繆曉帆，楊兵

流行病學調查顯示，高血壓已成為導致過早死亡的首要原因[1]，而血壓值與心血管疾病的風險之間有著直接的線性關系，控制不佳的高血壓可導致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、卒中和慢性腎臟疾病等發(fā)生風險增加。近年來，已有數(shù)種針對高血壓治療的創(chuàng)新醫(yī)療器械和裝置處于開發(fā)和試驗階段，為全球疾病的控制帶來了一些有益的嘗試。

1 控制呼吸療法

瑜伽、冥想以及聆聽音樂都可通過降低交感神經(jīng)活性來減小血壓的不穩(wěn)定性[2]。同樣，改變呼吸方式，如減慢呼吸、采用風箱式呼吸控制法、將呼氣動作延長均可以增加潮氣量，刺激心肺牽張感受器，并通過中樞的反饋作用產(chǎn)生一系列降壓效應[3]。目前，改變呼吸方式主要是通過RESPeRATE裝置實現(xiàn)的。RESPeRATE由控制盒、綁在腰間的呼吸感受器和耳機組成，它通過感知并分析患者的呼吸模式，產(chǎn)生分別對應吸氣和呼氣的兩音調旋律；隨著用戶逐漸將呼吸調整至與旋律相符，機器逐漸延長呼氣音調，使用戶到達每分鐘小于10次的慢呼吸頻率并配合呼氣動作的延長?；颊呙恐苄枋褂肦ESPeRATE治療（3～4）次，額定治療時間45分鐘，每次15分鐘[3]。

多數(shù)研究認為，使用RESPeRATE治療8周以后可以使血壓明顯下降。Grossman和Schein的試驗對象分別為服用藥物和未服用藥物的高血壓患者，患者被隨機分為RESPeRATE治療組和普通CD機對照組，結果表明8周后治療組及對照組血壓都有明顯下降，前者為7.5/4.0mmHg和2.9/1.5mmHg（1mmHg=0.133kPa），后者為15.2/10.0和11.3/5.6mmHg[4,5]。Meles在他的對照組未使用裝置干預治療，8周后治療組的診室血壓平均下降5.5/3.6mmHg，家庭血壓平均下降5.4/3.2mmHg，而對照組沒有明顯的變化[6]。Viskoper未使用對照組，RESPeRATE治療8周后血壓也平均下降12.9/6.9mmHg[7]。然而，Altena卻認為，RESPeRATE對于高血壓的治療沒有幫助，患者在使用該儀器治療9周血壓下降4.6/2.6mmHg，與對照組相比，差異并不明顯[8]。

現(xiàn)在，RESPeRATE已經(jīng)由美國食品和藥品管理局批準用于降壓治療，目前還沒有關于其副反應的報道。它可以作為高血壓常規(guī)藥物治療以及一些非藥物降壓治療的補充，適應人群可能包括[9]：①高血壓前期或者輕度高血壓需小幅降壓的；②白大衣高血壓或者不穩(wěn)定型高血壓需要通過行為反饋來減小應激反應的；③難治性高血壓或對多種藥物均不能耐受高血壓的一種嘗試性治療；④尋求將血壓調控至更理想狀態(tài)的。

2 持續(xù)性正壓通氣

近年來眾多的臨床研究及流行病學研究均認為，阻塞性呼吸睡眠暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是高血壓發(fā)病的一個獨立危險因素，并且是引起難治性高血壓的首要原因[10,11]。有大約60%的OSA患者合并存在高血壓，而在高血壓患者中有20%同時伴OSA[12]。持續(xù)性正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是治療OSA的有效措施，CPAP設備由主機、導管、面罩及加濕器組成，其工作原理主要是通過主機內的空氣壓縮泵產(chǎn)生足夠流量的氣流形成正壓，患者睡眠時經(jīng)面罩吸入的加壓氣流對氣道提供了一種外部壓力支撐，可保證氣道開放，防止通氣時氣道阻塞。

目前，已經(jīng)有相關文獻報道了將CPAP用于OSA相關高血壓治療效果。據(jù)Logan報道，11例難治性高血壓合并OSA的患者經(jīng)CPAP治療2個月后，24小時平均收縮壓下降了（11.0±4.4）mmHg[13]。Pepperell報道的降壓幅度則較小，CPAP治療組患者1個月后24h平均動脈壓下降2.5mmHg，顯著高于對照組（0.8mmHg）[14]，CPAP的降壓效果在嚴重OSA患者好于輕中度OSA患者，在有嚴重窒息癥狀的患者好于窒息癥狀不明顯的患者[13,14]。

在最近的一項前瞻性隊列研究中，調查者對近1900例OSA及非OSA患者進行了平均12.2年的隨訪，結果顯示，OSA患者的新發(fā)高血壓概率顯著高于非OSA患者，而長期進行CPAP治療則能夠降低此概率，這提示OSA對于高血壓的發(fā)生和發(fā)展是一個可控制的危險因子，對中重度OSA患者長期進行CPAP治療能夠降低高血壓發(fā)病率，且能夠減慢處于高血壓前期或隱匿性高血壓階段OSA患者的疾病進展，并且提高血壓控制率[15]。

目前來看，在OSA相關高血壓的患者進行CPAP治療是安全且有效的，但還需更多的隨訪數(shù)據(jù)來證實其降壓效果的持久性；同時也需要改善其佩戴的舒適程度來提高患者依從性。最近有人嘗試用口腔矯正器（oral appliance，OA）治療OSA相關高血壓，也取得了一定的降壓效果，可作為高血壓合并輕中度OSA治療的一種選擇[16]。

3 壓力反射激活治療

臨床上普遍認為，高血壓患者往往伴有動脈壁壓力感受器的功能受損，導致其生理反射的敏感性降低，進而引起調定血壓的閾值上升[17]。壓力反射激活治療（BAT）是通過刺激頸動脈竇實現(xiàn)的，現(xiàn)在進入臨床使用的刺激裝置包括第一代Rhoes裝置和第二代Barostim neo裝置。Rhoes由一個皮下的脈沖發(fā)生器，導線以及位于兩側頸動脈竇的電極組成；而Barostim neo則在其基礎上優(yōu)化了設計，它僅在一側頸動脈竇放置電極，脈沖發(fā)生器也更加小巧[18]。

BAT對于難治性高血壓治療的有效性和安全性已在大規(guī)模的對照試驗中得到證實。BRASS研究納入11例頸動脈內膜切除術后血壓正常的患者，接受Rhoes短暫刺激治療時，患者血壓平均下降18/8mmHg，首次驗證了在人體進行Rhoes治療的可行性[19]。DEBuT-HT試驗是一個非隨機對照的二期臨床研究，其結果顯示45例難治性高血壓患者置入Rhoes治療3個月后血壓平均下降21/12mmHg，隨訪2年后血壓平均下降33/22mmHg[20]。而在Pivotal Trial研究中，265例患者在置入Rhoes后被隨機分為立即治療的A組和延遲治療的B組，分別于術后1個月及6個月開始接受Rhoes治療。6個月時，A組患者收縮壓的下降程度以及降壓達標率明顯高于B組[21]；最近，Pivotal Trial經(jīng)過53個月的隨訪，證實有88%的患者可從BAT顯著獲益，血壓平均下降35/16mmHg[22]。一項非隨機的開放試驗驗證了第二代Barostim neo的可行性，在該實驗中共有30例患者置入該裝置，術后6個月時血壓平均下降（26.0±4.4）/（12.4±2.5）mmHg[23]。

對于BAT的安全性，DEBuT-HT及Pivotal trial研究的安全性終點均顯示在其長時間的隨訪過程中鮮有重大不良反應的發(fā)生，大約僅有2%患者可能發(fā)生不良事件，包括：神經(jīng)損傷、肺水腫、手術并發(fā)癥以及傷口并發(fā)癥[20,21]，而Barostim neo置入術后的相關并發(fā)癥較Rhoes更少[23]。

4 腎交感神經(jīng)射頻消融術

在高血壓動物模型的實驗中，通過化學方法或外科手術阻斷腎交感神經(jīng)，能夠阻止高血壓的進展或減輕高血壓的程度[24]；而對于高血壓患者，腎交感神經(jīng)射頻消融術（renal sympathetic denervation，RDN）就是為將這一病理生理知識轉化為特異性治療方法邁出的重要步驟。RDN的對象主要為難治性高血壓患者，術者將消融導管送至左、右側腎動脈遠端，由遠及近分別選擇4～6個螺旋式靶點進行消融，從而達到阻斷腎臟交感傳入纖維和傳出纖維的目的[25]。

在過去的幾年內，RDN已經(jīng)在多個國家進入了臨床實踐階段，使一些難治性高血壓患者從中獲益。HTN系列研究是對RDN療效進行評價的主要證據(jù)來源。HTN-1研究中共納入45例難治性高血壓，這些患者首次接受RDN治療便產(chǎn)生了持續(xù)的降壓效應，與基線血壓值相比，術后1年的診室血壓平均下降了27/17mmHg，兩年后血壓則平均下降了32/14mmHg[26]；而HTN-2研究在此基礎上將其擴展為一個隨機對照研究，術后6個月時RDN手術組患者與對照組之間的診室血壓差值為33/11mmHg，但24小時動態(tài)血壓及家庭自測血壓的差值均小于診室血壓，分別是11/7mmHg和22/12mmHg[27]。腎臟的交感神經(jīng)主要分布于血管膜外，手術成功的關鍵在于通過射頻能量使神經(jīng)損傷且不引起相關并發(fā)癥，如腎動脈狹窄、腎動脈夾層等[25]；動物實驗則報道消融術后6個月腎動脈未見明顯組織學和解剖學的改變，也證實了RDN的安全性[28]。從目前的研究來看，RDN對難治性高血壓具有較好的應用前景，并有可能其擴展到其他與交感神經(jīng)激活相關疾病的治療。

5 深部腦刺激

深部腦刺激（DBS）用于治療頑固性疼痛已經(jīng)走過了近六十年的歷史，它通過在腦組織的特定區(qū)域置入電極，并連續(xù)向該區(qū)域傳送低頻刺激信號來達到治療目的，刺激部位的選擇通常與疼痛的類型有關。DBS裝置包括微電極、脈沖發(fā)生器（impulse generator，IPG）和延長線。術前通過立體定向系統(tǒng)及影像技術，可對深部核團進行精確定位[29]。

從2005年開始，陸續(xù)有文獻報道在利用DBS裝置治療嚴重面神經(jīng)痛等疾病時，選擇性刺激中腦導水管周圍灰質（PAG）區(qū)域，會引起顯著的血壓波動[30]。Green等對15例神經(jīng)痛患者進行DBS治療時發(fā)現(xiàn)，將電極放置于PAG腹側可使血壓平均下降10.3/4.6mmHg，而電極放置于PAG背側可使血壓平均升高10.8/7.4mmHg[31]。Patel報道了一例患有左側軀體疼痛并伴隨難治性高血壓的男性，在置入DBS治療5年的觀察時間內，患者血壓一直控制良好，為了證明是DBS裝置起到的降壓效果，研究人員曾嘗試將該裝置關閉，結果該患者血壓很快升高，而在重新開啟裝置后血壓又回落到正常范圍[32]。眾所周知，PAG與延髓有十分廣泛的聯(lián)系。延髓包含延髓腹外側區(qū)、孤束核、疑核及迷走神經(jīng)背側核等多個調控血壓的核團。外周感受器將信息傳至延髓，通過各核團的相互作用以激活迷走反射通路并抑制交感反射通路，形成降壓反射。此外，PAG與很多更高等中樞也有聯(lián)系，間接參與了心血管功能的調控[33]。因此，PAG在外周及中樞對心血管功能的調節(jié)中起著類似“整合器”的作用。

對于DBS的安全性，目前的不良反應主要是手術相關的并發(fā)癥和硬件相關的副反應，如顱內出血、感染以及電極錯位等。未來將通過納米技術研制更小型、更精確的電極，或許能夠進一步提高手術的安全性。Gotoh甚至預測，今后DBS裝置將可通過置留于血管的導線進行血壓實時監(jiān)測并不斷調整電極刺激參數(shù)，使血壓波動于設定范圍[34]。

我們知道，神經(jīng)調節(jié)的失衡與眾多類型高血壓的產(chǎn)生和持續(xù)都有密切關系。以上介紹的治療措施均是從調整自主神經(jīng)功能入手，通過器械和裝置治療，刺激外周感受器或抑制腎臟交感神經(jīng)的傳出信號或直接作用于心血管控制中樞，從而產(chǎn)生降壓作用。對于難治性高血壓患者，也可嘗試將多種治療方法進行結合的途徑，提高降壓達標率。

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