鈣信號與神經退行性疾?、?/h1>
2013-01-24 00:54:50孫芳玲王文吉訓明王曉民張?zhí)m李林
中國康復理論與實踐 2013年10期
孫芳玲，王文，吉訓明，王曉民，張?zhí)m，李林
·綜述·
鈣信號與神經退行性疾?、?/p>
孫芳玲1，王文1，吉訓明2，王曉民3，張?zhí)m1，李林1
細胞內Ca2+信號的改變參與降低包括阿爾茨海默病、帕金森病等在內的神經退行性疾病患者神經元的活性和功能，尤其是衰老引起的細胞內Ca2+濃度的病理性增加更能加速神經退行性疾病的病理過程。細胞內Ca2+信號復雜調控的各種因素均有可能作為潛在靶點來進行神經保護策略的研究。本文主要就神經元內Ca2+信號通路以及其與衰老、神經退行性疾病之間關系的研究進展作一介紹。
神經系統(tǒng)鈣信號；阿爾茨海默??；帕金森??；衰老；綜述
[本文著錄格式]孫芳玲，王文，吉訓明，等.鈣信號與神經退行性疾病[J].中國康復理論與實踐,2013,19(10):931-935.
早在1943年，Lewis Victor Heilbrunn就提出“鈣和細胞內原生質之間的反應是所有反應的基礎”的觀點[1]。隨著科學技術的發(fā)展，現在己普遍認為，Ca2+作為重要的信號分子在細胞增生、有絲分裂、神經傳導、肌肉收縮和舒張、基因轉錄及信號傳導等方面均發(fā)揮作用。Ca2+信號系統(tǒng)作為一個非常普遍的細胞內信號傳遞系統(tǒng)，在細胞生命活動過程中有著非常廣泛的作用，對神經系統(tǒng)來說，Ca2+信號調控著神經細胞內神經遞質的釋放、激素的分泌以及神經細胞的凋亡和基因表達等，對神經細胞的功能及存活極為重要。
以神經細胞退行性病變和衰老為共同點的阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、帕金森病(Parkinson's disease,PD)等神經退行性疾病隨著人口老齡化的進程，發(fā)病率逐漸增多。由于腦功能的復雜性，這類疾病的治療一直是個難題。近些年隨著分子生物學、神經生物學及行為科學等多學科知識和研究手段的快速發(fā)展，神經退行性疾病的病變機理研究有了新的發(fā)現，也為尋找相應藥物提供了新思路和作用靶點。
近年大量研究表明，很多神經系統(tǒng)退行性疾病都是通過細胞內Ca2+信號的改變來降低神經元的活性和功能[2]。尤其是細胞內Ca2+濃度的病理性增加更能加速神經退行性疾病的病理過程。另外，大量位于神經細胞質膜和細胞器上的胞內Ca2+信號調節(jié)因子也參與病理生理過程，包括離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體、泵及酶等在內的胞內成分，當胞內Ca2+濃度的動態(tài)平衡最終改變時，均出現整體上的改變[3]。這也提示我們，胞內Ca2+信號復雜調控的各種因素均有可能作為潛在靶點來進行神經保護策略的研究。本文主要介紹神經元內Ca2+信號通路以及其與神經退行性疾病之間關系的研究進展。
1神經系統(tǒng)Ca2+信號
在大腦神經網絡中，每一個神經細胞都存在復雜的Ca2+動態(tài)平衡以及Ca2+信號系統(tǒng)。在靜息狀態(tài)下，神經細胞內游離的Ca2+濃度遠低于細胞外Ca2+濃度，細胞內外存在高達20,000倍的Ca2+濃度差，而且細胞器如內質網及一些分泌小泡中的Ca2+比細胞質中也要高1000～10,000倍，使得細胞內Ca2+調控細胞生理過程時具有很高的反應性和有效性。細胞通過各種Ca2+通道和ATP能Ca2+泵維持細胞內外的Ca2+濃度，維持胞漿內的Ca2+穩(wěn)態(tài)。但當細胞受到外界刺激時，可導致細胞外的Ca2+通過Ca2+門控通道(CaV)、瞬時受體電位(transient receptor potential,TRP)通道以及受體門控通道(receptor operated calcium channel,ROC)內流；G蛋白耦聯(lián)受體和其他信號的激活可使得胞內Ca2+從內質網(ER)中得以釋放到胞漿內，同時Ca2+內流又使G蛋白耦聯(lián)受體進一步激活[4]。
線粒體可以從胞漿中攝取Ca2+。但線粒體攝取Ca2+的過程受到嚴格控制，因其涉及檸檬酸循環(huán)中的3種Ca2+敏感的脫氫酶活性，并影響到ATP的合成，例如丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、酮戊二酸脫氫酶、ATP合成酶以及腺苷酸轉移酶的激活都需要Ca2+。另外，線粒體中的Ca2+影響Ca2+信號調控的幅度和時空模式，對細胞存活非常重要。當線粒體內Ca2+濃度過高，會啟動程序引發(fā)細胞內Ca2+超載，胞內Ca2+超載也會誘導線粒體呼吸鏈電子傳遞紊亂，Ca2+同自由基、能量代謝相互影響，它們中任何一方的異常都會引發(fā)另外兩方的損傷[5]。內質網作為細胞內的Ca2+庫，由內質網上的肌質/內質網Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic/ERCa2+ATPase,SERCA)從胞漿中攝取Ca2+，并通過激活三磷酸肌醇受體(1,4,5-triphosphate receptor,IP3R)和魚尼丁受體(raynodine receptor,RyR)將Ca2+釋放到胞漿里去[1]。
神經細胞Ca2+內流入突觸后膜是長時程增強(LTP)等許多神經功能誘發(fā)的起始信號[6]。信號途徑中的Ca2+與特異性的Ca2+結合蛋白相互作用而發(fā)揮功能，鈣調蛋白(calmodulin,CaM)是分布最廣、功能最多的Ca2+結合蛋白。CaM與Ca2+結合后即被激活，是迄今為止研究得最為清楚的通路，調控包括細胞骨架的組織、囊泡的運輸以及有絲分裂的發(fā)生等許多進程。文獻報道[7]，Ca2+/CaM通過與某些酪氨酸磷酸化蛋白競爭結合到p85 (PI3激酶中85KD的調控亞基)的SH2區(qū)，直接激活PI3激酶或增強PI3激酶的活性，參與PI3等激酶的活化途徑。CaM還能激活Ca2+泵，調控胞內Ca2+濃度。Ca2+/CaM可進一步激活下游的多個信號途徑，如CaMK II、蛋白激酶(PKC)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK1/2)、磷酸化酶激酶等，而起到上述調控生命進程的作用。其中CaMK II是Ca2+/CaM第二信使系統(tǒng)主要的靶向作用分子，在哺乳動物大腦中分布最廣泛的一種Ca2+/CaM依賴性蛋白激酶。它有α、β、γ、δ四種同工型。其中α、β同工型僅在神經系統(tǒng)中特異性表達，而γ、δ能在包括大腦在內的所有組織中表達。在神經元中，CaMK II較為集中于突觸后致密區(qū)(postsynaptic density,PSD)，易以一種磷酸化依賴性方式形成PSD-CaMK II復合物。PSD中CaMK II的存在有助于調制突觸反應的活性，使其響應突觸后膜增加的Ca2+水平。在Ca2+/CaM的存在下，CaMK II的Thr286、Thr287位點能特異性地自我磷酸化，并繼而產生Ca2+非依賴性活性，即在Ca2+存在或缺乏的情況下繼續(xù)磷酸化某些PSD蛋白。PSD中存在著一些磷酸酶，它能使自我磷酸化的CaMK II去磷酸化，導致CaMK II逐漸從PSD-CaMK II復合物中分離使其Ca2+非依賴性活性喪失[8]。磷酸化的CaMK II在一系列信號傳導作用下可進一步促進cAMP-應答元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)、CREB結合蛋白抗原(CBP)釋放，CBP與核轉錄因子CREB結合調控突觸可塑性及功能相關靶基因轉錄。因此，CaMK II調控神經系統(tǒng)的許多功能，如神經遞質的合成與分泌、受體功能、細胞骨架結構的修飾、軸突的運輸、長時程增強以及基因表達[9]。研究表明，在皮層星形膠質細胞中應用血管加壓素激動劑，誘導Ca2+濃度上升、繼而激活PKC和CaMK II等數個下游信號的細胞內信號級聯(lián)放大系統(tǒng)，功能性調節(jié)星形膠質細胞的出胞，觸發(fā)囊泡分泌許多“膠質”遞質，包括谷氨酸、ATP、D-絲氨酸和牛磺酸，對鄰近的星形膠質細胞和緊密相關的神經元以及神經元間的信息傳遞起作用[10-12]。
2神經元的Ca2+信號與衰老
科學家們提出了很多理論闡述關于衰老的機制，從分子水平如DNA變異，到細胞水平如代謝障礙和毒性產物聚集，甚至到系統(tǒng)水平如免疫反應系統(tǒng)的變化。近20年來，Ca2+穩(wěn)態(tài)在神經生理性衰老方面的作用引起了足夠的關注[13]，提出了“衰老的Ca2+假說”，認為衰老引起Ca2+穩(wěn)態(tài)的失調，從而導致神經元功能障礙。
近年來，通過對青年和老年嚙齒類動物神經元的比較，更加明確Ca2+信號機制有著明顯的年齡依賴性變化，并且有人提出了完整的海馬Ca2+信號年齡依賴性變化模型[14]。老年動物神經元內的主要變化包括細胞內Ca2+庫儲存的Ca2+通過InsP3R和RyanR被釋放出來，由L-型電壓門控性Ca2+通道(VGCCs)途徑介導的Ca2+內流增加，Ca2+依賴K+通道激活引起后超極化增加，減少由NMDA受體介導的Ca2+內流，降低胞漿Ca2+的存儲能力以及Ca2+依賴磷酸酶和Ca2+依賴蛋白酶的激活[15]。神經元的Ca2+動態(tài)變化導致老年神經元對誘導產生長時程抑制(LTD)的敏感度增加，誘導LTP的閾頻率提高[16]，而LTD和LTP對神經突觸功能的活性調節(jié)和持續(xù)變化非常重要，進而影響大腦記憶的形成和儲存。
導致衰老相關的神經元內Ca2+信號變化的原因目前不是非常清楚，很有可能與衰老引起的線粒體功能缺陷相關。這種線粒體缺陷可能是由于線粒體氧化應激損傷而引起。衰老動物腦內線粒體數目減少、體積變大，線粒體攝取Ca2+的能力下降[17]；而且衰老導致神經元線粒體膜電位的緩慢降低，難以承擔Ca2+負載。過量的Ca2+沉積于線粒體內，干擾呼吸鏈反應，消耗大量ATP，并且Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶等活性受到抑制，產生大量的氧自由基。Toescu等通過基因芯片觀察了衰老過程中Ca2+信號相關基因表達的變化，發(fā)現其中有一些是直接由于衰老造成，一些則是補償機制，從整體來看，衰老過程中Ca2+信號相關基因表達的變化體現在多個水平上[18]。
3神經元Ca2+信號與AD
隨著年齡的增長和大腦的衰老，神經退行性疾病發(fā)生的風險也隨之加大。目前AD病理研究中最主要的學說就是“淀粉樣蛋白假說”，即β-淀粉樣蛋白單體Aβ42(或Aβ42∶Aβ40的比值)的增加是AD患者神經元和突觸丟失的主要因素[19]。其實驗證據有：①AD患者腦內淀粉樣斑塊的沉積；②家族性AD患者有淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)錯義突變；③家族性AD患者構成APP剪切酶催化亞基的早老素基因錯義突變。以淀粉樣蛋白為靶點的治療方法已經成為AD藥物的主要發(fā)展趨勢。
然而，近年的臨床治療表明，除了淀粉樣蛋白之外，其他的治療靶點需要引起高度的重視。大量證據表明神經元Ca2+穩(wěn)態(tài)的失衡在AD進程中起著重要的作用。有文獻報道AD與Ca2+的關系[20-21]，即：Aβ寡聚體可以構成膜上Ca2+通道；代表細胞陷入能量缺陷狀態(tài)的細胞表面磷脂酰絲氨酸的暴露，能促進Aβ與細胞膜的連接。年齡依賴性的線粒體損傷可以導致受損神經元表面磷脂酰絲氨酸水平的增加，并進一步導致Aβ介導的孔道形成、Ca2+內流甚至細胞死亡。事實上，細胞內ATP水平的降低和表面磷脂酰絲氨酸水平的升高又使得神經元對Aβ的毒性更加敏感[22]。Kuchibhotla等對APP轉基因小鼠鈣成像的實驗研究也證實了Aβ寡聚體能形成神經元細胞膜表面Ca2+通透孔道[23]。實驗表明，在Aβ斑塊附近的神經軸突中，大約35% Ca2+的靜息電位會顯著升高，產生這種現象的可能原因就是Aβ斑塊周圍高濃度的Aβ寡聚體使細胞膜上形成Ca2+通透的離子通道。高濃度的Ca2+導致軸突棘丟失、形態(tài)異常，而給予Ca2+依賴磷酸酶(calcineurin,CaN)抑制劑FK-506可以抑制這種形態(tài)的改變，從而對APP轉基因小鼠Ca2+水平升高導致的病變起到很好的治療作用。除了可以直接增強細胞膜對Ca2+的通透性之外，Aβ寡聚體還能通過調節(jié)NMDA受體、AMPA受體和P/Q-type VGCCs的活性來影響Ca2+穩(wěn)態(tài)[24-27]。
另外，很多早老素基因突變的家族型AD患者Ca2+信號異常，也給Ca2+與AD有一定的關系提供了有力的證據。Ito等在1994年發(fā)現家族型AD患者的纖維纏結導致與InsP3有關的超常Ca2+釋放[28]，并最早報道了早老素和Ca2+的關系。隨后對突變型早老素基因轉染的細胞[29]和基因敲入小鼠的研究也得到相似的結果[30]。研究認為，突變型早老素影響了Ca2+庫操縱性的Ca2+內流[31]，增加了細胞內Ca2+釋放通道RyanR和InsP3R的表達或活性，或影響肌質和內質網Ca2+-ATPase(SERCA)Ca2+泵的功能[32]。早老素本身就能起到內質網Ca2+釋放離子通道的作用，許多家族型AD患者的早老素突變使內質網Ca2+排出功能降低，內質網Ca2+負載過重，最終從內質網通過InsP3R和RyanR而超常釋放[33-34]。
不論是通過Aβ形成通道引起的Ca2+內流還是超量的內質網Ca2+釋放，最終都導致胞漿Ca2+水平的升高，并對其下游產生一系列有害的影響。首先，胞漿內的高Ca2+濃度激活Ca2+依賴磷酸酶，進而導致軸突的萎縮；激活鈣蛋白酶(calpain)，降解了學習記憶相關信號通路中的酶[35-36]。另外，AD認知障礙的發(fā)生與海馬齒狀回Ca2+結合蛋白(CaBPs)表達明顯降低有緊密的聯(lián)系[37]。超量的Ca2+濃度使得線粒體Ca2+庫負擔增重，最終導致細胞凋亡。目前已知的非激素類抗炎藥物很有可能通過降低線粒體Ca2+吸收起到神經保護作用[38]。
Aβ寡聚體的聚集和家族型AD早老素基因突變均可導致神經元Ca2+濃度異常升高。也有研究表明Ca2+內流通道-Ca2+穩(wěn)態(tài)調控因子1(CALHM1)的突變可增加晚期AD發(fā)病的風險[39]。這些研究尤其Aβ形成Ca2+通道，都為尋求AD治療靶點提供了大量的線索。1-氨基-3,5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽是一個NMDA受體的非競爭性抑制劑，已經被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于AD的臨床治療，而且更多特異性的NMDA受體抑制劑如硝化美金剛等具有潛在的應用價值[40]。NMDA受體2B特異性拮抗劑EVT-101目前也被德國Evotec AG研究發(fā)現可以治療AD。L-型VGCC抑制劑MEM-1003目前已進入AD的二期臨床治療。包括細胞內Ca2+釋放通道(RyanR和InsP3R)、SERCA泵、CaN以及線粒體Ca2+系統(tǒng)在內的大量靶點都是有潛力的AD治療的靶點，尚待開發(fā)。
4神經元Ca2+信號與PD
PD是由于黑質多巴胺能神經元的選擇性丟失造成的一種神經退行性疾病。目前關于PD研究最主要的“多巴胺假說”，認為多巴胺是天然的神經毒劑，胞漿內多巴胺氧化成6-羥多巴胺和其他的產物能損傷線粒體，持續(xù)的氧化損傷導致黑質致密部神經元內大量神經黑色素的聚集最終導致黑質致密部神經元的死亡[41]。
目前治療PD的藥物左旋多巴，在體內能轉化成多巴胺，提高存活的黑質致密部神經元胞漿和突觸小泡內多巴胺水平。但也有研究表明，給予左旋多巴除了能夠增加腦內多巴胺的含量，并不能改善PD病程的發(fā)展[41]。同時，PD外顯率較低，起病隱匿，很多人即使多巴胺含量水平與PD患者相當也并不一定發(fā)展成為PD。許多編碼線粒體特定功能的基因(如PINK1、DJ-1、LRRK2和Parkin等)與家族性PD有關，表明線粒體在PD的病理過程中占有決定性的地位[42]。
那么，關于PD的發(fā)病原因，除了多巴胺引起的氧化應激之外，還有其他因素參與，比如Ca2+信號。PD患者和動物模型研究發(fā)現，中腦多巴胺神經元Ca2+結合蛋白calbindin的表達水平有所增高[43]。散發(fā)性PD患者和動物模型中也觀察到Ca2+蛋白酶的激活[35]。α-synuclein作為PD患者腦內路易小體的主要成分，其基因突變可導致常染色體遺傳性的PD，并且α-synuclein能形成小聚集體(原纖維)而產生神經毒性。Nath等通過體內和體外試驗發(fā)現，Ca2+濃度的升高能促進α-synuclein聚集態(tài)的形成[44]；生物物理學研究表明，α-synuclein原纖維能使合成的脂質膜形成離子孔道[45]，引起神經元的Ca2+內流[46-47]，這種α-synuclein介導的Ca2+內流很可能與Aβ寡聚體介導的Ca2+通道形成機制相似。最近的一項研究顯示，α-synuclein能通過提高內質網和線粒體的相互作用調節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)[48]。
與神經系統(tǒng)其他大部分的神經元不同，黑質致密部多巴胺能的神經元通過CaV1.3 L-型Ca2+通道在2～4 Hz范圍調節(jié)自發(fā)節(jié)律性[49]。持續(xù)的Ca2+內流使黑質致密部神經元產生過重的代謝負擔，對后續(xù)的線粒體損傷更為敏感[49-50]。黑質神經元控制節(jié)律對L-型Ca2+通道的依賴性隨年齡而增加，因此年齡對PD發(fā)病來說是個非常重要的因素。通過二氫吡啶類藥物伊拉地平抑制CaV1.3 L-型Ca2+通道可提高黑質神經元不依賴Ca2+調節(jié)節(jié)律能力；皮下注射伊拉地平可以顯著保護PD動物模型的黑質神經元；流行病學調查顯示，給予Ca2+通道拮抗劑治療高血壓可以降低PD風險[51]。這些研究均為家族性和散發(fā)性PD提供了一個新的治療策略。
5結論
細胞內Ca2+信號系統(tǒng)既是大腦發(fā)揮神經生理功能的重要機制，又是衰老及AD、PD等神經退行性疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素。神經元內Ca2+穩(wěn)態(tài)失調及Ca2+信號通路中重要因子差異表達，誘導或加速神經細胞蛋白活性表達的異常、減少神經細胞信號傳遞，導致神經細胞壞死，最終產生神經進行性病變。越來越多證據表明，可以通過調控胞內Ca2+信號及相關蛋白活性，來保護和修復神經系統(tǒng)的結構和功能，一些Ca2+拮抗劑和線粒體穩(wěn)定劑已在臨床試驗中被證實對AD、PD等神經退行性疾病的治療有較好的作用。隨著神經生物學、病理學、藥理學等的深入，將有更多的Ca2+信號途徑靶向性的藥物能單獨使用或與其他的疾病特異性藥物共同使用，有效治療AD等神經退行性疾病。
[1]于瑋,蘇興利.鈣離子和神經系統(tǒng)環(huán)路的整合[J].國外醫(yī)學醫(yī)學地理分冊,2008,29(1):9-13.
[2]Celsi F,Pizzo P,Brini M,et al.Mitochondria,calcium and cell death:a deadly triad in neurodegeneration[J].Biochim BiophysActa,2009,1787(5):335-344.
[3]Duncan RS,Goad DL,Grillo MA,et al.Control of intracellular calcium signaling as a neuroprotective strategy[J].Molecules, 2010,15(3):1168-1195.
[4]Zündorf G,Reiser G.Calcium dysregulation and homeostasis of neural calcium in the molecular mechanisms of neurodegenerative diseases provide multiple targets for neuroprotection[J].Antioxid Redox Sign,2011,14(7):1275-1288.
[5]Blass JP.Brain metabolism and brain disease is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia?[J].J Neurosci Res,2001,66(5):851-856.
[6]Malenka RC,Kauer JA,Zucker RS,et al.Postsynaptic calcium is sufficient for potentiation of hippocampal synaptic transmission[J].Science,1988,242(4875):81-84.
[7]Joyal JL,Burks DJ,Pons S,et al.Calmodulin activates phosphatidylinositol 3-kinase[J].J Biol Chem,1997,272(45): 28183-28186.
[8]Yoshimura Y,Yamauchi T.Phosphorylation-dependent reversible association of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II with the postsynaptic densities[J].J Biol Chem,1997,272 (42):26354-26359.
[9]Zhao L,Zhao Q,Lu R,et al.Effects of tyroserleutide on gene expression of calmodulin and PI3K in hepatocellular carcinoma[J].Cell Biochem,2008,103(2):471-478.
[10]Reyes RC,Parpura V.The trinity of Ca2+sources for the exocytotic glutamate release from astrocytes[J].Neurochem Int, 2009,55(1-3):2-8.
[11]Cali C,Marchaland J,Spagnuolo P,et al.Regulated exocytosis from astrocytes physiological and pathological related aspects[J].Int Rev Neurobiol,2009,85:261-293.
[12]Paco S,Margeli MA,Olkkonen VM,et al.Regulation of exocytotic protein expression and Ca2+-dependent peptide secretion in astrocytes[J].J Neurochem,2009,110(1):143-156.
[13]Nikoletopoulou V,Tavernarakis N.Calcium homeostasis in aging neurons[J].Front Genet,2012,3:200.
[14]Gant JC,Sama MM,Landfield PW,et al.Early and simultaneous emergence of multiple hippocampal biomarkers of aging is mediated by Ca2+-induced Ca2+release[J].J Neurosci,2006,26 (13):3482-3490.
[15]Bodhinathan K,Kumar A,Foster TC.Redox sensitive calcium stores underlie enhanced after hyper-polarization of aged neurons:role for ryanodine receptor mediated calcium signaling[J].Neurophysiol,2010,104(5):2586-2593.
[16]Foster TC.Calcium homeostasis and modulation of synaptic plasticity in the aged brain[J].Aging Cell,2007,6(3):319-325.
[17]Martínez A,Vitórica J,Bogónez E,et al.Differential effects of age on the pathways of calcium influx into nerve terminals[J].Brain Res,1987,435(1-2):249-257.
[18]Toescu EC,Verkhratsky A.The importance of being subtle: small changes in calcium homeostasis control cognitive decline in normal aging[J].Aging Cell,2007,6(3):267-273.
[19]Dong S,Duan Y,Hu Y.Advances in the pathogenesis of Alzheimer's disease:a re-evaluation of amyloid cascade hypothesis[J].Transl Neurodegener,2012,1(1):18.
[20]Bezprozvanny I,Mattson MP.Neuronal calcium mishandling and the pathogenesis of Alzheimer's disease[J].Trends Neurosci,2008,31(9):454-463.
[21]Arispe N,Rojas E,Pollard HB.Alzheimer disease amyloid beta protein forms calcium channels in bilayer membranes:blockade by tromethamine and aluminum[J].Proc Natl Acad Sci USA,1993,90(2):567-571.
[22]Simakova O,Arispe NJ.The cell-selective neurotoxicity of the Alzheimer's Abeta peptide is determined by surface phosphatidylserine and cytosolic ATP levels.Membrane binding is required for Abtoxicity[J].J Neurosci,2007,27(50):13719-13729.
[23]Kuchibhotla KV,Goldman ST,Lattarulo CR,et al.Abeta plaques lead to aberrant regulation of calcium homeostasis in vivo resulting in structural and functional disruption of neuronal networks[J].Neuron,2008,59(2):214-225.
[24]De Felice FG,Velasco PT,Lambert MP,et al.Abeta oligomers induce neuronal oxidative stress through an N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism that is blocked by the Alzheimer drug memantine[J].J Biol Chem,2007,282(15): 11590-11601.
[25]Shankar GM,Bloodgood BL,Townsend M,et al.Natural oligomers of the Alzheimer amyloid-beta protein induce reversible synapse loss by modulating an NMDA-type glutamate receptor-dependent signaling pathway[J].J Neurosci,2007,27 (11):2866-2875.
[26]Hsieh H,Boehm J,Sato C,et al.AMPAR removal underlies Abeta-induced synaptic depression and dendritic spine loss[J]. Neuron,2006,52(5):831-843.
[27]Nimmrich V,Grimm C,Draguhn A,et al.Amyloid beta oligomers(Aβ(1-42)globulomer)suppress spontaneous synaptic activity by inhibition of P/Q-type calcium currents[J].J Neurosci,2008,28(4):788-797.
[28]Ito E,Oka K,Etcheberrigaray R,et al.Internal Ca2+mobilization is altered in fibroblasts from patients with Alzheimer disease[J].Proc NatlAcad Sci USA,1994,91(2):534-538.
[29]Leissring MA,Paul BA,Parker I,et al.Alzheimer's presenilin-1 mutation potentiates inositol 1,4,5-trisphosphate-mediated calcium signaling in Xenopus oocytes[J].J Neurochem,1999, 72(3):1061-1068.
[30]Kipanyula MJ,Contreras L,Zampese E,et al.Ca2+dysregulation in neurons from transgenic mice expressing mutant presenilin 2[J].Aging Cell,2012,11(5):885-893.
[31]Cheung KH,Shineman D,Müller M,et al.Mechanism of Ca2+disruption in Alzheimer's disease by presenilin regulation of InsP3 receptor channel gating[J].Neuron,2008,58(6):871-883.
[32]Green KN,Demuro A,Akbari Y,et al.SERCA pump activity is physiologically regulated by presenilin and regulates amyloid beta production[J].J Cell Biol,2008,181(7):1107-1116.
[33]Lee SH,Kim KR,Ryu SY,et al.Impaired short-term plasticity in mossy fiber synapses caused by mitochondrial dysfunction of dentate granule cells is the earliest synaptic deficit in a mouse model of Alzheimer's disease[J].J Neurosci,2012,32 (17):5953-5963.
[34]Nelson O,Tu H,Lei T,et al.Familial Alzheimer diseaselinked mutations specifically disrupt Ca2+leak function of presenilin 1[J].J Clin Invest,2007,117(5):1230-1239.
[35]Vosler PS,Brennan CS,Chen J.Calpain-mediated signaling mechanisms in neuronal injury and neurodegeneration[J].Mol Neurobiol,2008,38(1):78-100.
[36]Trinchese F,Fa'M,Liu S,et al.Inhibition of calpains improves memory and synaptic transmission in a mouse model of Alzheimer disease[J].J Clin Invest,2008,118(8):2796-2807.
[37]Riascos D,de Leon D,Baker-Nigh A,et al.Age-related loss of calcium buffering and selective neuronal vulnerability in Alzheimer's disease[J].Acta Neuropathol,2011,122(5):565-576.
[38]Sanz-Blasco S,Valero RA,Rodríguez-Crespo I,et al.Mitochondrial Ca2+overload underlies Abeta oligomers neurotoxicity providing an unexpected mechanism of neuroprotection by NSAIDs[J].PLoS One,2008,3(7):e2718.
[39]Bertram L,Schjeide BM,Hooli B,et al.No association between CALHM1 and Alzheimer's disease risk[J].Cell,2008, 135(6):993-994.
[40]Lipton SA.Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade:memantine and beyond[J].Nat Rev Drug Discov,2006,5(2):160-170.
[41]Sulzer D.Multiple hit hypotheses for dopamine neuron loss in Parkinson's disease[J].Trends Neurosci,2007,30(5):244-250.
[42]Exner N,Lutz AK,Haass C,et al.Mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease:molecular mechanisms and pathophysiological consequences[J].EMBO J,2012,31(14):3038-3062.
[43]Surmeier DJ.Calcium,ageing,and neuronal vulnerability in Parkinson's disease[J].Lancet Neurol,2007,6(10):933-938.
[44]Nath S,Goodwin J,Engelborghs Y,et al.Raised calcium promotes alpha-synuclein aggregate formation[J].Mol Cell Neurosci,2011,46(2):516-526.
[45]Volles MJ,Lee SJ,Rochet JC,et al.Vesicle permeabilization by proto brillar alpha-synuclein:implications for the pathogenesis and treatment of Parkinson's disease[J].Biochemistry, 2001,40(26):7812-7819.
[46]Danzer KM,Haasen D,Karow AR,et al.Different species of alpha-synuclein oligomers induce calcium influx and seeding[J].J Neurosci,2007,27(34):9220-9232.
[47]Furukawa K,Matsuzaki-Kobayashi M,Haseqawa T,et al. Plasmamembrane ion permeability induced by mutant alphasynuclein contributes to the degeneration of neural cells[J].J Neurochem,2006,97(4):1071-1077.
[48]Cali T,Ottolini D,Negro A,et al.Alpha-synuclein controls mitochondrial calcium homeostasis by enhancing endoplasmic reticulum-mitochondria interactions[J].J Biol Chem,2012, 287(22):17914-17929.
[49]Chan CS,Guzman JN,Ilijic E,et al.'Rejuvenation'protects neurons in mouse models of Parkinson's disease[J].Nature, 2007,447(7148):1081-1086.
[50]Guzman JN,Sanchez-Padilla J,Wokosin D,et al.Oxidant stress evoked by pacemaking in dopaminergic neurons is attenuated by DJ-1[J].Nature,2010,468(7324):696-700.
[51]Becker C,Jick SS,Meier CR.Use of antihypertensives and the risk of Parkinson disease[J].Neurology,2008,70(16): 1438-1444.
Calcium Signaling and Neurodegenerative Diseases(review)
SUN Fang-ling,WANG Wen,JI Xun-ming,et al.Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University,Beijing 100053,China
Neuronal calcium(Ca2+)signaling is abnormal in neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease(AD),and Parkinson's disease(PD).The increase in neuronal Ca2+concentration as a result of normal aging could promote the neurodegenerative process. The role of aberrant neuronal Ca2+signaling in the pathogenesis of neurodegenerative disorders and aging process was discussed here.
neuronal calcium signaling;Alzheimer's disease;Parkinson's disease;aging;review
R749.1
A
1006-9771(2013)10-0931-05
2013-01-14
2013-02-07)
1.“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(No.2009ZX09102201-106)；2.國家自然科學基金(No.30973893;No.81173575;No.30973513)；3.北京市自然科學基金(No.7102077)；4.北京市教委科技創(chuàng)新平臺項目(No.111219)；5.2011年北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才培養(yǎng)計劃項目；6.第52批中國博士后基金(No.106455)。
1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥物研究室，教育部神經變性病學重點實驗室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京市100053；2.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院腦血管病研究所，北京市100053；3.首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，北京市100069。作者簡介：孫芳玲(1985-)，女，山東蒼山縣人，博士，助理研究員，主要研究方向：神經藥理、中藥藥理。通訊作者：吉訓明、李林。
10.3969/j.issn.1006-9771.2013.10.008
猜你喜歡
活力多巴胺欣漾(2024年2期)2024-04-27 12:03:09 正確面對焦慮瘋狂英語·新悅讀(2023年2期)2023-10-12 14:42:47 內質網自噬及其與疾病的關系研究進展解放軍醫(yī)學雜志(2021年12期)2022-01-18 03:53:24 憤怒誘導大鼠肝損傷中內質網應激相關蛋白的表達現代臨床醫(yī)學(2021年1期)2021-01-26 00:55:52 How music changes your life瘋狂英語·新讀寫(2020年3期)2020-06-06 09:05:58 跟蹤導練（四）(4)時代英語·高一(2019年5期)2019-09-03 02:09:34 衰老與神經退行性疾病老年醫(yī)學與保健(2017年6期)2017-02-06 05:30:03 LPS誘導大鼠肺泡上皮細胞RLE-6 TN內質網應激及凋亡研究安徽醫(yī)科大學學報(2016年12期)2017-01-15 14:21:55 退行性肩袖撕裂修補特點中華肩肘外科電子雜志(2017年1期)2017-01-11 03:27:59 關節(jié)置換治療老年膝關節(jié)退行性骨關節(jié)炎30例臨床報道中外醫(yī)療(2015年5期)2016-01-04 03:57:57
孫芳玲，王文，吉訓明，王曉民，張?zhí)m，李林
·綜述·
鈣信號與神經退行性疾?、?/p>
孫芳玲1，王文1，吉訓明2，王曉民3，張?zhí)m1，李林1
細胞內Ca2+信號的改變參與降低包括阿爾茨海默病、帕金森病等在內的神經退行性疾病患者神經元的活性和功能，尤其是衰老引起的細胞內Ca2+濃度的病理性增加更能加速神經退行性疾病的病理過程。細胞內Ca2+信號復雜調控的各種因素均有可能作為潛在靶點來進行神經保護策略的研究。本文主要就神經元內Ca2+信號通路以及其與衰老、神經退行性疾病之間關系的研究進展作一介紹。
神經系統(tǒng)鈣信號；阿爾茨海默??；帕金森??；衰老；綜述
[本文著錄格式]孫芳玲，王文，吉訓明，等.鈣信號與神經退行性疾病[J].中國康復理論與實踐,2013,19(10):931-935.
早在1943年，Lewis Victor Heilbrunn就提出“鈣和細胞內原生質之間的反應是所有反應的基礎”的觀點[1]。隨著科學技術的發(fā)展，現在己普遍認為，Ca2+作為重要的信號分子在細胞增生、有絲分裂、神經傳導、肌肉收縮和舒張、基因轉錄及信號傳導等方面均發(fā)揮作用。Ca2+信號系統(tǒng)作為一個非常普遍的細胞內信號傳遞系統(tǒng)，在細胞生命活動過程中有著非常廣泛的作用，對神經系統(tǒng)來說，Ca2+信號調控著神經細胞內神經遞質的釋放、激素的分泌以及神經細胞的凋亡和基因表達等，對神經細胞的功能及存活極為重要。
以神經細胞退行性病變和衰老為共同點的阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、帕金森病(Parkinson's disease,PD)等神經退行性疾病隨著人口老齡化的進程，發(fā)病率逐漸增多。由于腦功能的復雜性，這類疾病的治療一直是個難題。近些年隨著分子生物學、神經生物學及行為科學等多學科知識和研究手段的快速發(fā)展，神經退行性疾病的病變機理研究有了新的發(fā)現，也為尋找相應藥物提供了新思路和作用靶點。
近年大量研究表明，很多神經系統(tǒng)退行性疾病都是通過細胞內Ca2+信號的改變來降低神經元的活性和功能[2]。尤其是細胞內Ca2+濃度的病理性增加更能加速神經退行性疾病的病理過程。另外，大量位于神經細胞質膜和細胞器上的胞內Ca2+信號調節(jié)因子也參與病理生理過程，包括離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體、泵及酶等在內的胞內成分，當胞內Ca2+濃度的動態(tài)平衡最終改變時，均出現整體上的改變[3]。這也提示我們，胞內Ca2+信號復雜調控的各種因素均有可能作為潛在靶點來進行神經保護策略的研究。本文主要介紹神經元內Ca2+信號通路以及其與神經退行性疾病之間關系的研究進展。
1神經系統(tǒng)Ca2+信號
在大腦神經網絡中，每一個神經細胞都存在復雜的Ca2+動態(tài)平衡以及Ca2+信號系統(tǒng)。在靜息狀態(tài)下，神經細胞內游離的Ca2+濃度遠低于細胞外Ca2+濃度，細胞內外存在高達20,000倍的Ca2+濃度差，而且細胞器如內質網及一些分泌小泡中的Ca2+比細胞質中也要高1000～10,000倍，使得細胞內Ca2+調控細胞生理過程時具有很高的反應性和有效性。細胞通過各種Ca2+通道和ATP能Ca2+泵維持細胞內外的Ca2+濃度，維持胞漿內的Ca2+穩(wěn)態(tài)。但當細胞受到外界刺激時，可導致細胞外的Ca2+通過Ca2+門控通道(CaV)、瞬時受體電位(transient receptor potential,TRP)通道以及受體門控通道(receptor operated calcium channel,ROC)內流；G蛋白耦聯(lián)受體和其他信號的激活可使得胞內Ca2+從內質網(ER)中得以釋放到胞漿內，同時Ca2+內流又使G蛋白耦聯(lián)受體進一步激活[4]。
線粒體可以從胞漿中攝取Ca2+。但線粒體攝取Ca2+的過程受到嚴格控制，因其涉及檸檬酸循環(huán)中的3種Ca2+敏感的脫氫酶活性，并影響到ATP的合成，例如丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、酮戊二酸脫氫酶、ATP合成酶以及腺苷酸轉移酶的激活都需要Ca2+。另外，線粒體中的Ca2+影響Ca2+信號調控的幅度和時空模式，對細胞存活非常重要。當線粒體內Ca2+濃度過高，會啟動程序引發(fā)細胞內Ca2+超載，胞內Ca2+超載也會誘導線粒體呼吸鏈電子傳遞紊亂，Ca2+同自由基、能量代謝相互影響，它們中任何一方的異常都會引發(fā)另外兩方的損傷[5]。內質網作為細胞內的Ca2+庫，由內質網上的肌質/內質網Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic/ERCa2+ATPase,SERCA)從胞漿中攝取Ca2+，并通過激活三磷酸肌醇受體(1,4,5-triphosphate receptor,IP3R)和魚尼丁受體(raynodine receptor,RyR)將Ca2+釋放到胞漿里去[1]。
神經細胞Ca2+內流入突觸后膜是長時程增強(LTP)等許多神經功能誘發(fā)的起始信號[6]。信號途徑中的Ca2+與特異性的Ca2+結合蛋白相互作用而發(fā)揮功能，鈣調蛋白(calmodulin,CaM)是分布最廣、功能最多的Ca2+結合蛋白。CaM與Ca2+結合后即被激活，是迄今為止研究得最為清楚的通路，調控包括細胞骨架的組織、囊泡的運輸以及有絲分裂的發(fā)生等許多進程。文獻報道[7]，Ca2+/CaM通過與某些酪氨酸磷酸化蛋白競爭結合到p85 (PI3激酶中85KD的調控亞基)的SH2區(qū)，直接激活PI3激酶或增強PI3激酶的活性，參與PI3等激酶的活化途徑。CaM還能激活Ca2+泵，調控胞內Ca2+濃度。Ca2+/CaM可進一步激活下游的多個信號途徑，如CaMK II、蛋白激酶(PKC)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK1/2)、磷酸化酶激酶等，而起到上述調控生命進程的作用。其中CaMK II是Ca2+/CaM第二信使系統(tǒng)主要的靶向作用分子，在哺乳動物大腦中分布最廣泛的一種Ca2+/CaM依賴性蛋白激酶。它有α、β、γ、δ四種同工型。其中α、β同工型僅在神經系統(tǒng)中特異性表達，而γ、δ能在包括大腦在內的所有組織中表達。在神經元中，CaMK II較為集中于突觸后致密區(qū)(postsynaptic density,PSD)，易以一種磷酸化依賴性方式形成PSD-CaMK II復合物。PSD中CaMK II的存在有助于調制突觸反應的活性，使其響應突觸后膜增加的Ca2+水平。在Ca2+/CaM的存在下，CaMK II的Thr286、Thr287位點能特異性地自我磷酸化，并繼而產生Ca2+非依賴性活性，即在Ca2+存在或缺乏的情況下繼續(xù)磷酸化某些PSD蛋白。PSD中存在著一些磷酸酶，它能使自我磷酸化的CaMK II去磷酸化，導致CaMK II逐漸從PSD-CaMK II復合物中分離使其Ca2+非依賴性活性喪失[8]。磷酸化的CaMK II在一系列信號傳導作用下可進一步促進cAMP-應答元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)、CREB結合蛋白抗原(CBP)釋放，CBP與核轉錄因子CREB結合調控突觸可塑性及功能相關靶基因轉錄。因此，CaMK II調控神經系統(tǒng)的許多功能，如神經遞質的合成與分泌、受體功能、細胞骨架結構的修飾、軸突的運輸、長時程增強以及基因表達[9]。研究表明，在皮層星形膠質細胞中應用血管加壓素激動劑，誘導Ca2+濃度上升、繼而激活PKC和CaMK II等數個下游信號的細胞內信號級聯(lián)放大系統(tǒng)，功能性調節(jié)星形膠質細胞的出胞，觸發(fā)囊泡分泌許多“膠質”遞質，包括谷氨酸、ATP、D-絲氨酸和牛磺酸，對鄰近的星形膠質細胞和緊密相關的神經元以及神經元間的信息傳遞起作用[10-12]。
2神經元的Ca2+信號與衰老
科學家們提出了很多理論闡述關于衰老的機制，從分子水平如DNA變異，到細胞水平如代謝障礙和毒性產物聚集，甚至到系統(tǒng)水平如免疫反應系統(tǒng)的變化。近20年來，Ca2+穩(wěn)態(tài)在神經生理性衰老方面的作用引起了足夠的關注[13]，提出了“衰老的Ca2+假說”，認為衰老引起Ca2+穩(wěn)態(tài)的失調，從而導致神經元功能障礙。
近年來，通過對青年和老年嚙齒類動物神經元的比較，更加明確Ca2+信號機制有著明顯的年齡依賴性變化，并且有人提出了完整的海馬Ca2+信號年齡依賴性變化模型[14]。老年動物神經元內的主要變化包括細胞內Ca2+庫儲存的Ca2+通過InsP3R和RyanR被釋放出來，由L-型電壓門控性Ca2+通道(VGCCs)途徑介導的Ca2+內流增加，Ca2+依賴K+通道激活引起后超極化增加，減少由NMDA受體介導的Ca2+內流，降低胞漿Ca2+的存儲能力以及Ca2+依賴磷酸酶和Ca2+依賴蛋白酶的激活[15]。神經元的Ca2+動態(tài)變化導致老年神經元對誘導產生長時程抑制(LTD)的敏感度增加，誘導LTP的閾頻率提高[16]，而LTD和LTP對神經突觸功能的活性調節(jié)和持續(xù)變化非常重要，進而影響大腦記憶的形成和儲存。
導致衰老相關的神經元內Ca2+信號變化的原因目前不是非常清楚，很有可能與衰老引起的線粒體功能缺陷相關。這種線粒體缺陷可能是由于線粒體氧化應激損傷而引起。衰老動物腦內線粒體數目減少、體積變大，線粒體攝取Ca2+的能力下降[17]；而且衰老導致神經元線粒體膜電位的緩慢降低，難以承擔Ca2+負載。過量的Ca2+沉積于線粒體內，干擾呼吸鏈反應，消耗大量ATP，并且Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶等活性受到抑制，產生大量的氧自由基。Toescu等通過基因芯片觀察了衰老過程中Ca2+信號相關基因表達的變化，發(fā)現其中有一些是直接由于衰老造成，一些則是補償機制，從整體來看，衰老過程中Ca2+信號相關基因表達的變化體現在多個水平上[18]。
3神經元Ca2+信號與AD
隨著年齡的增長和大腦的衰老，神經退行性疾病發(fā)生的風險也隨之加大。目前AD病理研究中最主要的學說就是“淀粉樣蛋白假說”，即β-淀粉樣蛋白單體Aβ42(或Aβ42∶Aβ40的比值)的增加是AD患者神經元和突觸丟失的主要因素[19]。其實驗證據有：①AD患者腦內淀粉樣斑塊的沉積；②家族性AD患者有淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)錯義突變；③家族性AD患者構成APP剪切酶催化亞基的早老素基因錯義突變。以淀粉樣蛋白為靶點的治療方法已經成為AD藥物的主要發(fā)展趨勢。
然而，近年的臨床治療表明，除了淀粉樣蛋白之外，其他的治療靶點需要引起高度的重視。大量證據表明神經元Ca2+穩(wěn)態(tài)的失衡在AD進程中起著重要的作用。有文獻報道AD與Ca2+的關系[20-21]，即：Aβ寡聚體可以構成膜上Ca2+通道；代表細胞陷入能量缺陷狀態(tài)的細胞表面磷脂酰絲氨酸的暴露，能促進Aβ與細胞膜的連接。年齡依賴性的線粒體損傷可以導致受損神經元表面磷脂酰絲氨酸水平的增加，并進一步導致Aβ介導的孔道形成、Ca2+內流甚至細胞死亡。事實上，細胞內ATP水平的降低和表面磷脂酰絲氨酸水平的升高又使得神經元對Aβ的毒性更加敏感[22]。Kuchibhotla等對APP轉基因小鼠鈣成像的實驗研究也證實了Aβ寡聚體能形成神經元細胞膜表面Ca2+通透孔道[23]。實驗表明，在Aβ斑塊附近的神經軸突中，大約35% Ca2+的靜息電位會顯著升高，產生這種現象的可能原因就是Aβ斑塊周圍高濃度的Aβ寡聚體使細胞膜上形成Ca2+通透的離子通道。高濃度的Ca2+導致軸突棘丟失、形態(tài)異常，而給予Ca2+依賴磷酸酶(calcineurin,CaN)抑制劑FK-506可以抑制這種形態(tài)的改變，從而對APP轉基因小鼠Ca2+水平升高導致的病變起到很好的治療作用。除了可以直接增強細胞膜對Ca2+的通透性之外，Aβ寡聚體還能通過調節(jié)NMDA受體、AMPA受體和P/Q-type VGCCs的活性來影響Ca2+穩(wěn)態(tài)[24-27]。
另外，很多早老素基因突變的家族型AD患者Ca2+信號異常，也給Ca2+與AD有一定的關系提供了有力的證據。Ito等在1994年發(fā)現家族型AD患者的纖維纏結導致與InsP3有關的超常Ca2+釋放[28]，并最早報道了早老素和Ca2+的關系。隨后對突變型早老素基因轉染的細胞[29]和基因敲入小鼠的研究也得到相似的結果[30]。研究認為，突變型早老素影響了Ca2+庫操縱性的Ca2+內流[31]，增加了細胞內Ca2+釋放通道RyanR和InsP3R的表達或活性，或影響肌質和內質網Ca2+-ATPase(SERCA)Ca2+泵的功能[32]。早老素本身就能起到內質網Ca2+釋放離子通道的作用，許多家族型AD患者的早老素突變使內質網Ca2+排出功能降低，內質網Ca2+負載過重，最終從內質網通過InsP3R和RyanR而超常釋放[33-34]。
不論是通過Aβ形成通道引起的Ca2+內流還是超量的內質網Ca2+釋放，最終都導致胞漿Ca2+水平的升高，并對其下游產生一系列有害的影響。首先，胞漿內的高Ca2+濃度激活Ca2+依賴磷酸酶，進而導致軸突的萎縮；激活鈣蛋白酶(calpain)，降解了學習記憶相關信號通路中的酶[35-36]。另外，AD認知障礙的發(fā)生與海馬齒狀回Ca2+結合蛋白(CaBPs)表達明顯降低有緊密的聯(lián)系[37]。超量的Ca2+濃度使得線粒體Ca2+庫負擔增重，最終導致細胞凋亡。目前已知的非激素類抗炎藥物很有可能通過降低線粒體Ca2+吸收起到神經保護作用[38]。
Aβ寡聚體的聚集和家族型AD早老素基因突變均可導致神經元Ca2+濃度異常升高。也有研究表明Ca2+內流通道-Ca2+穩(wěn)態(tài)調控因子1(CALHM1)的突變可增加晚期AD發(fā)病的風險[39]。這些研究尤其Aβ形成Ca2+通道，都為尋求AD治療靶點提供了大量的線索。1-氨基-3,5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽是一個NMDA受體的非競爭性抑制劑，已經被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于AD的臨床治療，而且更多特異性的NMDA受體抑制劑如硝化美金剛等具有潛在的應用價值[40]。NMDA受體2B特異性拮抗劑EVT-101目前也被德國Evotec AG研究發(fā)現可以治療AD。L-型VGCC抑制劑MEM-1003目前已進入AD的二期臨床治療。包括細胞內Ca2+釋放通道(RyanR和InsP3R)、SERCA泵、CaN以及線粒體Ca2+系統(tǒng)在內的大量靶點都是有潛力的AD治療的靶點，尚待開發(fā)。
4神經元Ca2+信號與PD
PD是由于黑質多巴胺能神經元的選擇性丟失造成的一種神經退行性疾病。目前關于PD研究最主要的“多巴胺假說”，認為多巴胺是天然的神經毒劑，胞漿內多巴胺氧化成6-羥多巴胺和其他的產物能損傷線粒體，持續(xù)的氧化損傷導致黑質致密部神經元內大量神經黑色素的聚集最終導致黑質致密部神經元的死亡[41]。
目前治療PD的藥物左旋多巴，在體內能轉化成多巴胺，提高存活的黑質致密部神經元胞漿和突觸小泡內多巴胺水平。但也有研究表明，給予左旋多巴除了能夠增加腦內多巴胺的含量，并不能改善PD病程的發(fā)展[41]。同時，PD外顯率較低，起病隱匿，很多人即使多巴胺含量水平與PD患者相當也并不一定發(fā)展成為PD。許多編碼線粒體特定功能的基因(如PINK1、DJ-1、LRRK2和Parkin等)與家族性PD有關，表明線粒體在PD的病理過程中占有決定性的地位[42]。
那么，關于PD的發(fā)病原因，除了多巴胺引起的氧化應激之外，還有其他因素參與，比如Ca2+信號。PD患者和動物模型研究發(fā)現，中腦多巴胺神經元Ca2+結合蛋白calbindin的表達水平有所增高[43]。散發(fā)性PD患者和動物模型中也觀察到Ca2+蛋白酶的激活[35]。α-synuclein作為PD患者腦內路易小體的主要成分，其基因突變可導致常染色體遺傳性的PD，并且α-synuclein能形成小聚集體(原纖維)而產生神經毒性。Nath等通過體內和體外試驗發(fā)現，Ca2+濃度的升高能促進α-synuclein聚集態(tài)的形成[44]；生物物理學研究表明，α-synuclein原纖維能使合成的脂質膜形成離子孔道[45]，引起神經元的Ca2+內流[46-47]，這種α-synuclein介導的Ca2+內流很可能與Aβ寡聚體介導的Ca2+通道形成機制相似。最近的一項研究顯示，α-synuclein能通過提高內質網和線粒體的相互作用調節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)[48]。
與神經系統(tǒng)其他大部分的神經元不同，黑質致密部多巴胺能的神經元通過CaV1.3 L-型Ca2+通道在2～4 Hz范圍調節(jié)自發(fā)節(jié)律性[49]。持續(xù)的Ca2+內流使黑質致密部神經元產生過重的代謝負擔，對后續(xù)的線粒體損傷更為敏感[49-50]。黑質神經元控制節(jié)律對L-型Ca2+通道的依賴性隨年齡而增加，因此年齡對PD發(fā)病來說是個非常重要的因素。通過二氫吡啶類藥物伊拉地平抑制CaV1.3 L-型Ca2+通道可提高黑質神經元不依賴Ca2+調節(jié)節(jié)律能力；皮下注射伊拉地平可以顯著保護PD動物模型的黑質神經元；流行病學調查顯示，給予Ca2+通道拮抗劑治療高血壓可以降低PD風險[51]。這些研究均為家族性和散發(fā)性PD提供了一個新的治療策略。
5結論
細胞內Ca2+信號系統(tǒng)既是大腦發(fā)揮神經生理功能的重要機制，又是衰老及AD、PD等神經退行性疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素。神經元內Ca2+穩(wěn)態(tài)失調及Ca2+信號通路中重要因子差異表達，誘導或加速神經細胞蛋白活性表達的異常、減少神經細胞信號傳遞，導致神經細胞壞死，最終產生神經進行性病變。越來越多證據表明，可以通過調控胞內Ca2+信號及相關蛋白活性，來保護和修復神經系統(tǒng)的結構和功能，一些Ca2+拮抗劑和線粒體穩(wěn)定劑已在臨床試驗中被證實對AD、PD等神經退行性疾病的治療有較好的作用。隨著神經生物學、病理學、藥理學等的深入，將有更多的Ca2+信號途徑靶向性的藥物能單獨使用或與其他的疾病特異性藥物共同使用，有效治療AD等神經退行性疾病。
[1]于瑋,蘇興利.鈣離子和神經系統(tǒng)環(huán)路的整合[J].國外醫(yī)學醫(yī)學地理分冊,2008,29(1):9-13.
[2]Celsi F,Pizzo P,Brini M,et al.Mitochondria,calcium and cell death:a deadly triad in neurodegeneration[J].Biochim BiophysActa,2009,1787(5):335-344.
[3]Duncan RS,Goad DL,Grillo MA,et al.Control of intracellular calcium signaling as a neuroprotective strategy[J].Molecules, 2010,15(3):1168-1195.
[4]Zündorf G,Reiser G.Calcium dysregulation and homeostasis of neural calcium in the molecular mechanisms of neurodegenerative diseases provide multiple targets for neuroprotection[J].Antioxid Redox Sign,2011,14(7):1275-1288.
[5]Blass JP.Brain metabolism and brain disease is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia?[J].J Neurosci Res,2001,66(5):851-856.
[6]Malenka RC,Kauer JA,Zucker RS,et al.Postsynaptic calcium is sufficient for potentiation of hippocampal synaptic transmission[J].Science,1988,242(4875):81-84.
[7]Joyal JL,Burks DJ,Pons S,et al.Calmodulin activates phosphatidylinositol 3-kinase[J].J Biol Chem,1997,272(45): 28183-28186.
[8]Yoshimura Y,Yamauchi T.Phosphorylation-dependent reversible association of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II with the postsynaptic densities[J].J Biol Chem,1997,272 (42):26354-26359.
[9]Zhao L,Zhao Q,Lu R,et al.Effects of tyroserleutide on gene expression of calmodulin and PI3K in hepatocellular carcinoma[J].Cell Biochem,2008,103(2):471-478.
[10]Reyes RC,Parpura V.The trinity of Ca2+sources for the exocytotic glutamate release from astrocytes[J].Neurochem Int, 2009,55(1-3):2-8.
[11]Cali C,Marchaland J,Spagnuolo P,et al.Regulated exocytosis from astrocytes physiological and pathological related aspects[J].Int Rev Neurobiol,2009,85:261-293.
[12]Paco S,Margeli MA,Olkkonen VM,et al.Regulation of exocytotic protein expression and Ca2+-dependent peptide secretion in astrocytes[J].J Neurochem,2009,110(1):143-156.
[13]Nikoletopoulou V,Tavernarakis N.Calcium homeostasis in aging neurons[J].Front Genet,2012,3:200.
[14]Gant JC,Sama MM,Landfield PW,et al.Early and simultaneous emergence of multiple hippocampal biomarkers of aging is mediated by Ca2+-induced Ca2+release[J].J Neurosci,2006,26 (13):3482-3490.
[15]Bodhinathan K,Kumar A,Foster TC.Redox sensitive calcium stores underlie enhanced after hyper-polarization of aged neurons:role for ryanodine receptor mediated calcium signaling[J].Neurophysiol,2010,104(5):2586-2593.
[16]Foster TC.Calcium homeostasis and modulation of synaptic plasticity in the aged brain[J].Aging Cell,2007,6(3):319-325.
[17]Martínez A,Vitórica J,Bogónez E,et al.Differential effects of age on the pathways of calcium influx into nerve terminals[J].Brain Res,1987,435(1-2):249-257.
[18]Toescu EC,Verkhratsky A.The importance of being subtle: small changes in calcium homeostasis control cognitive decline in normal aging[J].Aging Cell,2007,6(3):267-273.
[19]Dong S,Duan Y,Hu Y.Advances in the pathogenesis of Alzheimer's disease:a re-evaluation of amyloid cascade hypothesis[J].Transl Neurodegener,2012,1(1):18.
[20]Bezprozvanny I,Mattson MP.Neuronal calcium mishandling and the pathogenesis of Alzheimer's disease[J].Trends Neurosci,2008,31(9):454-463.
[21]Arispe N,Rojas E,Pollard HB.Alzheimer disease amyloid beta protein forms calcium channels in bilayer membranes:blockade by tromethamine and aluminum[J].Proc Natl Acad Sci USA,1993,90(2):567-571.
[22]Simakova O,Arispe NJ.The cell-selective neurotoxicity of the Alzheimer's Abeta peptide is determined by surface phosphatidylserine and cytosolic ATP levels.Membrane binding is required for Abtoxicity[J].J Neurosci,2007,27(50):13719-13729.
[23]Kuchibhotla KV,Goldman ST,Lattarulo CR,et al.Abeta plaques lead to aberrant regulation of calcium homeostasis in vivo resulting in structural and functional disruption of neuronal networks[J].Neuron,2008,59(2):214-225.
[24]De Felice FG,Velasco PT,Lambert MP,et al.Abeta oligomers induce neuronal oxidative stress through an N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism that is blocked by the Alzheimer drug memantine[J].J Biol Chem,2007,282(15): 11590-11601.
[25]Shankar GM,Bloodgood BL,Townsend M,et al.Natural oligomers of the Alzheimer amyloid-beta protein induce reversible synapse loss by modulating an NMDA-type glutamate receptor-dependent signaling pathway[J].J Neurosci,2007,27 (11):2866-2875.
[26]Hsieh H,Boehm J,Sato C,et al.AMPAR removal underlies Abeta-induced synaptic depression and dendritic spine loss[J]. Neuron,2006,52(5):831-843.
[27]Nimmrich V,Grimm C,Draguhn A,et al.Amyloid beta oligomers(Aβ(1-42)globulomer)suppress spontaneous synaptic activity by inhibition of P/Q-type calcium currents[J].J Neurosci,2008,28(4):788-797.
[28]Ito E,Oka K,Etcheberrigaray R,et al.Internal Ca2+mobilization is altered in fibroblasts from patients with Alzheimer disease[J].Proc NatlAcad Sci USA,1994,91(2):534-538.
[29]Leissring MA,Paul BA,Parker I,et al.Alzheimer's presenilin-1 mutation potentiates inositol 1,4,5-trisphosphate-mediated calcium signaling in Xenopus oocytes[J].J Neurochem,1999, 72(3):1061-1068.
[30]Kipanyula MJ,Contreras L,Zampese E,et al.Ca2+dysregulation in neurons from transgenic mice expressing mutant presenilin 2[J].Aging Cell,2012,11(5):885-893.
[31]Cheung KH,Shineman D,Müller M,et al.Mechanism of Ca2+disruption in Alzheimer's disease by presenilin regulation of InsP3 receptor channel gating[J].Neuron,2008,58(6):871-883.
[32]Green KN,Demuro A,Akbari Y,et al.SERCA pump activity is physiologically regulated by presenilin and regulates amyloid beta production[J].J Cell Biol,2008,181(7):1107-1116.
[33]Lee SH,Kim KR,Ryu SY,et al.Impaired short-term plasticity in mossy fiber synapses caused by mitochondrial dysfunction of dentate granule cells is the earliest synaptic deficit in a mouse model of Alzheimer's disease[J].J Neurosci,2012,32 (17):5953-5963.
[34]Nelson O,Tu H,Lei T,et al.Familial Alzheimer diseaselinked mutations specifically disrupt Ca2+leak function of presenilin 1[J].J Clin Invest,2007,117(5):1230-1239.
[35]Vosler PS,Brennan CS,Chen J.Calpain-mediated signaling mechanisms in neuronal injury and neurodegeneration[J].Mol Neurobiol,2008,38(1):78-100.
[36]Trinchese F,Fa'M,Liu S,et al.Inhibition of calpains improves memory and synaptic transmission in a mouse model of Alzheimer disease[J].J Clin Invest,2008,118(8):2796-2807.
[37]Riascos D,de Leon D,Baker-Nigh A,et al.Age-related loss of calcium buffering and selective neuronal vulnerability in Alzheimer's disease[J].Acta Neuropathol,2011,122(5):565-576.
[38]Sanz-Blasco S,Valero RA,Rodríguez-Crespo I,et al.Mitochondrial Ca2+overload underlies Abeta oligomers neurotoxicity providing an unexpected mechanism of neuroprotection by NSAIDs[J].PLoS One,2008,3(7):e2718.
[39]Bertram L,Schjeide BM,Hooli B,et al.No association between CALHM1 and Alzheimer's disease risk[J].Cell,2008, 135(6):993-994.
[40]Lipton SA.Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade:memantine and beyond[J].Nat Rev Drug Discov,2006,5(2):160-170.
[41]Sulzer D.Multiple hit hypotheses for dopamine neuron loss in Parkinson's disease[J].Trends Neurosci,2007,30(5):244-250.
[42]Exner N,Lutz AK,Haass C,et al.Mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease:molecular mechanisms and pathophysiological consequences[J].EMBO J,2012,31(14):3038-3062.
[43]Surmeier DJ.Calcium,ageing,and neuronal vulnerability in Parkinson's disease[J].Lancet Neurol,2007,6(10):933-938.
[44]Nath S,Goodwin J,Engelborghs Y,et al.Raised calcium promotes alpha-synuclein aggregate formation[J].Mol Cell Neurosci,2011,46(2):516-526.
[45]Volles MJ,Lee SJ,Rochet JC,et al.Vesicle permeabilization by proto brillar alpha-synuclein:implications for the pathogenesis and treatment of Parkinson's disease[J].Biochemistry, 2001,40(26):7812-7819.
[46]Danzer KM,Haasen D,Karow AR,et al.Different species of alpha-synuclein oligomers induce calcium influx and seeding[J].J Neurosci,2007,27(34):9220-9232.
[47]Furukawa K,Matsuzaki-Kobayashi M,Haseqawa T,et al. Plasmamembrane ion permeability induced by mutant alphasynuclein contributes to the degeneration of neural cells[J].J Neurochem,2006,97(4):1071-1077.
[48]Cali T,Ottolini D,Negro A,et al.Alpha-synuclein controls mitochondrial calcium homeostasis by enhancing endoplasmic reticulum-mitochondria interactions[J].J Biol Chem,2012, 287(22):17914-17929.
[49]Chan CS,Guzman JN,Ilijic E,et al.'Rejuvenation'protects neurons in mouse models of Parkinson's disease[J].Nature, 2007,447(7148):1081-1086.
[50]Guzman JN,Sanchez-Padilla J,Wokosin D,et al.Oxidant stress evoked by pacemaking in dopaminergic neurons is attenuated by DJ-1[J].Nature,2010,468(7324):696-700.
[51]Becker C,Jick SS,Meier CR.Use of antihypertensives and the risk of Parkinson disease[J].Neurology,2008,70(16): 1438-1444.
Calcium Signaling and Neurodegenerative Diseases(review)
SUN Fang-ling,WANG Wen,JI Xun-ming,et al.Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University,Beijing 100053,China
Neuronal calcium(Ca2+)signaling is abnormal in neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease(AD),and Parkinson's disease(PD).The increase in neuronal Ca2+concentration as a result of normal aging could promote the neurodegenerative process. The role of aberrant neuronal Ca2+signaling in the pathogenesis of neurodegenerative disorders and aging process was discussed here.
neuronal calcium signaling;Alzheimer's disease;Parkinson's disease;aging;review
R749.1
A
1006-9771(2013)10-0931-05
2013-01-14
2013-02-07)
1.“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(No.2009ZX09102201-106)；2.國家自然科學基金(No.30973893;No.81173575;No.30973513)；3.北京市自然科學基金(No.7102077)；4.北京市教委科技創(chuàng)新平臺項目(No.111219)；5.2011年北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才培養(yǎng)計劃項目；6.第52批中國博士后基金(No.106455)。
1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥物研究室，教育部神經變性病學重點實驗室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京市100053；2.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院腦血管病研究所，北京市100053；3.首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，北京市100069。作者簡介：孫芳玲(1985-)，女，山東蒼山縣人，博士，助理研究員，主要研究方向：神經藥理、中藥藥理。通訊作者：吉訓明、李林。
10.3969/j.issn.1006-9771.2013.10.008
猜你喜歡
欣漾(2024年2期)2024-04-27 12:03:09
瘋狂英語·新悅讀(2023年2期)2023-10-12 14:42:47
解放軍醫(yī)學雜志(2021年12期)2022-01-18 03:53:24
現代臨床醫(yī)學(2021年1期)2021-01-26 00:55:52
瘋狂英語·新讀寫(2020年3期)2020-06-06 09:05:58
時代英語·高一(2019年5期)2019-09-03 02:09:34
老年醫(yī)學與保健(2017年6期)2017-02-06 05:30:03
安徽醫(yī)科大學學報(2016年12期)2017-01-15 14:21:55
中華肩肘外科電子雜志(2017年1期)2017-01-11 03:27:59
中外醫(yī)療(2015年5期)2016-01-04 03:57:57
