初 霞 綜述

（中國(guó)人民解放軍第153中心醫(yī)院 病理科，河南 鄭州 450042）

甲狀腺疾病是一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，嚴(yán)重危害著廣大人民的健康和生命。其中最常見(jiàn)的增生性病變是結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，當(dāng)伴有乳頭狀增生且乳頭分支復(fù)雜、細(xì)胞增生、核擁擠、核有一定異型時(shí)，與甲狀腺乳頭狀癌鑒別診斷比較困難。最常見(jiàn)的惡性腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌。對(duì)比天津、上海兩市1981年與2000年女性甲狀腺癌的發(fā)病率，其呈上升趨勢(shì)，年平均上升2.1%，2006年上海更是達(dá)到16.7／10萬(wàn)，居女性高發(fā)腫瘤第6位，成為上海近20年女性惡性腫瘤上升速度最快的腫瘤［1］。目前，國(guó)內(nèi)甲狀腺癌的臨床現(xiàn)狀是早、晚期患者比例上升，逐漸顯現(xiàn)兩極分化；雙側(cè)甲狀腺癌檢出比例上升；部分微小癌已有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；晚期分化型甲狀腺癌患者仍無(wú)滿(mǎn)意療效；低分化甲狀腺癌難治療［2］。因此，及時(shí)正確的診斷甲狀腺癌前病變，發(fā)現(xiàn)早期甲狀腺癌，及早治療，降低甲狀腺癌發(fā)病率，提高甲狀腺癌患者的存活率，為臨床發(fā)現(xiàn)更多早期、亞臨床的甲狀腺癌患者，成為今后病理和臨床醫(yī)師的重要任務(wù)。

1.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤與甲狀腺癌的關(guān)系

Pelizzo［3］和 Gandolfi［4］等對(duì)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫切除術(shù)后患者進(jìn)行2－6年隨訪，發(fā)現(xiàn)7.6%－13.7%的患者發(fā)生了甲狀腺癌，國(guó)內(nèi)資料為8%－15%［5］。國(guó)內(nèi)報(bào)道結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲狀腺癌發(fā)生率為1.49%－6.1%［6－10］。國(guó)內(nèi)外報(bào)道甲狀腺乳頭狀癌伴結(jié)節(jié) 性 甲 狀 腺 腫 者 為 17.39%－81.00%［3，4，7－11］。 藍(lán)松［6］等發(fā)現(xiàn)在3例微小癌癌周均有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病變，李強(qiáng)［12］報(bào)道甲狀腺微小癌中54.2%合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。吳艷秋［13］回顧分析了30例手術(shù)切除的甲狀腺乳頭狀癌患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)有2例30多歲的女性患者甲狀腺腫大已有7年和10年，并伴有橋本氏甲狀腺炎，但卻一直在內(nèi)科治療，未及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療。在長(zhǎng)期缺碘的甲狀腺腫流行地區(qū)，甲狀腺癌的發(fā)病率高于其它地區(qū)，而在甲狀腺腫的發(fā)病率得以控制時(shí)，甲狀腺癌的發(fā)病率也隨之下降［5］。上述研究表明結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌，特別是乳頭狀癌關(guān)系密切。

約2%的單發(fā)甲狀腺腺瘤也可發(fā)展為甲狀腺癌，喬成鋼等研究32例甲狀腺癌患者頭頸部均未曾接受過(guò)放射治療，而都以頸前腫物為首發(fā)癥狀，病史最短3個(gè)月最長(zhǎng)30年，估計(jì)一部分為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或甲狀腺腺瘤惡變而來(lái)［5］。

2 甲狀腺病變中的非典型增生病灶

甲狀腺癌有癌前病變，這在許多文獻(xiàn)中都有提及［14－16］。目前，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者都將在甲狀腺良性病變中出現(xiàn)的具有甲狀腺乳頭狀癌核樣特征的細(xì)胞群定義為非典型增生，它們的特征是細(xì)胞柱狀，胞漿淡染，核圓形或卵圓形，核及核漿比明顯增大，有異型性，核染色質(zhì)勻細(xì)或增粗、呈顆粒狀均勻分布，有核仁，可有毛玻璃樣核、核溝或核內(nèi)假包涵體（切片中大約＜5／10），核重疊、擁擠，細(xì)胞排列呈梁索狀或?qū)嵭云瑺?、或圍成胚胎型的濾泡，濾泡的形狀不規(guī)則，濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)稀少、甚或消失，但無(wú)纖維間質(zhì)反應(yīng)［10，11，17，18］。呂英 志［10］等 還 將 非 典 型 增 生 分 為 低級(jí)別和高級(jí)別，高級(jí)別特征即上述，低級(jí)別非典型增生的特征是細(xì)胞核增大，核漿比例增大，有輕度異型性，核染色質(zhì)勻細(xì)或增粗，有小核仁，有少量空泡狀核、核溝或核內(nèi)包涵體（切片中大約＜2／10）。

呂英志［10］等分析了35例伴有非典型增生的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，提出高級(jí)別的非典型增生屬于癌前病變，這和 Mai［11］等觀點(diǎn)相同，認(rèn)為對(duì)濾泡上皮細(xì)胞呈乳頭狀增生，以及伴有非典型增生病例應(yīng)注意隨訪，以免發(fā)生癌變，并發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中部分病例可找到輕－重度非典型增生及癌變的移行過(guò)渡，提示這些病變的異常形態(tài)存在著一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫可能是甲狀腺乳頭狀癌的癌前疾病，對(duì)伴有非典型性增生的乳頭狀病變及多級(jí)分支的乳頭狀病變尤應(yīng)加強(qiáng)隨訪。

3 交界性腫瘤

Arora［17］等將那些具有甲狀腺乳頭狀癌核部分特征的有包膜的濾泡性腫瘤歸為交界性腫瘤，他們利用基因芯片技術(shù)對(duì)10例增生性結(jié)節(jié)，16例濾泡性腺瘤，13例濾泡型乳頭狀癌，11例乳頭狀癌做了微陣列分析，篩選出61個(gè)基因，并分析比較了它們?cè)诹夹?、交界性及惡性腫瘤中的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與良性腫瘤相比，在惡性腫瘤中有31個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，30個(gè)基因表達(dá)下調(diào)；在交界性腫瘤中，與良性腫瘤相比有27個(gè)基因表達(dá)有顯著差異，與惡性腫瘤相比有14個(gè)基因表達(dá)有顯著差異。例如：在交界性腫瘤中，與良性腫瘤相比，CITED1、pleckstrin和Sec7 domain 3（PSD3）基因，像惡性腫瘤一樣，表達(dá)上調(diào)，而FGFR2基因表達(dá)下調(diào)；DIO1在乳頭狀癌中表達(dá)缺失，但在交界性腫瘤中還有表達(dá)；MET，SERPINA1，TIMP1，HMGA2在乳頭狀癌中高表達(dá)，而在交界性腫瘤低表達(dá)。這就表明組織學(xué)上的交界性腫瘤具有癌前性質(zhì)。Fontaine［19］等提出病理評(píng)分系統(tǒng)結(jié)合基因表達(dá)，將惡性潛能未定的腫瘤與良性、惡性腫瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)，認(rèn)為甲狀腺癌的發(fā)生也有一個(gè)疾病譜系，并且也發(fā)現(xiàn)了一些基因，它們?cè)趷盒詽撃芪炊ǖ哪[瘤中的表達(dá)與在良性或惡性腫瘤中的表達(dá)不一樣。Pennelli［15］提出低級(jí)別和高級(jí)別甲狀腺濾泡內(nèi)腫瘤，低級(jí)別是指核漿比增大、核染色質(zhì)粗，高級(jí)別其核的特征是出現(xiàn)核溝、核內(nèi)假包涵體、核重疊，這與呂英志的觀點(diǎn)近似，最后發(fā)展成濾泡內(nèi)微乳頭狀癌。Fusco［14］等還發(fā)現(xiàn)在交界性腫瘤中有 RET／PTC的重排，表明這些腫瘤實(shí)際是癌前疾病。

4 非典型增生結(jié)節(jié)的定量分析

張國(guó)昌［20］等采用 Feulgen染色切片顯示DNA，Ag NOR銀染色切片顯示Ag NOR（核仁組成區(qū)嗜銀蛋白），然后計(jì)數(shù)正常甲狀腺組、甲狀腺腺瘤組、非典型結(jié)節(jié)組和甲狀腺乳頭狀癌組的核內(nèi)DNA和Ag NOR，用它們反應(yīng)細(xì)胞的增殖狀態(tài)。結(jié)果顯示，Ag NOR均數(shù)及DNA含量均值、多倍體或非整倍體細(xì)胞百分比均隨著病變程度加重而遞增。非典型結(jié)節(jié)組和甲狀腺癌組Ag NOR均數(shù)與正常組、腺瘤組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且前兩組DNA倍體，隨著病變程度的加重2C所占百分比逐漸下降，≥6C細(xì)胞逐漸增多，非典型結(jié)節(jié)組達(dá)9.1%，甲狀腺癌組高達(dá)25.6%，從而定量反映出甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的不同增殖狀態(tài)，對(duì)非典型增生及甲狀腺癌的診斷有客觀輔助價(jià)值，也證明了非典型增生結(jié)節(jié)具有癌前病變性質(zhì)。

5 橋本氏甲狀腺炎中的非典型增生病灶

橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）也常發(fā)生惡變，惡變率為8.7%－12%。在HT中除濾泡的萎縮外也常伴濾泡上皮增生及非典型增生，這些非典型增生的濾泡上皮細(xì)胞多散在分布于淋巴組織增生區(qū)周?chē)?。王家耀?1］等觀察了8例HT合并乳頭狀癌的病例，其中4例存在非典型增生區(qū)，認(rèn)為他們已癌變。Di［22］等發(fā)現(xiàn)在HT中存在的非典型結(jié)節(jié)，其細(xì)胞呈毛玻璃樣、偶有核溝，但無(wú)核內(nèi)假包涵體，它可能代表乳頭狀癌的早期病變。Prasad［23］等發(fā)現(xiàn)非典型增生細(xì)胞不同程度地表達(dá)GAL3、CITED1、CK19、HBME1 及 FN1。張 寶燕［18，24］等發(fā)現(xiàn)非典型增生細(xì)胞的Bcl－2及PCNA 的表達(dá)與甲狀腺乳頭狀癌組比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），CK19和CK7在非典型細(xì)胞群中與乳頭狀癌組有類(lèi)似的表達(dá)模式。王軍臣［25］等研究結(jié)果顯示橋本氏甲狀腺炎合并甲狀腺癌主要為乳頭狀癌，非典型增生細(xì)胞中度表達(dá)p53、Ki－67、Bcl－2和CerbB－2，與癌組織的表達(dá)無(wú)顯著差異（P＞0.05），而極顯著高于非甲狀腺炎的癌旁組織（P＜0.01）。國(guó)外研究還發(fā)現(xiàn)部分具有非典型增生的HT病例中有同甲狀腺乳頭狀癌相同的RET／PTC重排［16，22，23，26－27］。上述研究表明 HT 中 的 非 典型 增 生病灶可能是HT癌變過(guò)程的中間環(huán)節(jié)。

因此，在甲狀腺良性病變中出現(xiàn)的伴有甲狀腺乳頭狀癌核樣特征的非典型增生細(xì)胞群具有癌前性質(zhì)，可能是甲狀腺癌，特別是乳頭狀癌的癌前病變，但這還需要更多的分子生物學(xué)證據(jù)來(lái)證明。這也要求病理醫(yī)師和臨床醫(yī)師對(duì)存在有這種病變的患者在今后的診斷、治療和隨訪中應(yīng)引起高度重視。

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