孫 健

（北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院，北京房山 102442）

聚乙二醇(PEG)是相對(duì)分子量在200～8000或者8000以上的乙二醇高聚物的總稱(chēng)，是用環(huán)氧乙烷與水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量較小的一類(lèi)水溶性聚醚，聚乙二醇常用的有PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000等。室溫下相對(duì)分子量為200～600的聚乙二醇是液體，相對(duì)分子量為1000及以上者是固體。聚乙二醇在水中具有較好的溶解性和良好的與藥物及其他溶劑的相容性，相對(duì)分子質(zhì)量小的液體聚乙二醇可以在制劑中作為溶劑使用，相對(duì)分子力量大的固體乙二醇可以與難溶性藥物制成固體分散體，以促進(jìn)藥物的溶出。在中國(guó)藥典及英、美等許多國(guó)家藥典將聚乙二醇收載為藥用輔料，在制劑中應(yīng)用十分廣泛。為了聚乙二醇的進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)，筆者就近幾年來(lái)PEG在藥物制劑方面的應(yīng)用研究作一綜述。

1 聚乙二醇在液體制劑和注射劑中的應(yīng)用

1.1 聚乙二醇做溶劑：低相對(duì)分子量的聚乙二醇為無(wú)色液體，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，安全，低毒，可作為單一溶劑使用，也可以與水、乙醇、甘油、丙二醇、苯甲醇等混合作為復(fù)合溶劑使用。聚乙二醇作溶劑有三方面的作用[1]：（1）增加難溶性藥物的溶解度。(2)提高遇水易分解破壞的藥物的穩(wěn)定性。（3）以聚乙二醇為溶劑的注射劑注射后藥物在局部可形成貯庫(kù)，從而延長(zhǎng)藥物作用的時(shí)間。目前已有較多藥物以聚乙二醇為溶劑制備成的溶液劑或者溶液劑注射劑。溶液劑有利莫那班口服液[2]、青黛酮口服液[3]等。液體聚乙二醇對(duì)人的毒性較低，注射給藥的毒性較口服用藥大，尤其是高濃度和靜脈注射時(shí)。

1.2 聚乙二醇起增溶作用

聚乙二醇是一類(lèi)含聚氧乙烯基的高分子化合物，分子結(jié)構(gòu)中含有羥基而表現(xiàn)出較強(qiáng)的水溶性，因此能夠增加難溶性藥物在水中的溶解度。聚乙二醇在發(fā)揮增溶作用時(shí)，還能增加制劑的穩(wěn)定性，改善物理特性，矯臭矯味，減輕刺激，改善吸收，增加藥理作用。如注射用阿昔洛韋標(biāo)準(zhǔn)品溶液為阿昔洛韋加氫氧化鈉溶液，臨用前用注射用水或葡萄糖注射液稀釋。這類(lèi)注射液僅能在25℃以上保存，使用，不利于運(yùn)輸，保存，和使用。劉天晴等人研究發(fā)現(xiàn)，在阿昔洛韋注射液中加入Tween-80和PEG-400時(shí)可以解決使用中存在的弊端。

1.3 聚乙二醇做穩(wěn)定劑

通常難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻相的液體制劑，低相對(duì)分子量的聚乙二醇均為中等黏度液體，應(yīng)用聚乙二醇能增加分散介質(zhì)的黏度，從而降低藥物微粒的沉降速度，同時(shí)聚乙二醇又能被藥物微粒表面吸附形成機(jī)械性或電性地保護(hù)膜，防止微粒間相互聚集或結(jié)晶的轉(zhuǎn)型。此外聚乙二醇結(jié)構(gòu)中同時(shí)具有親水、親油基團(tuán)，可以包圍在經(jīng)分散的油相周?chē)?，防止油相的重新集結(jié)。如利莫那班口服液[2]，脈絡(luò)寧注射液[4]均采用聚乙二醇做為穩(wěn)定劑。

2 在軟膏劑中的應(yīng)用

聚乙二醇在軟膏劑中廣泛用于親水性基質(zhì)，一般常用PEG-300和PEG-400的等量熔合物、PEG-30和PEG-1500的等量熔合物，通過(guò)調(diào)節(jié)用量和種類(lèi)，可得到不同硬度的基質(zhì)。聚乙二醇作為軟膏劑的水溶性基質(zhì)具有以下幾個(gè)方面的優(yōu)點(diǎn)，（1）聚乙二醇無(wú)毒，無(wú)刺激性，不易引起皮膚過(guò)敏，（2）化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可長(zhǎng)期貯存不變質(zhì)（3）具有良好的水溶性，用聚乙二醇做藥膏，很容易從皮膚、頭發(fā)和衣物上除去。如克霉唑乳膏等軟膏制劑中均采用了聚乙二醇。

3 在片劑中的應(yīng)用

近年來(lái)聚乙二醇在片劑中的使用越來(lái)越廣泛，它們不但可用作崩解劑、潤(rùn)滑劑，還可用作干燥粘合劑。PEG-4000是一種常用的粘合劑，在干燥狀態(tài)下與主藥直接混合，加崩解劑、潤(rùn)滑劑可直接壓片，效果理想。如復(fù)方乙酰水楊酸片的制備[5]。孫淑英等[6]用熔融法或溶劑法將硝苯地平與PEG固體先制成固體分散物,再與親水性高分子材料羥丙甲纖維素等制成緩釋片劑，通過(guò)釋放度與穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，表明該緩釋片不僅能達(dá)到緩釋目的，而且具有良好的穩(wěn)定性。又如，以丙烯酸樹(shù)脂和PEG-6000為混合載體，用溶劑法制備成鹽酸尼卡地平腸溶緩釋固體分散體，利用差熱分析和X射線粉末衍射證實(shí)藥物以分子狀態(tài)分散于載體中，該腸溶緩釋固體分散體性質(zhì)穩(wěn)定,可顯著提高藥物在人工腸液中的溶出速度[7]。

4 在栓劑及其它方面的應(yīng)用

聚乙二醇早在1939年在美國(guó)藥典中收載，開(kāi)始作為栓劑基質(zhì)，一般將PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000按照適當(dāng)?shù)谋壤浜霞訜?、熔融可制得各種稠度和特性的基質(zhì)。在體溫時(shí)不溶，但在體液中能逐漸溶解，釋放藥物能發(fā)揮作用。使用聚乙二醇為基質(zhì)的栓劑較多，例如阿司匹林栓、洗必泰栓、洗必泰碘栓等。另外PEG-2000,PEG-4000及PEG-6000，常用作難溶性藥物的固體分散物載體，使藥物的療效成倍增長(zhǎng)。此外，聚乙二醇還是一類(lèi)表面活性劑，廣泛用于增溶、助溶、乳化、混懸等，是藥物制劑中廣泛應(yīng)用的賦形劑和輔料之一。

5 用作藥物修飾劑

5.1 修飾蛋白藥物

蛋白質(zhì)藥物由于具有作用專(zhuān)一、高效等特點(diǎn)，在人類(lèi)健康中發(fā)揮著日益重要的作用，但如果將非人體來(lái)源的藥物蛋白通過(guò)靜脈注射到人體后，使機(jī)體常產(chǎn)生特異免疫應(yīng)答，從而使藥物蛋白的療效降低，有時(shí)甚至?xí)a(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，而化學(xué)修飾能部分或全部解決蛋白質(zhì)藥物的這個(gè)缺陷?；瘜W(xué)修飾劑有醋酸酐、葡聚糖、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和環(huán)糊精等，其中以PEG類(lèi)修飾劑應(yīng)用最多[8]。

經(jīng)過(guò)PEG修飾的蛋白藥物可以延長(zhǎng)藥物的半衰期，降低免疫原性，同時(shí)最大限度保留期生物活性。同時(shí)由于分子量和交聯(lián)度的增加,修飾后的藥物蛋白的循環(huán)半衰期顯著延長(zhǎng)，同時(shí)一些理化性質(zhì)和生物學(xué)特性也發(fā)生了改變。周笑艷等[9]用琥珀酸酐及琥珀酰亞胺兩步活化的單甲氧基聚乙二醇對(duì)大腸桿菌L-天冬酰胺酶進(jìn)行化學(xué)修飾,修飾反應(yīng)的酶活回收率保持在40%以上，修飾酶的抗熱、抗胰蛋白酶水解能力有所提高，抗原性顯著下降。徐靜等人報(bào)道[10]，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）主要作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖，分化和活化；另外它還有刺激成熟中性粒細(xì)胞從骨髓中釋放出并激活中性粒細(xì)胞的功能。G-CSF于1991年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)投放市場(chǎng)，用于治療因化療或先天原因?qū)е碌难褐行粤＜?xì)胞減少癥，具有良好的應(yīng)用前景，但由于其半衰期短，需要每天靜脈注射，于是人們嘗試用聚乙二醇修飾G-CSF，制備長(zhǎng)效制劑，美國(guó)Amgen公司成功研制出聚乙二醇修飾的長(zhǎng)效G-CSF-pegfilgrastim，并于2002年上市。

5.2 修飾小分子藥物

聚乙二醇初期主要用于修飾蛋白類(lèi)藥物，但很多小分子藥物也逐漸采用聚乙二醇修飾技術(shù)，并取得了一定進(jìn)展。用聚乙二醇修飾小分子藥物，可以把他的許多優(yōu)良性質(zhì)隨之轉(zhuǎn)移到結(jié)合物中，能夠顯著改善藥物的水溶性，如PEG-紫杉醇；改善藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如PEG-阿霉素，PEG-阿糖胞苷。而且，由于EPR效應(yīng)，很多抗腫瘤藥物通過(guò)高相對(duì)分子質(zhì)量聚乙二醇修飾，能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤組織的被動(dòng)靶向給藥；同時(shí)該聚合物具有優(yōu)異的生物相容性，在體內(nèi)能溶于組織液，被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用。

PEG作為一種藥用合成高分子材料，所有藥用型號(hào)的PEG易溶于水和多數(shù)極性溶劑，具有一定的表面活性，能發(fā)生所有脂肪族羥基的化學(xué)反應(yīng)，在正常情況下,PEG十分穩(wěn)定，而且毒性小，無(wú)抗原性，這些特點(diǎn)使得PEG在藥物蛋白的修飾和緩釋制劑中具有廣闊的應(yīng)用前景，但蛋白藥物經(jīng)聚乙二醇修飾后可能會(huì)造成生物活性降低及聚乙二醇修飾后藥物在體內(nèi)的作用機(jī)制尚缺少深入系統(tǒng)的研究。

[1]薛大權(quán),王振軍,肖厚平等主編，聚乙二醇在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用與技術(shù).華中科技大學(xué)出版社。2011,4.第一版：37-38

[2]楊喜鴻.利莫那班或其可溶性鹽的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用：中國(guó)200610091497.8[P].2007-03-07.

[3]煙臺(tái)市中醫(yī)院.一種青黛酮口服液或注射液及其用途：中國(guó)，200610043560.0.[P].2006-09-20.

[4]無(wú)錫杰西醫(yī)藥科技有限公司.一種適用于難溶性藥物的藥用乳劑及其制備方法：中國(guó)200410052816.5[P].2006-01-18.

[5]饒光玲，樊燕.聚乙二醇在復(fù)方乙酰水楊酸片制備中的應(yīng)用[J].貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009,34（1）：79-80.

[6]孫淑英,馬萍,李秀娟等.硝笨地平親水凝膠骨架緩釋片劑的研究[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),1998,15(3):157.

[7]劉善奎,鐘延強(qiáng),孫其榮等.鹽酸尼卡地平緩釋固體分散體的研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000,31（3）：107.

[8]朱英.聚乙二醇的應(yīng)用概況[J].浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2004,28，（2）:75.

[9]周笑艷，劉景晶.聚乙二醇對(duì)大腸桿菌L-天冬酰胺酶的化學(xué)修飾[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000,31（3）：230

[10]徐靜，倪道明，張振龍.聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的研究現(xiàn)狀及展望[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)預(yù)防診斷治療用生物制品分冊(cè)，2004,27（2）：76.