張淑，吳士文，李華

·臨床觀察·

53例脊肌萎縮癥Ⅱ型患者的臨床特征①

張淑，吳士文，李華

目的探討脊肌萎縮癥(SMA)-Ⅱ型患者的臨床特征。方法對(duì)門診基因確診的53例SMA-Ⅱ患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料給予分析，并進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。結(jié)果男∶女為1.04∶1(27∶26)。本次就診年齡為9個(gè)月～7.8歲，平均3.35歲。首次基因確診平均年齡為17.27月齡。15%有家族史，其余均為散發(fā)。23%母親孕期異常。87%患者反復(fù)感冒，咳痰無(wú)力，但均未進(jìn)行常規(guī)肺活量監(jiān)測(cè)，也未給予咳痰器輔助咳痰。83.4%患者有飲水嗆咳。53%半流質(zhì)飲食，均未予胃管輔助。所有患者均表現(xiàn)為四肢呈對(duì)稱性、弛緩性癱瘓，下肢重于上肢，87.7%患者下肢的肌力僅1～2級(jí)，近端重于遠(yuǎn)端，腱反射減弱或消失，無(wú)病理反射。92%患者存在脊柱輕度～中度后凸、側(cè)彎。83%雙下肢髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、跟腱有輕、中、重度攣縮畸形，均未予畸形矯正處理。肌電圖表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損害。所有患者均未接受學(xué)前教育，85%患者未接受正規(guī)康復(fù)訓(xùn)練。結(jié)論SMA-Ⅱ型患者大多表現(xiàn)型極其相似，較為嚴(yán)重，大多沒(méi)有得到正規(guī)的教育、護(hù)理和康復(fù)。

脊肌萎縮癥；臨床特征；康復(fù)

[本文著錄格式]張淑，吳士文，李華.53例脊肌萎縮癥Ⅱ型患者的臨床特征[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2013,19(6):586-588.

脊肌萎縮癥(spinal muscular atrophy,SMA)是由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存(survival motor neuron,SMN)基因缺陷引起的一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)常染色體隱性遺傳病，以脊髓前角細(xì)胞變性為病理特征，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性對(duì)稱性肌肉無(wú)力和萎縮，是嬰幼兒最常見(jiàn)的致死性疾病之一。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年3 ～4月本院門診收治的SMA-Ⅱ型患者53例，可獨(dú)坐，從未獨(dú)立行走。均經(jīng)基因證實(shí)SMN基因缺失，從而確診SMA。所有檢測(cè)均采用MLPA基因檢測(cè)方法，其中1例為SMN基因雜合缺失，52例純合缺失。66%(35例)為SMN1基因外顯子7純合缺失，32%(17例)為SMN1基因外顯子7、8純和缺失。這與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[1]。

1.2 方法

由?？漆t(yī)師進(jìn)行病史采集、臨床查體和實(shí)驗(yàn)室檢查，并給予分析。對(duì)所有研究對(duì)象家屬進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

53例患者中，男性27例，女性26例，男∶女＝1.04∶1?；颊唠p親均表型正常，部分父母行基因檢測(cè)。本次就診年齡為9個(gè)月～7.8歲，平均3.35歲?；虼_診平均年齡為17.27月齡。15%(8例)患者具有家族史，其余均為散發(fā)。23%(12例)患者母親孕期異常，包括先兆流產(chǎn)、妊娠反應(yīng)大、胎動(dòng)減少等。

2.2 臨床表現(xiàn)

均緩慢隱匿起病，進(jìn)行性加重。首發(fā)癥狀多表現(xiàn)為對(duì)稱性肢體無(wú)力或肌萎縮，累及軀干肌、四肢肌、頸肌、內(nèi)臟平滑肌等身體多個(gè)部位。87%(46例)患者感冒后咳痰無(wú)力，肋間肌麻痹，康復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，甚至需要重癥監(jiān)護(hù)治療，但所有患者均沒(méi)有進(jìn)行常規(guī)肺活量監(jiān)測(cè)。所有患者未予咳痰器輔助咳痰。83.4%(44例)患者有飲水嗆咳，53%(28例)半流質(zhì)飲食，均未予胃管輔助，部分患者同時(shí)并發(fā)括約肌功能障礙、反酸等臨床表現(xiàn)。87.7%(47例)患者下肢重于上肢，近端重于遠(yuǎn)端，下肢的肌力1～2級(jí)，部分患者伴全身不同程度的肌束震顫，分布廣泛，包括肢體肌肉和舌部肌肉。所有患者均出現(xiàn)腱反射減弱或消失，無(wú)病理反射，均未出現(xiàn)腓腸肌假性肥大、眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、智能障礙等。92%(49例)患者存在脊柱不同程度后凸、側(cè)彎。83%(44例)患者出現(xiàn)雙下肢髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、跟腱輕、中、重度攣縮畸形，均未予畸形矯正處理。所有患者均未接受正規(guī)學(xué)前教育，僅有15%(8例)患者接受康復(fù)訓(xùn)練。

2.3 輔助檢查

53例患者均經(jīng)基因檢查確診。41例行肌電圖檢查，均顯示神經(jīng)源性損害(100.0%)，表現(xiàn)為纖顫電位，束顫電位，巨大電位和復(fù)合運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位波幅，時(shí)限增加及干擾相減少，均不伴肌源性損害。部分患者給予血清肌酶學(xué)檢查，部分患者出現(xiàn)肌酸激酶(CK)增高和肌酸激酶MB型同工酶(CK-MB)增高。8例行肌肉活檢，病理結(jié)果示：HE染色見(jiàn)肌萎縮纖維呈簇狀分布，境界清楚。病情較重者呈束性萎縮，少數(shù)為小群萎縮，并發(fā)有結(jié)締組織增生。結(jié)果符合神經(jīng)細(xì)胞病變引起的繼發(fā)性肌肉組織病理改變。

3 討論

3.1 病因與臨床表現(xiàn)

目前，SMA致病基因明確，定位于5號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)3帶(5q13)的SMN基因。人類基因含有2個(gè)高度同源的SMN：端粒側(cè)的SMN1和中心粒側(cè)SMN2。超過(guò)90%的SMA患者為SMN基因純合缺失所致，少數(shù)病例可由SMN1基因點(diǎn)突變或小的缺失引起[1]。本次門診就診患者中98%患者為SMN1基因純合缺失，僅1例為基因雜合缺失。

SMA臨床特征為四肢及軀干肌肉對(duì)稱性、漸進(jìn)性、遲緩性肌肉無(wú)力和肌肉萎縮。根據(jù)患者的發(fā)病時(shí)間和臨床癥狀，SMA一般可以分為4種類型：SMA-Ⅰ、SMA-Ⅱ、SMA-Ⅲ和SMA-Ⅳ。其中SMA-Ⅰ最為嚴(yán)重，患者從未獨(dú)坐，多因喂養(yǎng)和呼吸困難而于2歲之內(nèi)死亡。SMA-Ⅱ?yàn)槁詪雰盒?，通常?～18個(gè)月內(nèi)發(fā)病，患者能坐，但從未能站立行走，大多可以存活至10～20歲。SMA-Ⅲ為青少年型，患者能夠站立和行走，病情發(fā)展緩慢，一般可存活至成年。SMA-Ⅳ則為成年型，一般于20～30歲以后發(fā)病，主要表現(xiàn)為緩慢發(fā)生、漸進(jìn)的上下肢近端肌無(wú)力和肌萎縮。

另外，還存在少數(shù)其他類型的SMA，包括：X-連鎖遺傳方式的SMA、呼吸窘迫性SMA、脊髓炎髓性肌萎縮癥以及遠(yuǎn)端型SMA等。

國(guó)際上SMA-Ⅰ約占被診斷的SMA患者的一半[1]。然而在我們的門診中此型少見(jiàn)，可能是大多SMA-Ⅰ在得到診斷前就死亡。在門診就診最常見(jiàn)的類型為Ⅱ型，約占總SMA就診人數(shù)的72%。首發(fā)癥狀多表現(xiàn)為對(duì)稱性肢體無(wú)力或肌萎縮，其中下肢重于上肢，近端重于遠(yuǎn)端。多數(shù)患者出現(xiàn)脊柱畸形及肌腱攣縮，均出現(xiàn)腱反射減弱或消失，無(wú)病理反射、無(wú)感覺(jué)障礙。這些臨床特點(diǎn)與國(guó)外報(bào)道相一致[2]。

3.2 鑒別診斷

根據(jù)明確的基因檢測(cè)結(jié)果和典型的臨床表現(xiàn)，SMA診斷并不困難。但因臨床醫(yī)師所屬專業(yè)不同，仍易出現(xiàn)誤診和漏診。需與下列幾種疾病相鑒別。

3.2.1 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良 多于3～4歲起病，進(jìn)行性加重的對(duì)稱性肌無(wú)力、肌萎縮，常伴有腓腸肌的假性肥大，是一種原發(fā)于肌肉的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病。肌電圖顯示肌源性損害，常有CK、CK-MB等的異常增高。

3.2.2 先天性重癥肌無(wú)力 多在出生時(shí)或2歲以內(nèi)起病，臨床表現(xiàn)為肌無(wú)力，多伴有眼外肌麻痹。該疾病是一組少見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)肌肉接頭疾病，存在多種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙機(jī)制?？鼓憠A酯酶藥物治療有效。

3.2.3 先天性肌張力不全 多以嬰兒期起病，進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)為肌張力低下，無(wú)肌肉萎縮，肌電圖和肌肉活檢正常，是一種罕見(jiàn)的遺傳性先天性肌病，基因檢測(cè)無(wú)SMN基因的突變或缺失。

3.3 并發(fā)癥及其對(duì)癥支持治療

3.3.1 呼吸問(wèn)題 SMA尚無(wú)有效的治療方法，主要的治療集中在對(duì)癥支持治療。其中呼吸問(wèn)題是SMA患者最主要的患病原因，更是Ⅰ、Ⅱ型患者最普遍的死亡原因。甚至部分患者首發(fā)癥狀為呼吸肌無(wú)力，睡眠中出現(xiàn)呼吸困難就診，最終被發(fā)現(xiàn)為SMA。

有研究證明，肺活量與患者的預(yù)后直接相關(guān)。多數(shù)SMA-Ⅰ型患者的肺活量均小于100 ml或200 ml。若保持患者肺活量大于200 ml，多數(shù)Ⅰ型患者也可存活到10歲以上，部分Ⅱ型SMA可以存活到40歲以上[3]。因此，對(duì)于SMA患者應(yīng)該給予嚴(yán)密的呼吸監(jiān)護(hù)、呼吸道管理和呼吸支持。

本組中87%的患者反復(fù)出現(xiàn)感冒后咳痰無(wú)力，恢復(fù)時(shí)間較正常延長(zhǎng)，但所有患者均沒(méi)有進(jìn)行常規(guī)肺活量監(jiān)測(cè)。也未給予咳痰器輔助咳痰，促進(jìn)清理氣道。研究認(rèn)為，5歲以上、肺活量小于65%預(yù)測(cè)值或并發(fā)夜間換氣不足臨床癥狀的患者，均應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其最大肺活量和夜間血氧飽和度。建議患者先行多導(dǎo)呼吸睡眠監(jiān)測(cè)。若存在高碳酸血癥性呼吸功能障礙，推薦使用呼吸機(jī)輔助夜間呼吸[4]。而本次就診的所有患者均未進(jìn)行過(guò)呼吸睡眠監(jiān)測(cè)，也未使用任何模式的呼吸機(jī)輔助夜間呼吸。

3.3.2 進(jìn)食及營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題 本組門診就診的SMA患者中，80%以上的SMA患者存在進(jìn)食及營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題，僅一半患者給予半流質(zhì)飲食。盡管部分患者并發(fā)括約肌功能障礙，不能正常進(jìn)食和消化食物，均沒(méi)有給予胃管等輔助進(jìn)食。

對(duì)于SMA患者來(lái)說(shuō)，消化系統(tǒng)問(wèn)題主要表現(xiàn)在攝取食物困難，咀嚼無(wú)力，消化道運(yùn)輸食物無(wú)力。有研究發(fā)現(xiàn)，SMA患者出現(xiàn)消化道問(wèn)題與其運(yùn)動(dòng)功能最大狀態(tài)直接相關(guān)，而與年齡和分型無(wú)明顯相關(guān)性[5]。本次就診的SMA-Ⅱ患者中，并發(fā)消化系統(tǒng)功能障礙的患者與年齡無(wú)任何相關(guān)性，大多數(shù)患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良問(wèn)題，肺部感染機(jī)會(huì)也增加。進(jìn)行性吞咽困難、消化道肌肉無(wú)力和反復(fù)的呼吸道感染已成為SMA-Ⅱ型患者最重要的死亡原因[6]。

因此，患者應(yīng)該就診?？?，根據(jù)神經(jīng)電生理技術(shù)如復(fù)合肌肉動(dòng)作電位來(lái)評(píng)估最大運(yùn)動(dòng)功能能力，依據(jù)患者目前所處的運(yùn)動(dòng)功能狀態(tài)，個(gè)體化給予留置胃管，調(diào)整進(jìn)餐時(shí)間，解決進(jìn)食問(wèn)題。

本次就診患者中16.6%未累及吞咽肌，但因活動(dòng)量減少均出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩性肥胖等，加重患者的負(fù)擔(dān)，加速病情的惡化。

目前，國(guó)際上對(duì)于SMA患者的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及合適的營(yíng)養(yǎng)成分特殊配方還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。建議中國(guó)SMA患者遵循國(guó)際SMA護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，以得到較為正確的飲食護(hù)理方式和合適的飲食計(jì)劃，提高中國(guó)SMA患者的生活質(zhì)量。

3.3.3 肌肉無(wú)力 肌肉無(wú)力使患者出現(xiàn)不同程度的脊柱畸形和肌腱攣縮，導(dǎo)致患者最終死于肺部壓縮、呼吸困難。有研究發(fā)現(xiàn)，Cobb角每增加10°，最大肺活量將減少4.7%，最大呼氣峰值降低3.3%[7]。

3.3.4 關(guān)節(jié)變形 康復(fù)訓(xùn)練被公認(rèn)為可以有效地預(yù)防脊柱變形，關(guān)節(jié)攣縮，延長(zhǎng)行走時(shí)間。然而，中國(guó)大多數(shù)患者未給予必要的重視。

本次就診患者僅15%曾給予康復(fù)訓(xùn)練。輕便、可變化的支架可預(yù)防關(guān)節(jié)變形，背架的使用可增進(jìn)坐姿維持。小于5歲脊柱側(cè)彎嚴(yán)重且進(jìn)展較快的患者可給予量身定做的可伸縮變化的矯形器，來(lái)控制早期的脊柱側(cè)彎和骨盆傾斜[8]。年齡較大的患者脊柱彎曲進(jìn)展較慢，可考慮給予外科手術(shù)治療。

研究表明，大于10歲的患者給予脊椎融合術(shù)等外科手術(shù)治療可取得滿意的效果。但外科脊柱矯形手術(shù)是否可改善肺部功能，專家尚未形成共識(shí)[9]。本組就診的患者中大多存在脊柱側(cè)彎畸形，但85%的患者均未重視康復(fù)訓(xùn)練。所有患者均未接受脊柱矯形手術(shù)治療。

因此，存在脊柱側(cè)彎的患者需就診于?？?，請(qǐng)康復(fù)科醫(yī)師給予量身定做康復(fù)器材，嚴(yán)重脊柱畸形應(yīng)給予矯形，并且術(shù)前術(shù)后配合完整的康復(fù)訓(xùn)練，從而有效地預(yù)防病情惡化，延緩病情發(fā)展。

隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，分子診斷已具有確診意義，且SMA基因篩查和產(chǎn)前診斷等檢測(cè)技術(shù)都得到不斷改進(jìn)。

本組資料研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)SMA-Ⅱ型患者大多表現(xiàn)型極其相似，較為嚴(yán)重，而且均未得到正規(guī)的教育、康復(fù)和護(hù)理。國(guó)內(nèi)SMA患者的護(hù)理和對(duì)癥支持治療未得到重視，SMA患者的康復(fù)及護(hù)理工作同國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)還存在很大的差距。

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Clinical Features of Spinal MuscularAtrophy TypeⅡ:53 Cases Report

ZHANG Shu,WU Shi-wen,LI Hua.Department of Neurology, Chinese People's Army Police Force General Hospital,Beijing 100039,China

ObjectiveTo investigate the clinical features of spinal muscular atrophy typeⅡ.MethodsThe data of clinical manifestation,laboratory data,onset,diagnosis,and rehabilitation of 53 outpatients suffering from spinal muscular atrophy typeⅡ(SMA-Ⅱ)were analyzed.ResultsAmong 53 patients with SMA-Ⅱconfirmed by molecular genetic tests,27 patients were male while 26 were female.The mean age was 3.35 years(ranged 0.75～7.8 years),and the age receiving gene diagnosis was 17.27 months.Only 15%had a family history, and abnormalities were found in 23%patients'mothers during pregnancy.83.4%of them had water choke cough,while 87%expectoration weakness.None of them had cough assist machines and had regular spirometry monitoring.53%of the patients took semi-liquid diet,however,none of them used stomach tube.Symmetrical flaccid paralysis was so remarkable,even muscle strength of lower limbs in 87.7%of these patients were only grades 1-2.92%had scoliosis,while 83%had tendon contracture.EMG showed extensive neurogenic changes.All children did not accept normal pre-school education,and 85%patients did not accept formal rehabilitation.ConclusionMost of phenotype of SMA-Ⅱfor the children was similar and more severe in China.Most of the patient didn't get formal education,rehabilitation and care.

spinal muscular atrophy;clinical feature;rehabilitation

R746.4

A

1006-9771(2013)06-0586-03

2012-10-23

2012-12-02)

中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100039。作者簡(jiǎn)介：張淑(1984-)，女，漢族，河南南陽(yáng)市人，碩士，主要研究方向：神經(jīng)肌肉病。通訊作者：吳士文，男，博士，碩士研究生導(dǎo)師。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.06.025