李哲媛，任杰紅

(云南省食品藥品檢驗(yàn)所，云南 昆明 650011)

麥角浸出物用于婦科產(chǎn)后出血的治療早就有記載，而對麥角的科學(xué)研究始于上世紀(jì)初。1918年Stoll從麥角提取物中分離出第1個純麥角堿(麥角胺)，1935年Dudley等又發(fā)現(xiàn)了第2個具生物活性的麥角堿，即麥角新堿[1]，日本山德士公司于1938年研制成功并開發(fā)上市。麥角新堿注射液作為婦產(chǎn)科用藥自1998年起就被列入國家基本藥物目錄，是歷史上最早使用也是臨床常用的子宮收縮藥，其適應(yīng)證主要是產(chǎn)后或流產(chǎn)后預(yù)防和治療因子宮收縮無力或縮復(fù)不良所致子宮出血[2]。2011年該品種被列為國家藥品評價(jià)抽驗(yàn)品種(國食藥監(jiān)稽[2011]21號文)[3]，國家食品藥品監(jiān)督管理局在全國組織歷時4個月的抽樣工作，抽樣區(qū)域涉及到了全國所有省份，包括省級、市級和縣級等不同級別的藥品經(jīng)營單位和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，還包括相關(guān)的藥品生產(chǎn)企業(yè)，但未能抽取到該樣品。筆者通過與麥角新堿的生產(chǎn)企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)和使用單位等進(jìn)行了溝通和調(diào)研，綜合國內(nèi)外研究使用的最新情況，對該品種進(jìn)行了全面評價(jià)，剖析其停產(chǎn)原因并提出了相關(guān)建議。

1 概況

1．1 臨床評價(jià)

麥角新堿主要用于治療產(chǎn)后出血，根據(jù)2007年第35版《馬丁代爾藥物大典》(Martindale:TheCompleteDrugReference)第1844頁的記載，該品種雖然存在熱穩(wěn)定性差、需要冷藏保存、有一定的不良反應(yīng)、不適用于高血壓和冠心病等不足，但仍是目前治療產(chǎn)后出血的一線藥物。麥角新堿主要的作用是使子宮產(chǎn)生強(qiáng)烈收縮，與縮宮素引起子宮生理性、節(jié)律性的收縮相反，大劑量引起的子宮收縮呈持續(xù)性，且作用的持續(xù)時間比縮宮素更長，因此常用于分娩中第三產(chǎn)程的有效處置和預(yù)防或治療產(chǎn)后出血以及因子宮收縮遲緩引起的出血。

1．2 基本藥物收錄情況

從1998年我國第一批國家基本藥物目錄，到目前執(zhí)行的2012年版國家基本藥物目錄，麥角新堿一直作為婦產(chǎn)科用藥被收錄。世界衛(wèi)生組織將麥角新堿列入世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單，從1977年第1版到2011年第17版均被收載，且一直列為核心清單藥物，定義為有最佳證據(jù)顯示其安全性和有效性，是根據(jù)國際藥物價(jià)格信息來源以最低價(jià)格能夠廣泛獲得的藥物。

1．3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

《中國藥典》自1963年版開始收載該品種，目前原料藥和注射液的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為2010年版《中國藥典(二部)》[3]。英美日等國外藥典均收載有該品種，除麥角新堿注射液外，日本藥典還收載有片劑，英國藥典收載有片劑和注射液的復(fù)方制劑。

2 生產(chǎn)現(xiàn)狀

2．1 批文情況

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局2011年的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫查詢結(jié)果，國內(nèi)共有9家企業(yè)取得了馬來酸麥角新堿注射液的生產(chǎn)批文及14個批準(zhǔn)文號，河北新張藥股份有限公司為國內(nèi)唯一的麥角新堿原料藥生產(chǎn)企業(yè)，上海禾豐制藥有限公司為注射液的主要生產(chǎn)企業(yè)。

2．2 原料生產(chǎn)情況

麥角新堿在國內(nèi)的研發(fā)始于20世紀(jì)60年代，由當(dāng)時的河北張家口制藥廠(目前已改制為河北新張藥股份有限公司)與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所合作，利用壩上堿草提取麥角新堿，采用表面發(fā)酵法試驗(yàn)投產(chǎn)[4]。1963年該品種工藝試驗(yàn)完成，產(chǎn)品正式研制成功，經(jīng)河北省藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)后符合1963年版《中國藥典》的規(guī)定，同年10月河北省衛(wèi)生廳頒發(fā)批準(zhǔn)文號，同意生產(chǎn)馬來酸麥角新堿原料藥，同時可取代部分進(jìn)口。該品種于1965年正式投產(chǎn)，之后隨著生產(chǎn)設(shè)備不斷增加，生產(chǎn)工藝持續(xù)改進(jìn)，麥角的生產(chǎn)由表面發(fā)酵改為液體深層發(fā)酵，麥角新堿的產(chǎn)量逐年增加，產(chǎn)品質(zhì)量不斷提高。

馬來酸麥角新堿原料藥的研制成功，成功填補(bǔ)了當(dāng)時國家醫(yī)藥生產(chǎn)的一項(xiàng)空白，一直在國內(nèi)暢銷不衰，而且出口英國、德國和瑞士等國家，得到了國際市場的認(rèn)可。1978年該產(chǎn)品榮獲全國科學(xué)大會獎，1979年先后榮獲河北省和張家口市優(yōu)秀產(chǎn)品獎，1981年被國家醫(yī)藥管理局評為優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。

20世紀(jì)80年代以后，全球青霉素技術(shù)領(lǐng)先的荷蘭帝斯曼集團(tuán)開始與國內(nèi)原料生產(chǎn)企業(yè)合作，引進(jìn)了青霉素進(jìn)行發(fā)酵，并在張家口制藥廠大量生產(chǎn)上市，創(chuàng)造了非常良好的經(jīng)濟(jì)效益，之后青霉素逐漸代替了該品種的生產(chǎn)，1985年馬來酸麥角新堿原料藥正式停產(chǎn)。

2．3 注射液生產(chǎn)情況

馬來酸麥角新堿注射液在國內(nèi)的主要生產(chǎn)企業(yè)為上海禾豐制藥有限公司。該公司是一家具有近70年歷史的制藥企業(yè)，20世紀(jì)50年代就以中國首家專業(yè)生產(chǎn)搶救系列用藥聞名全國，被稱為中國優(yōu)質(zhì)高效急救普藥生產(chǎn)基地。禾豐制藥自20世紀(jì)60年代以來開始生產(chǎn)麥角新堿注射液，占有國內(nèi)市場最大份額，張家口制藥廠于1985年停產(chǎn)原料后，禾豐制藥主要依靠進(jìn)口原料藥組織生產(chǎn)。

麥角新堿是合成致幻劑麥角酸二乙基酰胺(lysergids，LSD)的主要原料，被《聯(lián)合國禁止非法販運(yùn)麻醉藥品和精神藥物公約》(1988年12月19日通過)列為需要嚴(yán)格管制的易制毒化學(xué)品。1999年12月，我國外經(jīng)貿(mào)部正式發(fā)布了《易制毒化學(xué)品進(jìn)出口管理規(guī)定》，對麥角新堿的進(jìn)口和出口環(huán)節(jié)進(jìn)行專項(xiàng)管理;2000年11月，國家經(jīng)貿(mào)委、公安部、國家工商行政管理局聯(lián)合發(fā)出《關(guān)于加強(qiáng)易制毒化學(xué)品生產(chǎn)經(jīng)營管理的通知》，包括麥角新堿在內(nèi)的8種易制毒化學(xué)品實(shí)行嚴(yán)格管理，生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)必須到公安機(jī)關(guān)辦理備案登記和購用證明;2002年3月，外經(jīng)貿(mào)部、公安部又聯(lián)合下發(fā)了《易制毒化學(xué)品進(jìn)出口國際核查管理規(guī)定》，明確國家對麻黃素等14種易制毒化學(xué)品，在進(jìn)出口管理過程中實(shí)際國際核查;2005年國務(wù)院頒布《易制毒化學(xué)品管理?xiàng)l例》(2005年8月17日);2010年衛(wèi)生部頒布《藥品類易制毒化學(xué)品管理辦法》，對麥角新堿等易制毒化學(xué)品的生產(chǎn)、運(yùn)輸、經(jīng)營和使用進(jìn)行全面管制。

隨著易制毒品管理法規(guī)不斷從嚴(yán)，原料藥的進(jìn)口和審批非常困難，而且麥角新堿注射液為搶救藥，市場需求有限，2001年后禾豐制藥已無法采購到進(jìn)口原料。隨著原有庫存原料被消耗完畢，該品種于2003年正式停產(chǎn)，至此國內(nèi)臨床市場上馬來酸麥角新堿注射液的供應(yīng)徹底中斷。

2．4 其他企業(yè)生產(chǎn)情況

擁有馬來酸麥角新堿注射液批準(zhǔn)文號的其余企業(yè)，經(jīng)發(fā)函調(diào)查，因?yàn)闊o法采購原料、市場定價(jià)過低等原因，該品種均已停產(chǎn)超過10年。

3 停產(chǎn)原因

3．1 原料短缺

麥角新堿注射液在國內(nèi)市場停產(chǎn)斷貨的主要原因是無法采購到原料，直接造成制劑生產(chǎn)企業(yè)“無米下鍋”。國內(nèi)唯一擁有原料批文的企業(yè)河北新張藥股份有限公司已停產(chǎn)麥角新堿多年，恢復(fù)生產(chǎn)目前雖已提上日程，但短期內(nèi)難以恢復(fù)正常供應(yīng);如果利用進(jìn)口原料，因麥角新堿被聯(lián)合國列入易制毒管制藥品，必須執(zhí)行《易制毒化學(xué)品進(jìn)出口管理規(guī)定》，需要商務(wù)部、公安部、國家食品藥品監(jiān)管總局等行政部門共同批準(zhǔn)，截至目前，無任何一家國外生產(chǎn)廠商在我國辦理正式注冊進(jìn)口，進(jìn)口原料藥也無法采購。

3．2 產(chǎn)品市場需求有限、價(jià)格低廉

沒有原料是制劑停產(chǎn)的主要原因，而造成原料沒有供應(yīng)的根本原因則是價(jià)格因素。麥角新堿是婦產(chǎn)科的搶救用藥，用于產(chǎn)后出血治療，市場需求有限，價(jià)格低廉，又是易制毒化學(xué)品，生產(chǎn)經(jīng)營和進(jìn)出口均被嚴(yán)格管制且手續(xù)煩瑣，因此國內(nèi)原料企業(yè)不愿意生產(chǎn)，國外原料企業(yè)也未辦理注冊進(jìn)口。

3．3 臨床替代品種沖擊

因長期無麥角新堿使用，國內(nèi)目前臨床治療中普遍使用進(jìn)口的前列腺類制劑卡前列素氨丁三醇注射液(欣母沛)進(jìn)行替代。欣母沛是治療產(chǎn)后出血的二線藥物，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在贏利的目的和壓力下，通常愿意首選定價(jià)昂貴的進(jìn)口藥，對于低價(jià)基本藥物的使用消極，這對國內(nèi)產(chǎn)品也形成了較大沖擊。

3．4 企業(yè)恢復(fù)生產(chǎn)存在困難

河北新張藥股份有限公司已于2009年被四川方向藥業(yè)有限責(zé)任公司全資收購，為恢復(fù)該品種的生產(chǎn)，該公司與國內(nèi)麥角新堿主要研究者取得聯(lián)系。首先對封存多年的菌種進(jìn)行復(fù)活和扶壯，然后進(jìn)一步完成后續(xù)工作，促進(jìn)該原料的全面生產(chǎn)，但此項(xiàng)工作由于過程復(fù)雜，技術(shù)要求高，所以研究進(jìn)展緩慢。同時，上海禾豐制藥有限公司作為國內(nèi)急救普藥生產(chǎn)的主要企業(yè)，多年來一直被原料困擾，為恢復(fù)麥角新堿注射液的生產(chǎn)，禾豐制藥除與河北新張藥股份有限公司溝通外，還先后在2001年、2006年和2009年多次向國家有關(guān)部門申請，希望能進(jìn)口少量原料藥以組織生產(chǎn)，但均因程序問題，多次申請未果。

4 建議

4．1 麥角新堿是符合我國國情的基本藥物

產(chǎn)后出血仍然是產(chǎn)科主要且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因，藥物治療主要使用催產(chǎn)類藥物收縮子宮，目前臨床替代治療主要使用縮宮素和前列腺類制劑?？s宮素與麥角新堿的適應(yīng)證和用法各有不同，二者不能相互替代。前列腺類制劑主要用于傳統(tǒng)子宮收縮藥物不能控制的產(chǎn)后出血，為二線藥物。同時從價(jià)格綜合考慮，前列腺素類制劑治療成本較昂貴，臨床目前使用最多最普遍的替代熱點(diǎn)藥物欣母沛為進(jìn)口藥品，單次治療成本高達(dá)588元，不符合基本衛(wèi)生醫(yī)療保健的要求。安全有效、價(jià)格合理的基本藥物馬來酸麥角新堿注射液的恢復(fù)生產(chǎn)，符合我國國情，并能惠及廣大基層消費(fèi)者。

4．2 建立協(xié)調(diào)機(jī)制，恢復(fù)生產(chǎn)

對于婦產(chǎn)科搶救用藥的基本藥物麥角新堿，醫(yī)藥相關(guān)管理部門應(yīng)建立協(xié)調(diào)機(jī)制，確?；謴?fù)供應(yīng)。建議召集藥學(xué)和醫(yī)學(xué)專家，對其生產(chǎn)、經(jīng)營、使用等進(jìn)行綜合評估，分析研究并采取相應(yīng)的措施，例如，利用特殊通道加速審批，縮短原料的進(jìn)口審批程序和周期，迅速解決國內(nèi)原料短期無法供應(yīng)的情況;指定企業(yè)定點(diǎn)生產(chǎn)，對麥角新堿的原料和制劑企業(yè)在審批上給予關(guān)注，并合理定價(jià)，使相關(guān)企業(yè)能順利恢復(fù)生產(chǎn)。

[1]何惠霞，朱 平，岳得超．麥角堿的類型、藥理活性臨床應(yīng)用[J]．中國藥學(xué)雜志，1992，27(4):198-201．

[2]高金玲．產(chǎn)后出血的藥物縮宮素與麥角新堿療效評價(jià)[J]．中外醫(yī)療，2009(22):81．

[3]國家藥典委員會．中華人民共和國藥典(二部)[M]．北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:44-45．

[4]方起程．分離麥角新堿的新方法[J]．藥學(xué)學(xué)報(bào)，1963，10(12):712-719．