范 捷

（葫蘆島市中心醫(yī)院，遼寧 葫蘆島 125001）

辛伐他汀與其他藥物聯(lián)用的相互作用

范 捷

（葫蘆島市中心醫(yī)院，遼寧 葫蘆島 125001）

他汀類藥物是目前心血管疾病藥物治療最常用的降脂類藥物，能夠降低患者致殘致死率，其中研究和應(yīng)用最為廣泛的就是辛伐他汀。盡管辛伐他汀能夠帶來顯著的臨床收益，但不正確的使用也會(huì)給人體健康帶來一定的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，他汀類藥物經(jīng)常會(huì)與其他藥物合用，如果對(duì)他們之間的相互作用不夠了解的話，也會(huì)給他汀類藥物的應(yīng)用增加風(fēng)險(xiǎn)。

辛伐他??；藥物；相互作用

他汀類藥物具有良好的降脂作用，大規(guī)模實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)他汀類藥物可以降低心血管疾病的發(fā)生率[1]。但使用最高劑量的辛伐他汀（80mg）將會(huì)產(chǎn)生負(fù)面作用，尤其在與其他藥物聯(lián)用的時(shí)候。2011年7月，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布了一項(xiàng)新的通告，就有關(guān)使用最高劑量辛伐他汀的患者，聯(lián)用其他藥物的劑量進(jìn)行了修改[2]。本文主要回顧了常與辛伐他汀聯(lián)用藥物的相互作用。

1 與辛伐他汀聯(lián)用藥物間的相互作用

除普伐他汀經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝外，他汀類藥物主要經(jīng)過肝臟代謝，CYP3A4是辛伐他汀代謝的主要同工酶[2]。因此可誘導(dǎo)CYP3A4生成的苯巴比妥、苯妥英鈉、吡咯列酮、利福平等都可以降低辛伐他汀的濃度；而對(duì)CYP3A4起抑制作用的大環(huán)內(nèi)酯類、氮雜茂類、鈣通道阻滯劑、西咪替丁、柚子汁等可以升高辛伐他汀的濃度。在胃腸道、腎臟和胎盤存在著外向P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，作為P-糖蛋白的抑制劑，辛伐他汀也可以參與該轉(zhuǎn)運(yùn)過程。一些常用藥物，如地爾硫卓，維拉帕米、伊曲康唑、酮康唑、環(huán)孢菌素等可以通過CYP3A4和P-糖蛋白兩條途徑影響辛伐他汀的濃度[2]。此外，辛伐他汀還可以通過作用于有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽類（OATP）、乳腺癌拮抗蛋白（BCRP）、人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（hOAT）影響幾條代謝途徑：表達(dá)于干細(xì)胞膜的OATP可以促進(jìn)肝吞噬辛伐他汀[3]，辛伐他汀非競爭性抑制hOAT調(diào)節(jié)的骨骼肌吸收有機(jī)陰離子，這可能與藥物誘導(dǎo)的骨骼肌功能障礙有關(guān)[4]；BCRP參與組織細(xì)胞將外源性毒性物質(zhì)（藥物、毒物）保護(hù)機(jī)制，而辛伐他汀對(duì)這一過程起到抑制作用[5]。

辛伐他汀最常見的副作用有胃腸道紊亂、肌酸磷酸激酶（CK）升高，肌痛、肌炎，轉(zhuǎn)氨酶升高、然而其潛在的最嚴(yán)重的副作用是橫紋肌溶解[6]。體質(zhì)量較輕的老年女性、有肝腎疾病、甲狀腺功能減退、有CK升高既往史和家族史的患者有更高的危險(xiǎn)性發(fā)展成肌病、橫紋肌溶解[7]。有報(bào)道顯示[8]橫紋肌溶解多見于辛伐他汀與吉非貝齊和CYP3A4抑制藥物聯(lián)用；而且與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與吉非貝齊聯(lián)用引起橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性更高。吉非貝齊能夠抑制辛伐他汀的糖酯化，提高其血漿濃度[9]，因此對(duì)應(yīng)用CYP3A4抑制劑藥物的患者，辛伐他汀不可與吉非貝齊聯(lián)用。

辛伐他汀的起始劑量為每晚10～20mg，必要時(shí)可增加至40mg/日，如血脂仍未達(dá)到預(yù)期控制效果，考慮選擇其他更有效的降脂治療方法，不可繼續(xù)增加到80mg；而最大使用劑量（80mg）嚴(yán)格限制于那些長期使用辛伐他汀（不小于12個(gè)月）而沒有出現(xiàn)肌毒性證據(jù)的患者。有研究顯示[10]服用80mg辛伐他汀比服用20mg出現(xiàn)肌病的危險(xiǎn)性顯著提高。

應(yīng)用吉非羅齊，某些抗真菌藥物（酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）、某些抗生素（紅霉素、克拉霉素、泰利霉素），HIV蛋白酶抑制劑，奈法唑酮，環(huán)孢菌素，達(dá)那唑等藥物，禁用辛伐他汀[11]。服用氨氯地平，雷諾嗪的患者，辛伐他汀不能超過20mg，服用維拉帕米、地爾硫卓，辛伐他汀不能超過10mg[2]，最新的FDA通告將與胺碘酮聯(lián)用的辛伐他汀劑量由10mg改為20mg，陣發(fā)性房顫房撲服用決奈達(dá)隆的患者可服用不超過20mg的辛伐他汀。有禁忌或服用80mg辛伐他汀的患者應(yīng)盡量選擇去其他藥物相互作用較小的其他他汀類藥物。

地爾硫卓是臨床常用的鈣通道阻滯劑，是一種CYP3A酶抑制劑，主要用于心絞痛、輕中度高血壓、肥厚性心肌并心動(dòng)過速等癥。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)檢測結(jié)果顯示，地爾硫卓可以顯著提高辛伐他汀藥物峰濃度，半衰期延長2～5倍。幾年前，人們發(fā)現(xiàn)氨氯地平與辛伐他汀之間也存在著藥代動(dòng)力學(xué)的影響，它可以限制提高辛伐他汀藥物峰濃度，而不影響其降脂效果[12]。一項(xiàng)小規(guī)模臨床研究顯示[13]，兩種藥物分開服用與同時(shí)聯(lián)用相比更加安全且效果相當(dāng)，但仍需更大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持。維拉帕米也可以提高提高辛伐他汀藥物峰濃度，但就目前資料所知，二者聯(lián)用出現(xiàn)橫紋肌溶解的文獻(xiàn)并不多，然而根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)的作用[14]，F(xiàn)DA依然將二者聯(lián)用時(shí)的辛伐他汀劑量嚴(yán)格控制在10mg。

最近的一項(xiàng)研究[15]顯示胺碘酮（CYP3A4抑制劑）與辛伐他汀聯(lián)用能夠顯著增加發(fā)生橫紋肌溶解的危險(xiǎn)；因此有學(xué)者建議如必須二者聯(lián)用時(shí)只采用低劑量（10～20mg）或不要同時(shí)應(yīng)用。

目前辛伐他汀與雷諾嗪聯(lián)用的研究資料較少，因后者是一類相對(duì)新開發(fā)的復(fù)合藥物，主要經(jīng)CYP3A4途徑代謝。雷諾嗪可以提高辛伐他汀的藥物峰濃度，但辛伐他汀對(duì)雷諾嗪的藥物代謝卻沒有明顯影響。目前看來只有采用大劑量辛伐他汀的患者聯(lián)用雷諾嗪才會(huì)有發(fā)生橫紋肌溶解的危險(xiǎn)，因此FDA將二者聯(lián)用時(shí)雷諾嗪的劑量限制在20mg。

氯吡格雷經(jīng)常和辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用于冠心病患者，二者都在肝經(jīng)CYP酶代謝，經(jīng)氧化后，辛伐他汀活化而氯吡格雷滅活。但只有幾個(gè)病例結(jié)果顯示，辛伐他汀削弱了氯吡格雷引起的ADP介導(dǎo)-血小板聚集。然而近來一項(xiàng)研究顯示，對(duì)穩(wěn)定性心絞痛的患者行經(jīng)皮冠脈介入手術(shù)（PCI）后，辛伐他汀并未削弱氯吡格雷的抗血小板作用。而且隨后的一項(xiàng)大型研究CHARISMA經(jīng)長期隨訪后，也并未發(fā)現(xiàn)二者間存在相互作用[16]。替卡格雷是一類新的抗血小板藥物，近來建議與阿司匹林聯(lián)用預(yù)防冠心病患者的冠狀動(dòng)脈的血栓形成。根據(jù)FDA的最新指南建議應(yīng)用替卡格雷的患者，辛伐他汀的用量不能超過40mg，如患者服用辛伐他汀80mg治療超過1年，則可維持原有劑量。

一些并不常用的藥物與辛伐他汀聯(lián)用也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，如夫西地酸、環(huán)丙沙星、奈法唑酮、埃羅替你、雷帕霉素。除環(huán)丙沙星外，這些藥物聯(lián)用引起橫紋肌溶解最主要的可能機(jī)制是對(duì)CYP3A4的抑制作用。環(huán)丙沙星對(duì)CYP3A4的抑制作用較弱，其機(jī)制可能與ATP綁定的盒式藥物外向轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。

值得一提的是辛伐他汀與華法林之間也存在著顯著地相互作用。有三項(xiàng)研究結(jié)果顯示[17]，應(yīng)用辛伐他汀后，華法林的作用效果提高了10%～30%。盡管其中的確切機(jī)制仍不明確，但可能與華法林衰減減慢有關(guān)。

2 結(jié) 語

辛伐他汀是臨床常用的一類藥物，在特定情況下大劑量使用或與某些藥物聯(lián)用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。醫(yī)務(wù)工作者要對(duì)辛伐他汀與一些常用聯(lián)用藥物之間的相互作用充分了解，根據(jù)最新的指南建議，以患者的實(shí)際情況為依據(jù)，認(rèn)真考慮收益/危險(xiǎn)比，實(shí)施個(gè)體化用藥策略，盡量避免出現(xiàn)副作用。采用其他他汀類藥物、低劑量應(yīng)用、或暫時(shí)停藥，都是簡單有效的預(yù)防措施。

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