羅 振 陳 潔 潘 勇

（臺州學院，浙江 臺州318000）

細胞信號通路在胃癌中的進展

羅 振 陳 潔 潘 勇

（臺州學院，浙江 臺州318000）

胃癌發(fā)生發(fā)展的過程是復雜的，是環(huán)境和宿主多種因素多個步驟復雜相互作用的結(jié)果。細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路的調(diào)節(jié)異常為腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。新近的研究表明，Notch、PTEN 及 PI3K/AKt、Wnt/β-catenin、轉(zhuǎn)化生長因子 -β/骨形態(tài)蛋白等通路在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中所發(fā)揮的重要作用。了解他們的生物學意義及致病機制，將為抗胃癌藥物的開發(fā)提供理論依據(jù)。

胃癌；信號轉(zhuǎn)導；通路

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，但隨著診療水平的提高，其發(fā)病率和病死率雖較前已有所下降，可是仍是世界上引起癌癥性死亡的首要原因，其病死率在男性中居第二，女性中居第四[1]。目前認為，胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多階段、多步驟、有序的過程。引起胃癌的因素很多，但超過80%的病例可以歸因于幽門螺桿菌的感染[2]。細菌，宿主和環(huán)境因素之間的相互作用，也有助于胃癌的發(fā)生[3]。盡管這些復雜的相互作用，由多個信號轉(zhuǎn)導通路的失調(diào)導致胃癌的發(fā)病機制可作為原癌基因激活和抑癌基因失活的直接或繼發(fā)的后果。本文將著重討論幾個參與胃癌發(fā)生的重要的信號轉(zhuǎn)導通路及其生物學意義。

1 Notch信號通路

Notch信號系統(tǒng)為一高度保守的傳導機制系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)多個細胞生長發(fā)育過程，包括細胞增殖，凋亡和分化，已成為癌變過程中一個重要的信號轉(zhuǎn)導通路。Notch信號途徑由Notch、Notch配體和CSL等組成[4]。目前發(fā)現(xiàn)的哺乳動物Notch配體主要有Delta-like ligand I（DLLl）、DLL3、Jaggedl、Jagged2及DLL4。Notch信號通過與配體結(jié)合而啟動，例如Notch受體細胞膜上的Jagged 1，激活后，有序地被基質(zhì)金屬蛋白酶和γ-分泌酶裂解。已裂解的Notch受體胞內(nèi)段轉(zhuǎn)移入細胞核，成為轉(zhuǎn)錄因子[5]。在胃癌中，幽門螺旋桿菌感染已被證明可誘導Notch信號激活[6]。進一步的實驗表明，Notch信號誘導COX-2的表達，由COX-2選擇性抑制劑或RNA干擾引起的COX-2的阻滯，可阻斷其對癌細胞生長和侵潤的刺激作用。Notch1受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)已被證明通過直接結(jié)合COX-2啟動子，以增強COX-2表達[6]。這些結(jié)果表明，Notch信號通路在胃癌發(fā)生中是重要的，并且已與COX-2轉(zhuǎn)導途徑存在串話作用。

現(xiàn)在，對于Notch1在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用各家報道不一，主要有促癌、抑癌兩種作用。王依滿等研究發(fā)現(xiàn)，胃癌、癌旁 淺表性胃炎、胃鏡淺表性胃炎的Notch1陽性率水平相當，均明顯低于癌旁萎縮性胃炎的Notch1陽性表達率；Notch1在胃癌形成過程中的作用不能簡單界定為促癌或抑癌，其在胃癌形成的不同階段可能發(fā)揮不同的作用[7]。

2 PTEN及PI3K/AKt信號通路

PTEN是一種重要的抑癌基因，目前研究發(fā)現(xiàn)人類許多腫瘤均存在PTEN的失活，同時PTEN失活也與這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。PTEN蛋白對PI3K/Akt信號通路有負性調(diào)控作用[8]。PTEN可使Pl（3，4，5）P3生成PI（4，5）P2拮抗PDK的活性而對PBK-Akt實現(xiàn)負調(diào)控。PTEN的表達與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、預后都有著密切的關(guān)系，他們對胃癌治療、預后的作用以及在胃癌中的作用機制及有待我們進一步研究。

磷脂酰肌醇3-激酶是由具有調(diào)節(jié)功能的亞單位p85和具有催化功能的亞單位pll0組成[9]。P13K/Akt信號傳導通路活化可以加快細胞周期進展，在腫瘤的形成中起很大作用，參與侵襲和轉(zhuǎn)移的過程。周詩瓊等研究發(fā)現(xiàn)胃癌組織中P13K蛋白的陽性表達率為85.29%（58/68），Akt蛋白總的陽性表達率為89．71%（61/68）[10]，研究表明P13K蛋白的陽性表達率與胃癌Lauren分型無關(guān)，但與癌細胞分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均顯著相關(guān)。通過研究發(fā)現(xiàn)，Akt蛋白與胃癌細胞的分化程度相關(guān)，而且可能與Akt蛋白的過度表達促進腫瘤的進展有關(guān)，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。通過對正常胃黏膜組織和早期胃癌、中晚期胃癌中Akt蛋白的陽性表達率的比較發(fā)現(xiàn)，胃癌中Akt顯著性升高，表明Akt與胃癌程度有必然聯(lián)系。

3 STAT-3、 Wnt/β-catenin信號通路

信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3，是一種存在于細胞質(zhì)與酪氨酸磷酸化信號通道偶聯(lián)的雙功能蛋白[11]。研究發(fā)現(xiàn)STAT3 及其磷酸化形式（p-STAT3）在人類多種惡性腫瘤如乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌等中均存在異常高表達或活性增強[12]。研究發(fā)現(xiàn)STAT3在胃癌組織中的表達明顯高于正常胃組織，低分化胃癌組STAT3的表達明顯高于高-中分化組，提示STAT3異常激活可能與胃癌的發(fā)生、發(fā)展和分化中有著重要關(guān)系[13]。STAT3參與了多種調(diào)控激活途徑調(diào)節(jié)。經(jīng)典的JAK-STAT途徑的活化是STAT3的信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活重要途徑。研究發(fā)現(xiàn)STAT3在很多種胃癌細胞系中為活化狀態(tài)，導致其下游靶基因survivin的表達明顯升高，使胃癌細胞表現(xiàn)出抗凋亡作用，使用JAK 激酶抑制劑或上調(diào)STAT3顯性負性蛋白可使誘導癌細胞發(fā)生凋亡[14]。

Wnt信號傳導通路可調(diào)節(jié)細胞的增殖和分化，參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[15]，亦有研究證實胃癌的發(fā)生與該途徑活化異常有關(guān)[16]。此外，Katoh[17]還證明人類Wnt5B mRNA在彌散型胃癌中表達，這些研究表明胃癌的發(fā)生發(fā)展可能相關(guān)于經(jīng)典途徑中Wnts蛋白的異常表達。

β-eatenin是Wnt信號通路中重要一份子。胃癌中存在的突變（18%）和雜合性丟失（21%）導致APC功能的缺失，在理論上可能導致β-catenin的積累的產(chǎn)生[18]。β-catenin在腫瘤的異常表達定位與胃腫瘤的演進可能相關(guān)。

4 展 望

目前在胃癌中已發(fā)現(xiàn)多種信號轉(zhuǎn)導通路的調(diào)節(jié)異常。這些細胞信號通路的激活或抑制導致多種胃癌惡性表型的發(fā)生發(fā)展，包括細胞增殖力的增加，細胞凋亡的逃逸和侵襲力的增強。然而這些信號通路在胃癌發(fā)生發(fā)展中的相對重要性以及激活時間，仍沒有研究透徹。闡明這些信號通路的激活時間及作用機制，有助于抗胃癌藥物的開發(fā)及臨床前研究。新研究初步證據(jù)證實胃癌的發(fā)生發(fā)展中存在大量信號通路的串話作用，但其發(fā)生機制仍不清楚。目前大部分靶向治療藥物一般僅能針對一個靶點發(fā)揮效應(yīng)，然而胃癌細胞中信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)是一個復合的、多因素交錯的網(wǎng)絡(luò)體系，因此多靶點聯(lián)合用藥將是胃癌分子靶向治療的一個發(fā)展趨勢。因此我們預測，依據(jù)不同類型胃癌的信號通路紊亂的不同，針對性地通過靶向治療同時抑制多種信號通路可能會提高胃癌治療的效果，并且可能阻止胃癌化療耐藥性的發(fā)生及發(fā)展。

[1]Danaei G,Vander Hoorn S,Lopez AD,et al.Causes of cancer in the world: comparative risk assessment of nine behavioural and environmental risk factors[J].Lancet,2005,366(9499):1784-1793.

[2]Houghton J,Wang TC.Helicobacter pylori and gastric cancer: a new paradigm for inflammation-associated epithelial cancers[J].Gastroenterology,2005,128 (6) :1567-1578.

[3]Yamaguchi N,Kakizoe T.Synergistic interaction between Helicobacter pylori gastritis and diet in gastric cancer[J].Lancet Onco, 2001,2(2): 88-94.

[4]Kopan R,Ilagan MX.The canonical Notch signaling pathway unfolding the activation mechanism[J].Cell,2009,137(2): 216-233.

[5]Kopan R,Ilagan MX.The canonical Notch signaling pathway unfolding the activation mechanism[J].Cell,2009,137(2): 216-233.

[6]Yeh TS,Wu CW,Hsu KW,et al.The activated Notch1 signal pathway is associated with gastric cancer progression through cyclooxygenase-2[J].Cancer Res,2009,69(12):5039-5048.

[7]王依滿,楊晶金,權(quán)明明,等.HES1與ICN1、Notch1在胃癌組織中的表達及其意義[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志,2012,22(1): 87-92.

[8]Stambolic V,Suzuki A,de la Pompa JL,et al.Negative regulation of PKB/Akt-dependent cell survival by the tumor suppressor PTEN[J].Cell,1998,95(1): 29-39.

[9]Qin DN,Zhu JG,Ji CB,et al.Monoclonal antibody to six transmembrane epithelial antigen of prostate-4 influences insulin sensitivity by attenuating phosphorylation of P13K (P85) and Akt: possible mitochondrial mechanism[J].J Bioenerg Biomembr,2011,43(3): 247-255.

[10]周詩瓊,刁路明,陳洪雷,等.PI3K蛋白在胃癌中的表達及其意義[J].數(shù)理醫(yī)藥學雜志,2005,XS(3):215.

[11]Chang CJ,Chiang CH,Song WS,et al.Inhibition of phosphorylated STAT3 by cucurbitacin I enhances chemoradiosensitivity in medulloblastoma-derived cancer stem cells[J].Childs Nerv Syst,2012, 28(3):363-373.

[12]Masciocchi D,Gelain A,Villa S,et al.Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3): a promising target for anticancer therapy[J].Future Med Chem,2011,3(5):567-597.

[13]Cai QW,Li J,Li XQ,et al.Expression of STAT3,MMP-1 and TIMP-1 in gastric cancer and correlation with pathological features[J].Mol Med Report,2012,5(6):1438-1442.

[14]Kanda N,Seno H,Konda Y,et al.STAT3 is constitutively activated and supports cell survival in association with survivin expression in gastric cancer cells[J].Oncogene,2004,23(28):4921-4929.

[15]Herr P,Hausmann G,Basler K.WNT secretion and signalling in human disease[J].Trends Mol Med,2012,18(8):483-493.

[16]Oguma K,Oshima H,Oshima M.Inflammation,tumor necrosis factor and Wnt promotion in gastric cancer development[J].Future Oncol,2010,6(4):515-526.

[17]Katoh M.RNA technology targeted to the WNT signaling pathway [J].Cancer Biol Ther,2008,7(2):275-277.

[18]Sereno M,Aquayo C,Guillen ponce C,et al.Gastric tumours in hereditary cancer syndromes: clinical features,molecular biology and strategies for prevention[J].World J Surg,2011,13(9): 599-610.

R735.2

：A

：1671-8194（2013）07-0076-02