武曉瓊，李連新

(中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，北京 100700)

藥品是特殊商品，其活性成分及劑量的要求非常嚴格，細小的偏差可能引起嚴重的后果，制劑生產(chǎn)單位必須正確地認知偏差、對待偏差，以持續(xù)發(fā)展的視角來管理偏差。在藥品生產(chǎn)過程中注重偏差的識別，而不是掩飾偏差的形成。如果對偏差控制不利或者沒有控制，如果走向極端，“齊二藥”“欣弗”等事件會在此重演。因此，制劑生產(chǎn)單位重視和實施偏差管理是非常迫切的。

1 制劑生產(chǎn)偏差管理存在的問題

1．1 對偏差管理認識不足

我國藥監(jiān)部門對制劑生產(chǎn)偏差管理缺乏實施和檢查的經(jīng)驗，不少制劑單位對偏差管理有一定的畏難情緒，害怕暴露偏差即表明操作行為的不規(guī)范，因而對偏差視而不見甚至極力掩飾。大部分制劑生產(chǎn)單位不愿意暴露在偏差管理方面存在的欠缺，具體表現(xiàn)為在各種記錄中故意刪除出現(xiàn)偏差的數(shù)據(jù)，體現(xiàn)在現(xiàn)場檢查中生產(chǎn)記錄中均為“零偏差”，生產(chǎn)記錄或檢驗記錄中通常為“合格”或“符合規(guī)定”。主要是因為我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)實施時間比較短，對這方面沒有明確的要求，工作重點以硬件設施設備規(guī)范檢查為主，沒有認識到偏差管理對GMP實施的重要性，認證工作重點設置滯后和GMP發(fā)展較晚都制約了制劑單位對偏差管理的認識。

1．2 偏差管理培訓不到位

從GMP認證現(xiàn)場檢查情況可以看出[1]，制劑生產(chǎn)單位在員工培訓方面存在缺陷，盡管在現(xiàn)場檢查中提供了大量的培訓方案和培訓記錄甚至是培訓考卷，但與之相悖的卻是崗位員工不清楚本崗位職責，不知道出現(xiàn)了偏差后向誰匯報或如何處理。這足以證明文件規(guī)定和實際操作嚴重脫節(jié)，形成了規(guī)程、實際運行“兩層皮”現(xiàn)象。沒有明確參與的質(zhì)量管理理念、有效的偏差處理系統(tǒng)，以及沒有偏差管理職責，是造成偏差管理培訓不到位的主要原因。

1．3 偏差管理程序制訂不合理

通過GMP認證的制劑生產(chǎn)單位均建立了相應的管理文件，基本規(guī)定了偏差管理的內(nèi)容及出現(xiàn)偏差時的上報程序，但文件規(guī)定有可操作性不強，程序制訂得略顯寬泛，說明偏差管理意識不夠。實際操作過程中便暴露了其固有的“重外表、輕內(nèi)在，重形式、輕效果”的弊端。偏差處理流程的完整性決定了偏差，能否在第一時間被發(fā)現(xiàn)并得以徹底的調(diào)查和有效的管理，因此明確的偏差管理程序是整個偏差管理的基礎內(nèi)容。

1．4 糾正預防措施不全面

部分制劑單位能夠按照既定的文件要求對出現(xiàn)的偏差進行處理，但偏差處理記錄中體現(xiàn)出偏差處理得并不徹底，對于影響藥品生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵偏差未經(jīng)客觀、科學的驗證，一帶而過。例如，在制劑單位現(xiàn)場檢查過程中，檢查員現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)某藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈區(qū)存放著同一批號共5桶某中間產(chǎn)品，其中1桶已經(jīng)明顯發(fā)生了細菌污染情況。制劑單位說明已經(jīng)對該情況進行了調(diào)查;而經(jīng)查詢相關(guān)調(diào)查記錄，制劑單位僅針對染菌的1桶中間產(chǎn)品進行偏差調(diào)查，并未對同批次其他藥液是否染菌及染菌原因進行周密的調(diào)查處理。糾正預防措施的實施要點在于消除潛在的不合格風險，避免同類偏差的重復發(fā)生，多數(shù)制劑單位能夠做到糾正措施，對已經(jīng)出現(xiàn)的偏差情況，進行分析并整改，但忽視了預防措施的實施，沒有真正地消除再次出現(xiàn)偏差的隱患，往往導致同類偏差重復出現(xiàn)，耗費了大量的管理資源。

2 對制劑生產(chǎn)單位偏差管理的建議

2．1 提高偏差管理認識[2]

經(jīng)過多年的制劑驗收結(jié)果體現(xiàn)，制劑單位廠房設施的維護不到位、主要設備的維護保養(yǎng)不及時，以及隨著生產(chǎn)時間的累積，生產(chǎn)過程對標準規(guī)程的漂移均是不可避免的。尤其是非生產(chǎn)工藝(設施設備)偏差潛移默化地促使藥品質(zhì)量發(fā)生變異的概率不斷上升，處理制劑生產(chǎn)單位偏差，應清醒地意識到GMP理念體現(xiàn)了對用戶的最大責任，并非體現(xiàn)在制劑單位的單純效益上。因此產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣不僅僅取決于生產(chǎn)工藝的成熟、生產(chǎn)設備的先進、生產(chǎn)環(huán)境的理想，更重要的是管理者應從思想意識上重視藥品生產(chǎn)過程中對微小或重大質(zhì)量波動的嚴格管理，轉(zhuǎn)變原有“重認證、輕管理”的思想，樹立科學、持續(xù)改進的管理理念。

2．2 加強偏差管理培訓

培訓能提高員工對偏差管理的認識，從而提高生產(chǎn)效率和偏差管理效果。制劑生產(chǎn)單位在質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理以及質(zhì)量職責等方面均對偏差處理進行明確的要求，崗位職責是確保工作有序開展的重要前提，同時也是單位管理規(guī)范化的重要內(nèi)容。在偏差職責管理中，特別要注意單元與單元之間偏差職責規(guī)定的銜接，避免形成“職責孤島”。不斷加強質(zhì)量意識教育，樹立“質(zhì)量第一”的牢固思想，確立全員參與質(zhì)量管理理念，提高員工的技術(shù)能力和科研積極性;通過偏差的基礎知識教育，加強偏差辨識系統(tǒng)的建設，以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量不受影響，并在后期進行跟蹤和評審，防止同類偏差的重復發(fā)生[3];強調(diào)糾正預防措施(CAPA)系統(tǒng)管理，同時，應制訂獎懲制度來激勵質(zhì)量管理人員和生產(chǎn)員工自覺執(zhí)行偏差處理程序，提高了偏差發(fā)現(xiàn)和報告幾率。

2．3 建立科學的偏差管理程序[4]

在全面調(diào)查偏差產(chǎn)生原因的基礎上，為了防止同類偏差再次發(fā)生，必須建立全面、有效的偏差管理程序，對偏差涉及的過程、同批產(chǎn)品、甚至是相鄰批號或相關(guān)批號的產(chǎn)品進行全面的風險評估，有效地規(guī)避藥害事件的發(fā)生。首先，找到產(chǎn)生偏差的根本原因;其次，在每步工作流程中都有充分的數(shù)據(jù)或依據(jù)支持;再次，所有已確認的具體原因都有了相應改進或預防措施;最后，在實施過程中需要注意所有的措施都應該進行風險評估，對所有措施要通過變更的手段使其標準化和規(guī)范化，最終達到保證同類偏差不再發(fā)生。只有經(jīng)得起事件檢驗的糾偏措施，才是全面、有效的糾正預防措施。

3 結(jié)語

我國藥品生產(chǎn)偏差規(guī)范管理尚屬起步階段，暫時沒有明確的法規(guī)要求和技術(shù)指南文件，但隨著近年來多起藥害事件的發(fā)生，監(jiān)管部門已逐步關(guān)注起藥品生產(chǎn)部門的偏差和變更管理。不斷發(fā)生的藥害事件提示我們，在日常監(jiān)管中都應進一步加強規(guī)范藥品生產(chǎn)部門對偏差管理的認知，使其從意識上認同偏差的重要性、接受偏差的存在，加快同國際GMP管理接軌的步伐。

[1]季 軍，楊少偉．偏差調(diào)查和變更控制在質(zhì)量體系中的重要作用[J]．醫(yī)藥工程設計，2008，29(4):41．

[2]黎 陽．藥品生產(chǎn)中偏差的制定與管理[J]．中國藥事，2009，23(2):198－201．

[3]吳海燕．藥品生產(chǎn)中的偏差管理和控制[J]．中國獸藥雜志，2010，44(1):59－60．

[4]劉知音，趙紅菊．藥品生產(chǎn)偏差管理現(xiàn)狀調(diào)研及分析[J]．中國藥房，2011，22(1):1 －4．