進(jìn)展及其在皮膚老化中作用進(jìn)行綜述。

1 LTs的體內(nèi)代謝及生物學(xué)功能

1.1 LTs的生物合成 LTs是花生四烯酸(AA)經(jīng)5-脂氧合酶(5-LO)代謝生成的一組脂類介質(zhì)，多種細(xì)胞參與了白三烯的體內(nèi)合成，包括中性粒白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、枯否氏細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、腦垂體前葉細(xì)胞肥大細(xì)胞。以及皮膚的肥大細(xì)胞、表皮角質(zhì)化細(xì)胞等〔1〕。首先是免疫球蛋白E介導(dǎo)抗原抗體反應(yīng)導(dǎo)致肥大細(xì)胞或嗜堿性細(xì)胞內(nèi)的磷脂酶A2活化，裂解成膜磷脂(phospholipid)同時(shí)釋放出AA，5-酯氧酶激活蛋白(FLAP)促進(jìn)AA的轉(zhuǎn)移，5-LO催化AA氧化產(chǎn)生5-羥過氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)，5-HPETE在 LTA4合成酶(LTA4S)的催化下產(chǎn)生 LTA4，LTA4經(jīng)過 LTA4水解酶(LTA4H)、LTC4 合成酶(LTC4S)、谷肽甘肽轉(zhuǎn)移酶(GSH)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-Glu)和脫羧酶(decarboxylase)的一連串催化作用先后產(chǎn)生 LTB4、LTC4、LTD4、LTE4和 LTF4。其中 LTC4、LTD4、LTE4和LTF4是重要的過敏介質(zhì)，稱為半胱氨酰白三烯(cysLTs)，又稱過敏性物質(zhì)(SRS-A)。這4種cysLTs均有強(qiáng)烈收縮血管平滑肌的能力，其排序?yàn)長(zhǎng)TD4＞LTC4＞LTE4＞＞LTF4〔2〕。LTs主要通過羥基化、C20羧化及 β 氧化來滅活。CysLTs可以在細(xì)胞外髓過氧化物酶作用下形成各自的硫氧化物，或與LTB4相似，通過ω-基化、羧化及外周小體β-氧化作用來降解，LTE4還可發(fā)生N-乙?；侨四蛑械闹饕x產(chǎn)物。LTs的生物學(xué)功能主要有:促進(jìn)炎性細(xì)胞尤其是嗜酸性粒細(xì)胞聚集、引起氣道平滑肌收縮、血管通透性增加、促進(jìn)黏膜分泌滲出，還可以引起氣道高反應(yīng)性和氣道重塑〔3〕。

2 LTs與組織器官衰老

2.1 LTs與老年肺疾患 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種通氣功能衰退、患者的運(yùn)動(dòng)能力減弱和健康狀況逐步下降的疾病。其特點(diǎn)是炎癥細(xì)胞因子(如TNF-α、LTB 4、IL-8等)的體內(nèi)含量增加。有研究者對(duì)20例有穩(wěn)定COPD的病人〔男15例，女5例;平均年齡(72.8±6.3)歲〕進(jìn)行心理壓力評(píng)價(jià)，用 LTs受體拮抗劑(孟魯司特鈉片，10 mg/d)治療12個(gè)月，觀察到血清LTB4、IL-8明顯減少。此結(jié)果和門診就診、住院人數(shù)和住院時(shí)間減少相一致〔4〕。另有作者報(bào)道哮喘大鼠肺組織中LTB4含量顯著高于正常對(duì)照組〔5〕，結(jié)果提示LTB4可能對(duì)老年性肺疾病有促進(jìn)作用。

2.2 LTs與神經(jīng)退行性疾病 5-LO是LTs體內(nèi)合成的關(guān)鍵酶之一，最近的數(shù)據(jù)表明，此酶的生物活性能影響中樞神經(jīng)的功能和神經(jīng)退行性病理性疾病(如AD)〔6〕。5-LO廣泛分布于心血管以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其表達(dá)水平隨年齡而增加，顯示其可能參與老齡化有關(guān)疾病〔7〕。通過免疫印跡發(fā)現(xiàn)，年長(zhǎng)老鼠小腦和大腦中膜/胞質(zhì)中5-LO蛋白含量表達(dá)較年輕老鼠都有明顯增加〔8〕。測(cè)定年輕與年老C57BL16小鼠不同腦區(qū)5-LO表達(dá)水平和活性發(fā)現(xiàn)，5-LO mRNA在大腦所有皮質(zhì)、海馬和小腦區(qū)域均有表達(dá)。25個(gè)月的小鼠與3個(gè)月的小鼠相比，其海馬區(qū)5-LO的mRNA和其表達(dá)的蛋白質(zhì)水平顯著增加，5-LO通路的代謝產(chǎn)物L(fēng)Ts在年老小鼠的海馬區(qū)含量也顯著增加〔9〕，表明LTs很可能對(duì)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有促進(jìn)作用。

2.3 LTs與骨性關(guān)節(jié)炎 骨性關(guān)節(jié)炎(OA)是中老年人常見多發(fā)慢性退行性骨關(guān)節(jié)病，以軟骨退行性變和繼發(fā)骨質(zhì)增生為主〔10〕，是與老化有關(guān)的漸進(jìn)性關(guān)節(jié)疾病，代表著關(guān)節(jié)的衰老。非甾體抗炎藥廣泛應(yīng)用于OA的治療過程，其機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶，影響AA的代謝，減少前列腺素合成〔11〕，其中雙氯芬酸鈉還能一定程度上抑制脂氧酶而減少LTs生成。而蓖麻油可通過抑制磷脂酶A2和LTB4治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，其效果與雙氯芬酸相似，但更安全〔12〕。目前正在研究的治療骨性關(guān)節(jié)炎的新藥Licofelone，能夠阻斷COX-1、COX-2和5-LOX，減少 LTs的產(chǎn)生〔11〕。

2.4 LTs與老年肝腎疾病 許多研究表明，LTs可能導(dǎo)致肝細(xì)胞的衰老〔13〕。LTs在體內(nèi)主要由肝臟代謝、失活和肝膽排泄，另外腎臟也參與小部分的代謝過程。檢測(cè)肝腎綜合征(HRS)，失代償性肝硬化而腎功能正常患者和正常對(duì)照組的血漿LTC4和肌酐濃度，發(fā)現(xiàn)失代償性肝硬化患者血漿LTC4增高，合并HRS者升高更顯著。HRS患者血清LTC4與肌酐濃度有顯著相關(guān)性，表明LTC4在肝硬化并發(fā)HRS的過程中有重要作用〔14〕。嚴(yán)重肝衰竭(肝硬化失代償、肝腎綜合征)患者尿中LTE4及NAC-LTE4排泄量非常顯著地增高，甚至超過正常人100倍。對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎衰竭患者尿中CysLTs排泄下降，但以肌酐清除率校正后趨于正常;肝病伴隨其他原因?qū)е碌哪I衰竭，尿中檢測(cè)量輕度增加;而肝腎綜合征(HRS)患者尿中LTE4、NAC-LTE4排泄量，以及以肌酐清除率校正后其值均顯著高于正常人，同時(shí)隨肌酐清除率下降，HRS患者內(nèi)源性LTE4排泄也平行下降，但以3H-LTC4示蹤發(fā)現(xiàn)HRS時(shí)腎臟LTE4的清除率比正常人減少，提示LTE4在HRS時(shí)合成增多。嚴(yán)重肝衰竭時(shí)，肝臟代謝LTs功能下降使之轉(zhuǎn)向腎臟代謝增多，以及LTs產(chǎn)生的病理性增加、門腔分流增加等，共同導(dǎo)致腎內(nèi)LTs濃度增加，進(jìn)一步使腎血管收縮、腎小球?yàn)V過面積減少、腎小球?yàn)V過率下降，這可能在HRS發(fā)生中起重要作用。另外，非皮質(zhì)醇類抗感染藥物也會(huì)在某些情況下促進(jìn)LTs的產(chǎn)生〔15〕。這些研究提示LTs引起肝細(xì)胞病變，從而加速肝臟的衰老。但有實(shí)驗(yàn)表明，LTs只有其他因素的協(xié)同作用下才能促肝臟疾病的發(fā)生，所以cysLT作為肝臟炎癥損害的介質(zhì)，其作用可能通過細(xì)胞釋放的某種第二信使所介導(dǎo)，還可能與其縮血管活性以及肝臟局部缺氧有關(guān)。

2.5 LTs與心血管老化 動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病是一種多因素疾病，年齡是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)生與發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔16〕。AS的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說，其中“慢性炎癥學(xué)說”已為廣大學(xué)者所認(rèn)同〔17〕。LTs是促進(jìn)炎癥反應(yīng)的脂類調(diào)控因子，在心血管組織中具有強(qiáng)烈的致炎作用。近年對(duì)AS的研究發(fā)現(xiàn)，5-LO途徑及其下游產(chǎn)物L(fēng)Ts對(duì)AS形成、發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定性有重要作用〔18〕。已知5-LO廣泛分布于心血管，且在該部位的表達(dá)水平隨年齡而增加，這表明它可能參與該老齡化疾病〔7〕。有研究顯示，5-LO信號(hào)通路的激活通過多種機(jī)制，在促進(jìn)AS形成中發(fā)揮強(qiáng)效作用〔18〕。

3 LTs在皮膚老化中作用

衰老時(shí)機(jī)體向炎癥過程傾斜，抑炎作用逐漸減弱，最終導(dǎo)致衰老的慢性炎癥〔19〕。皮膚是衰老過程中最易顯露的器官，作為機(jī)體衰老的一個(gè)重要組成部分，皮膚衰老的明顯特征為皮膚粗糙、松弛、皺紋出現(xiàn)或加重，色素沉著出現(xiàn)老年斑，以及血管擴(kuò)張、表皮消化不良等〔20〕。

3.1 LTs通過調(diào)節(jié)微循環(huán)促皮膚衰老 皮膚微循環(huán)系統(tǒng)每時(shí)每刻都在向皮膚組織輸送氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、排泄代謝產(chǎn)物，并調(diào)節(jié)人體組織液的產(chǎn)生、流動(dòng)以及血管內(nèi)外的平衡。微循環(huán)狀態(tài)良好，細(xì)胞就能獲得充分的營(yíng)養(yǎng)和氧氣，使皮膚組織細(xì)胞的代謝功能正常，是保證皮膚健美的最佳途徑〔21〕。

3.2 LTs通過收縮血管影響皮膚微循環(huán) LTC4/D4/E4收縮大、小血管和微血管，導(dǎo)致皮膚細(xì)胞層氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足，而細(xì)胞必須儲(chǔ)存充足的氧，才能完成分裂增殖、代謝排毒等工作。細(xì)胞代謝排毒及時(shí)，臉部皮膚才會(huì)細(xì)膩、白嫩、年輕態(tài)。如果臉部細(xì)胞缺氧，就會(huì)停止代謝活動(dòng)，卻要消耗養(yǎng)分維持生命。當(dāng)臉部的缺氧細(xì)胞增多時(shí)，其他細(xì)胞還要替代這部分缺氧的細(xì)胞完成工作，如此超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，使各項(xiàng)機(jī)能耗損退化，整個(gè)面部皮膚自我修復(fù)能力下降、代謝排毒失調(diào)、防御能力減弱，此時(shí)細(xì)胞就會(huì)分泌大量黑色素來抵御外界因素對(duì)皮膚的傷害，但當(dāng)黑色素過度增長(zhǎng)或分布不均勻時(shí)會(huì)造成皮膚局部過黑或色素沉著，皮膚逐漸變得粗糙、黯黑、灰黃，甚至出現(xiàn)色斑、皺紋〔22，23〕。

3.3 LTs對(duì)白細(xì)胞的趨化作用影響皮膚微循環(huán) LTB4對(duì)白細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化功能。研究表明，血小板和白細(xì)胞被活化后，其表面的黏附分子增加，黏附分子可形成血小板-白細(xì)胞集聚體，造成皮膚毛細(xì)血管或靜脈血栓形成，導(dǎo)致顴部潮紅、皮膚大理石花紋、全層皮膚變薄(其中角質(zhì)層變薄會(huì)影響皮膚水分，導(dǎo)致細(xì)胞皺縮、老化、組織缺水、萎縮)，出現(xiàn)組織學(xué)結(jié)構(gòu)和形態(tài)學(xué)改變，使皮膚逐漸出現(xiàn)細(xì)小皺紋。隨著皺紋的進(jìn)一步增多和加深，皮膚表面積也不斷增大，使皮膚屏障修復(fù)延遲〔24〕;加上表皮進(jìn)一步變薄，水分喪失更加嚴(yán)重，此時(shí)，肉眼可見皮膚干燥、皮膚老化加重〔25〕，毛發(fā)脫落易斷。

LTs直接參與白細(xì)胞黏附功能及白細(xì)胞聚集、釋放，包括釋放自由基、蛋白酶、LTs、血小板活化因子等，并進(jìn)一步影響微循環(huán)。白細(xì)胞聚集本身引起的物理機(jī)械梗死也影響微循環(huán)〔26〕。

LTs參與血小板聚集釋放，頭皮部血管發(fā)生血栓或小血管發(fā)炎，使其支配范圍的毛發(fā)由于血液供應(yīng)受阻而脫發(fā)〔27〕。

LTs影響血管通透性，使組織液滲出增加，導(dǎo)致皮膚水腫，或引起濕疹等皮膚疾病，還有可能使皮膚毛細(xì)血管顯露，皮膚紅血絲明顯〔28〕。

3.4 LTs對(duì)皮膚自然潤(rùn)澤因子(NMF)的影響 人體正常富有彈性的皮膚與其中天然保濕系統(tǒng)有著密切關(guān)系〔29〕。水分是皮膚表皮角質(zhì)層重要的塑形物質(zhì)之一，角質(zhì)層中水分含量約10%。維持這一比值的相對(duì)恒定，主要依靠皮膚角質(zhì)層中存在的NMF(其成分包括尿素、有機(jī)酸、氨基酸等成分)的作用。隨著年齡增長(zhǎng)，皮膚漸進(jìn)老化，皮膚表皮角質(zhì)層變薄，角質(zhì)層中NMF含量不斷減少，皮膚水合能力降低，水分丟失增加。LTs能導(dǎo)致皮膚表皮角質(zhì)層變薄，故其可能通過促進(jìn)皮膚中NMF的減少，導(dǎo)致出現(xiàn)一系列皮膚衰老的臨床表現(xiàn)。有研究認(rèn)為〔30〕，老年人皮膚角質(zhì)層中的水合能力較正常年輕人減少20%～25%，嚴(yán)重時(shí)下降更加明顯。由于水合能力降低，皮膚組織細(xì)胞的水分減少，細(xì)胞皺縮、老化、組織缺水、萎縮，出現(xiàn)組織學(xué)結(jié)構(gòu)和形態(tài)學(xué)改變而使皮膚逐漸出現(xiàn)細(xì)小皺紋。角質(zhì)層衰老在皮膚老化中的作用現(xiàn)已越來越受到人們的重視，因?yàn)樗谄つw保水、保濕、屏障以及皮膚病形成等多方面具有非常重要的調(diào)節(jié)作用〔31〕。

3.5 LTs可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)促進(jìn)皮膚衰老MMP是一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶，是細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵酶。其中MMP-9和MMP-1對(duì)ECM(細(xì)胞外基質(zhì))的降解作用被廣泛研究〔32〕，MMP-9被認(rèn)為是降解ECM的主要蛋白酶〔33〕。這些MMP在激活后可導(dǎo)致皮膚真皮中支撐皮膚結(jié)構(gòu)的膠原蛋白和彈性蛋白被過度降解，從而使皮膚出現(xiàn)皺縮、無彈性等衰老癥狀。LTB4是一個(gè)作用很強(qiáng)的趨化因子，它可以激活并聚集許多炎性和免疫效應(yīng)細(xì)胞，作用于T細(xì)胞釋放的各種細(xì)胞因子，如 IL-1、TNF(腫 瘤 壞 死 因 子)及 MMP-2、MMP-3、MMP-9〔34〕。同時(shí)，有證據(jù)顯示炎癥反應(yīng)時(shí)多種細(xì)胞因子可上調(diào)MMP-9的表達(dá)，而MMP-9又可對(duì)促炎因子發(fā)揮正反饋?zhàn)饔茫梢哉f它是炎癥反應(yīng)重要的“調(diào)節(jié)劑”〔35〕。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，LTs在機(jī)體衰老過程中起著多方面重要作用，無論是為了加深對(duì)衰老機(jī)制的了解，還是為了解決延緩衰老這一科學(xué)難題，LTs及其抑制劑的研究和探索都將為其開辟一條新途徑。在不久的將來，LTs抑制劑可能作為一劑良藥而被應(yīng)用到防治心、腦、肺、腎等諸多器官老化的疾病中去。迄今為止，有關(guān)皮膚衰老的研究，僅有證據(jù)表明，LTs作為一種主要炎癥因子參與了皮膚老化的部分過程，其作用機(jī)制的研究還不是十分成熟。

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