李 江 ，劉治中，王建升，王麗霞

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院藥劑科，北京 100053;2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

20世紀(jì)50年代提出“時(shí)辰藥理學(xué)”，其主要研究根據(jù)機(jī)體自身的節(jié)律變化，選擇合適的用藥時(shí)機(jī)，以達(dá)到最小劑量、最佳療效、最小毒性，來(lái)改善病人的生存質(zhì)量［1］。住院患者服藥大都為傳統(tǒng)的給藥方法，沒(méi)有運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)原理來(lái)臨床用藥的時(shí)辰療法，這與下面三方面因素有關(guān):一是住院患者不清楚“時(shí)辰藥理學(xué)”與人的生物節(jié)律性對(duì)藥物療效的影響;二是住院患者的依從性較差，不能按醫(yī)囑給藥的最佳時(shí)間服藥;三是哪些藥品具有時(shí)辰藥理效應(yīng)不十分清楚。運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)規(guī)范住院患者臨床用藥，不僅使患者臨床受益，而且具有廣泛的社會(huì)效益?，F(xiàn)就運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)規(guī)范住院患者臨床用藥，需從上述三方面闡述。

1 了解時(shí)辰藥理學(xué)概念

1.1 生物節(jié)律與時(shí)辰藥理學(xué)

《素問(wèn)·金匱真言天論》中就講到了:“平旦至日中，天之陽(yáng)，陽(yáng)中之陽(yáng)也;日中至黃昏，天之陽(yáng)，陽(yáng)中之陰也;合夜至雞鳴，天之陰，陰中之陰也;雞鳴之平旦，天之陰，陰中之陽(yáng)也”，說(shuō)明了晝夜陰陽(yáng)消長(zhǎng)節(jié)律;《神農(nóng)本草經(jīng)》強(qiáng)調(diào)擇時(shí)服藥理論:“病在胸膈以上者，先食后服藥;病在心腹以下者，先服藥而后食;病在四肢血脈者，宜空腹而在旦;病在骨髓者，宜飽食而在夜。”

1.2 時(shí)辰療法與時(shí)辰藥理學(xué)

隨著對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)的研究和不斷發(fā)展，提出了與傳統(tǒng)用藥方案完全不同的全新用藥概念。傳統(tǒng)的用藥方案是將全天劑量等量分成幾次服用，這種均分法是建立在機(jī)體生理功能、病理變化以及藥物作用在一晝夜時(shí)間內(nèi)恒定不變的;同一種藥物、同一劑量在1d中的不同時(shí)間服用，其療效和毒性可能相差幾倍甚至幾十倍［4］。機(jī)體在1d中對(duì)藥物敏感度不同，根據(jù)機(jī)體的節(jié)律性變化時(shí)辰藥理學(xué)來(lái)確定最佳的用藥時(shí)間與劑量。

2 依從性的建立

最佳給藥時(shí)間制定得再好，如果住院患者不執(zhí)行也不能取得預(yù)期效果。而醫(yī)務(wù)人員是具有專業(yè)知識(shí)的職業(yè)道德群體，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑準(zhǔn)時(shí)將藥品交到患者手里，并對(duì)住院患者用藥做一一交待。如什么時(shí)間服藥、服藥時(shí)用什么姿勢(shì)、用什么水服、水溫高低等。具體服藥時(shí)的溫度應(yīng)以40～50℃為宜，因?yàn)橛?0ml的溫水服50ml藥，吸收率僅為43%，而用200～250ml溫水服藥，吸收率可達(dá)到90% 以上［3］。這些專業(yè)知識(shí)住院患者是不具備的，這正是住院患者依從性的關(guān)鍵，依從性更是患者時(shí)辰治療的關(guān)鍵。

3 利用時(shí)辰藥理學(xué)選擇最佳給藥時(shí)間

3.1 中藥的時(shí)辰療法

3.1.1 辨時(shí)給藥 (1)發(fā)汗解表藥可上午給藥，以利用人體陽(yáng)氣上午升發(fā)之勢(shì)，發(fā)揮藥物的解表作用;(2)攻下逐里藥可下午用藥，以利用人體午后陽(yáng)氣內(nèi)斂、陰氣沉降之勢(shì)發(fā)揮藥物攻下作用;(3)滋陰養(yǎng)血、滋養(yǎng)肝腎的方藥多主張黃昏或夜晚服的原理，因夜晚時(shí)陰氣漸生而盛，藥物可乘人體陰氣欲盛之勢(shì)，發(fā)揮更大作用;(4)溫陽(yáng)、益氣、健脾藥清晨、上午服，上午陽(yáng)氣漸生而旺，補(bǔ)氣溫陽(yáng)藥可借助人體陽(yáng)氣欲盛之勢(shì)發(fā)揮作用。

3.1.2 合理服用中藥時(shí)間 (1)口腹服:病在四肢血脈者宜空腹而在旦;峻下逐水藥、功積導(dǎo)滯藥、驅(qū)蟲(chóng)藥晨起空腹時(shí)服藥，不僅有利于藥物迅速入腸發(fā)揮作用，且可避免頻頻起床影響睡眠;(2)飯前服:病在胸腹以下，如胃、肝、腎等臟疾患，先服藥而后食;補(bǔ)益藥、治療下焦疾病的藥，宜于藥物的消化吸收;(3)飯后服:病在胸膈以上者(如眩暈、頭疼、目疾、咽痛)，先食后服藥;消食藥、減輕對(duì)胃腸有刺激的藥，宜飯后及時(shí)服用;治上焦病的藥和皮膚病的藥;(4)睡前服(安神藥宜在睡前30min至1h服藥;緩下藥宜于翌日清晨排便;澀精止遺藥晚間服藥1次);(5)發(fā)病前服(截瘧病藥在瘧疾發(fā)作前2h服用);(6)不拘時(shí)服(治療急重癥藥)。

3.2 西藥的時(shí)辰療法

3.2.1 糖皮質(zhì)激素類 早晨給藥:人體內(nèi)激素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律性，高峰在早晨7～8時(shí);需長(zhǎng)期用藥時(shí)，將1d的劑量在早晨7～8時(shí)服藥或隔日早晨1次給藥，可減輕對(duì)下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制，減輕腎上腺皮質(zhì)功能下降、皮質(zhì)萎縮的嚴(yán)重后果。如每日4次以相同間隔服藥改為清晨1次給予每日4次以相同間隔給予潑尼松龍2.5mg，可使腎上腺皮質(zhì)激素內(nèi)源性減少50%到幾乎無(wú)影響［1］。

3）規(guī)范原則。結(jié)合高壓輸電線路檢修工作要求及相關(guān)規(guī)范要求，依托現(xiàn)有檢測(cè)技術(shù)和新型檢測(cè)手段，及時(shí)診斷線路故障，并在檢測(cè)過(guò)程中時(shí)刻注重積累和總結(jié)工作經(jīng)驗(yàn)，定期實(shí)施狀態(tài)評(píng)估。

3.2.2 抗高血壓藥 上午7時(shí)和下午14時(shí)2次給藥，老年高血壓患者如清晨1次頓服效果不滿意，可在下午15時(shí)左右再加服1片，每天服用1次的控釋制劑多在7時(shí)給藥，因α-受體阻滯劑如特拉唑嗪、多沙唑嗪易引起體位性低血壓，故常在睡前給藥。人的血壓在1d 24h中大多數(shù)呈“兩峰一谷”的狀態(tài)波動(dòng)，即9～11時(shí)、16～18時(shí)最高，從18時(shí)起開(kāi)始緩慢下降，至次日凌晨2～3時(shí)低。故出血性中風(fēng)多發(fā)生于白天，而缺血性中風(fēng)多發(fā)生于夜間。一般降壓藥物的作用在服藥后0.5h出現(xiàn)，2～3h達(dá)峰。高血壓患者以7時(shí)和14時(shí)2次服藥為宜，使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓自然波動(dòng)的2個(gè)高峰期吻合［6］。

3.2.3 抗腫瘤藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥 上午10時(shí)或午夜22～23時(shí)進(jìn)行化療，腫瘤細(xì)胞在10時(shí)生長(zhǎng)最旺盛，第2個(gè)生長(zhǎng)高峰在22～23時(shí)，而正常細(xì)胞在16時(shí)生長(zhǎng)，在正常細(xì)胞不作快速分裂時(shí)給予化療，不良反應(yīng)最小。腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物也具有特定的時(shí)間敏感性，如阿奇霉素晚上6點(diǎn)使用，毒性最小，治愈率和抑制率均比1d內(nèi)其他時(shí)間點(diǎn)給藥好。甲氨蝶呤在6時(shí)服用，毒性最大，24時(shí)服藥，毒性最小，但療效也最小，可在10～22時(shí)之間給藥?？ㄣK凌晨2時(shí)給藥，對(duì)骨髓毒性較低，下午2時(shí)給藥，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡率最高［5］。

嗎啡的鎮(zhèn)痛作用在15時(shí)給藥最弱，21時(shí)給藥最強(qiáng);杜冷丁早晨6～10時(shí)肌注較18時(shí)肌注的藥物吸收率高3.5 倍［5］。

3.2.4 抗菌藥物 白天使用安全性高。氨基糖甙類抗生素服藥劑量白天增加、晚上減少。氨基糖甙類抗生素腎毒性是白天低、晚上高，與血藥濃度密切相關(guān)。青霉素在白天使用，安全性高，皮試陰性率在7～11時(shí)最低、23時(shí)最高，所以在夜間做皮試，要警惕發(fā)生過(guò)敏性休克的可能。

空腹服用，一般抗菌藥物的吸收均受食物的影響，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，藥物通過(guò)胃時(shí)不被食物稀釋，達(dá)峰快，療效好。如青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、抗病毒藥伐昔洛韋等。腸溶片均需空腹用藥，以使藥物快速進(jìn)入腸道崩解吸收。當(dāng)藥物對(duì)胃腸道有刺激作用而食物又可影響其吸收時(shí)，如依替磷酸二鈉，可在兩餐飯之間或睡前服用。

晨服抗結(jié)核藥利福平、乙胺丁醇、異煙肼等抗結(jié)核藥物以早晨餐前1次頓服療效最好。

3.2.5 抗心絞痛藥 晨服，心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為上午6～12時(shí)，而治療心絞痛藥物的療效也存在晝夜節(jié)律性。鈣拮抗劑、硝酸酯類、β-受體阻滯劑在上午使用可明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌缺血，下午服用的作用強(qiáng)度不如前者。

3.2.6 消化系統(tǒng)藥物 餐后1～3h和睡前服用?？顾釀?氫氧化鎂、碳酸氫鈉、胃舒平類藥物餐后服用，其排空延緩，具有更多的緩沖作用，而睡前服用可中和夜間胃酸分泌高峰。

早晚各1次或睡前1次服用。H2受體拮抗劑如西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁。

早晨8時(shí)1次空腹頓服藥，人體胃酸分泌從中午開(kāi)始緩慢上升，至20時(shí)左右急劇升高，22時(shí)達(dá)到高峰。質(zhì)子泵抑制劑可抑制胃酸分泌，服藥后2～5h達(dá)到峰值。需2次的則在20時(shí)加服1次。

半空腹服用胃黏膜保護(hù)劑，硫糖鋁、膠體果膠鉍、米索前列醇這類藥需在酸性條件下才能與胃黏膜表面的黏蛋白絡(luò)合形成一層保護(hù)膜，與制酸藥合用時(shí)應(yīng)間隔1h服用。但不能與抗酸藥同服，與四環(huán)素、西咪替丁同時(shí)服用，會(huì)干擾這些藥物的吸收，宜間隔2h以上。

餐前服用:消化系統(tǒng)藥物大多在餐前服用，如促胃腸動(dòng)力藥多潘立酮、莫沙比利;胃腸解痙藥阿托品、溴丙胺太林;助消化藥多酶片、乳酸菌素。

3.2.7 降血糖藥 餐前3min服用磺脲類降糖類藥物如格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮。糖尿病患者在空腹時(shí)的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有峰值(即黎明現(xiàn)象)，當(dāng)餐后血糖升高時(shí)，該類藥物血藥濃度正好達(dá)峰。

餐后服用雙胍類藥物，如二甲雙胍有利于刺激外周組織利用胰島素。

餐中第一主食咀嚼服用。如a-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖與食物中的碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)碳水化合物水解酶，抑制雙糖轉(zhuǎn)化為單糖，從而減慢葡萄糖的生成速度并延緩葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或與第一口。

與主餐進(jìn)餐時(shí)服用，促胰島素分泌劑如瑞格列奈、那格列奈在口服后30～60min達(dá)到血藥峰值，使進(jìn)餐開(kāi)始15min內(nèi)胰島素分泌明顯增加，應(yīng)在主餐進(jìn)餐時(shí)服用。早餐前30min服用、日服用1次的降糖藥，如格列美脲、羅格列酮等適宜［7］。

3.2.8 利尿劑 7時(shí)服用氫氯噻嗪效果好，不良反應(yīng)最少。呋塞米10時(shí)服用作用強(qiáng)。托拉塞米抑制鈉離子和氯離子在亨利袢升支的重吸收，因而起著排鈉、氯利尿劑的作用?？诜院蟮?小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)利尿作用，第2～3小時(shí)內(nèi)利尿作用達(dá)到最大，利尿作用可持續(xù)達(dá)12h。宜擇時(shí)服藥，以避免夜間排尿帶來(lái)的麻煩。

3.2.9 抗組胺藥 7時(shí)服用賽庚啶療效可維持15～17時(shí)，而19時(shí)給藥療效僅維持6～8h;氯苯那敏、氯雷他定、苯海拉明等也是早晨用藥最好。但需注意抗組胺藥有嗜睡的副作用，駕駛員、高空作業(yè)人員等還是在睡前服用安全。

3.2.10 抗抑郁藥、抗焦慮藥 清晨服用氟西汀、帕羅西汀等5-羥色胺再攝取抑制劑，因抑郁癥有暮清晨重的特點(diǎn)。

3.2.11 宜晚上使用的藥物 如平喘藥，劑量日低夜高服藥平喘藥，哮喘患者的發(fā)作具有明顯的晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)至凌晨5時(shí)為發(fā)作高峰，此時(shí)血中度腎上腺素和cAMP濃度低下，乙酰膽堿和組胺濃度增高，氣道阻力增大誘發(fā)哮喘，常在夜間或凌晨發(fā)病或病情惡化;在凌晨0～2時(shí)哮喘患者對(duì)乙酰膽堿和組胺最為敏感。故平喘藥應(yīng)晚8時(shí)使用，保證在睡前服用1次，如茶堿緩釋片、孟魯司特［1］。如受體激動(dòng)劑硫酸特布他林晨8時(shí)服5mg，晚8時(shí)為10mg，可有效控制哮喘發(fā)作。又如夜間睡前服用沙丁胺醇緩釋片16mg，也能獲得較好效果。而氨茶堿在早上7時(shí)服用時(shí)，毒性最低，效果最好。

3.2.12 他汀類調(diào)血酯藥 晚上服用他汀類藥物辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他丁、西立伐他汀等，療效比白天好。該類藥物是通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，而阻礙肝內(nèi)膽固醇的合成，同時(shí)還可增強(qiáng)肝細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達(dá)，使血清膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇濃度降低。這是由于膽固醇主要在夜間合成［1］。

3.2.13 催眠藥、免疫增強(qiáng)劑和鐵劑補(bǔ)血藥臨睡時(shí)宜服用起效快的催眠藥如馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖片、水合氯醛;睡臨前15～30min服用起效慢的，如苯二氮類的地西泮、氟西泮、三唑侖、阿普唑侖、艾司唑侖;巴比妥類如苯巴比妥、異戊巴比妥。

晚上用藥免疫增強(qiáng)劑，上午用藥易出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和頭痛等不良反應(yīng)，副作用少，且療效不減。

在19時(shí)服用鐵劑補(bǔ)血藥與7時(shí)服用相比較，其吸收率可增加1倍，療效增加3～4倍，患者晚飯后服0.3 ～0.69，?？色@得滿意的效果。

3.2.14 解熱鎮(zhèn)痛藥及抗炎藥 吲哚美辛的吸收率7～8時(shí)最高，19～20時(shí)最低，而前列腺素酶在晚間活性較強(qiáng)，為使風(fēng)濕、類風(fēng)濕病患者易于接受，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，晚間宜酌情增量，早晨劑量宜小。

阿司匹林在早晨服藥的生物利用度較晚間服藥大，在6時(shí)口服1.5g其體內(nèi)消除速率慢，半衰期長(zhǎng)，藥效高。水楊酸鈉尿排泄晝夜差異明顯，7時(shí)服藥所需排泄時(shí)間最長(zhǎng)，19時(shí)服藥后所需排泄時(shí)間最短，尿藥排泄速率最快，藥物在體內(nèi)存留時(shí)間短。同時(shí)對(duì)胃腸道黏膜有刺激損傷，易引起胃腸道反應(yīng)的藥物，如易誘發(fā)潰瘍的非甾體抗炎藥阿司匹林、奈普生;由于進(jìn)食可引起胃酸分泌增多，故制酸藥亦需餐后2h嚼服，如鋁碳酸鎂和胃舒平。

3.2.15 其他藥物 兩餐之間是指餐前1.5h和餐后2h之間的時(shí)間。應(yīng)按照藥物的時(shí)辰藥理學(xué)特性，選擇最佳的服藥時(shí)間，盡量間隔8h，如早上、下午、晚上3次給藥，以達(dá)到平穩(wěn)的血藥濃度和可靠的藥物療效。餐后服用可使藥物的生物利用度增加，如VitB2、苯妥英納、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯等。

4 總結(jié)與討論

運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)規(guī)范住院患者臨床用藥，醫(yī)務(wù)人員(特別是臨床藥師)在指導(dǎo)住院患者治療疾病的過(guò)程中起著重要的指導(dǎo)作用，這樣患者才能正確選擇最佳給藥時(shí)間，安全、有效、合理、經(jīng)濟(jì)地用藥，避免或減少藥物毒副反應(yīng)，減少服藥劑量，降低藥品費(fèi)用，充分發(fā)揮藥物的最佳療效。

從住院患者開(kāi)始，要不斷提升患者時(shí)辰服藥理的認(rèn)識(shí)，提高患者用藥依從性，不斷擴(kuò)大時(shí)辰治療的人群，不僅患者個(gè)人受益，而且整個(gè)社會(huì)也會(huì)獲得社會(huì)化效益。所有患者都應(yīng)采取依時(shí)辰藥理學(xué)服藥，改變傳統(tǒng)服藥習(xí)慣，在一定程度上將會(huì)大大降低藥品的費(fèi)用。緩解醫(yī)院看病難的問(wèn)題，推進(jìn)醫(yī)療改革進(jìn)程，具有深遠(yuǎn)的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)效益。人們對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)不斷地認(rèn)識(shí)，顯然傳統(tǒng)的均分給藥方法將逐漸被時(shí)辰療法所替代是必然的趨勢(shì)。

［1］黃巧彩，何偉珍.時(shí)辰藥理學(xué)與最佳給藥時(shí)間［J］.海峽藥學(xué)，2007，19(5).

［2］楊淑敏，齊宏亮.臨床藥師幫您選擇最佳給藥時(shí)間［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009(17).

［3］劉初陽(yáng)，林楚華，汪珍秀.口服給藥注意事項(xiàng)［J］.醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2007，13(1):58-60.

［4］李邀偙.簡(jiǎn)議時(shí)辰藥理學(xué)對(duì)給藥時(shí)間的指導(dǎo)［J］.海峽藥學(xué)，2011，23(7).

［5］趙秋玲.抗腫瘤藥物的時(shí)辰藥理學(xué)進(jìn)展［J］.海峽藥學(xué)，2012，24(10).

［6］時(shí)玉崢，劉炘銳，石志興.清晨高血壓的發(fā)病機(jī)制及處理［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19(28).

［7］鐘小偉.時(shí)辰藥理學(xué)在口服降糖藥中的應(yīng)用［J］.淮海醫(yī)藥，2010，28(6).

［8］楊淑敏，齊宏亮.臨床藥師幫您選擇最佳給藥時(shí)間［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4(17).