孟 珣，沙驥超，董 震，朱冬冬

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 耳鼻喉－頭頸外科，吉林 長春 130033）

變應(yīng)性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR）是特應(yīng)性個(gè)體接觸致敏原后由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)（主要為組胺）釋放，并由多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的，鼻黏膜慢性炎癥反應(yīng)性疾病。目前變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制占主導(dǎo)地位的是Th1／Th2失衡學(xué)說。但越來越多的證據(jù)顯示：Th1／Th2失衡學(xué)說并不能完全解釋變應(yīng)性鼻炎的一些實(shí)驗(yàn)和臨床表現(xiàn)。而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regular cells，Treg）與Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)完善了變應(yīng)性鼻炎的研究，分析哮喘病人的血清［1］，發(fā)現(xiàn)，哮喘病人存在Treg／Th17失衡。目前以明確Treg細(xì)胞具有免疫抑制作用，但是關(guān)于其發(fā)揮功能的具體信號(hào)通路尚不明確。本文將針對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在變應(yīng)性鼻炎中的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制

人類上呼吸道黏膜中存在數(shù)量不等的抗原呈遞細(xì)胞（APCs），如單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞。當(dāng)吸入性變應(yīng)原通過鼻黏膜上皮細(xì)胞，被抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別、攝取，并被抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別成可與主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）II結(jié)合的短肽鏈。抗原呈遞細(xì)胞將與MHCII結(jié)合的變應(yīng)原呈遞給CD4＋T細(xì)胞，CD4＋T細(xì)胞在IL－4［2］、IL－10作用下分化為 Th2細(xì)胞，Th2細(xì)胞進(jìn)一步分泌IL－4、IL－13等細(xì)胞活化因子，可促進(jìn)B細(xì)胞由分泌Ig M轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞，大量分泌抗原特異性IgE［3］。同時(shí)IL－4又可進(jìn)一步促進(jìn)CD4＋T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。在相同變應(yīng)原再次入侵人體時(shí)，將啟動(dòng)速發(fā)反應(yīng)，記憶性B細(xì)胞迅速增殖、分化為漿細(xì)胞，釋放大量抗原特異性IgE。Ig E以Fc受體結(jié)合區(qū)（Fc Region）與肥大細(xì)胞上FcεRI受體緊密鏈接。一個(gè)肥大細(xì)胞上可結(jié)合大量IgE，同時(shí)IgE上的Fab段可與變應(yīng)原結(jié)合［4］，這一過程可激活肥大細(xì)胞，導(dǎo)致肥大細(xì)胞發(fā)生脫顆粒，將組胺、類胰蛋白酶（tryptase）、激肽原酶 （kininogenase）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）等介質(zhì)通過胞吐作用釋放至細(xì)胞外，引起局部炎性反應(yīng)，如鼻癢、噴嚏、清水樣涕等。

目前針對(duì)變應(yīng)性鼻炎的治療主要以抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素鼻噴劑及脫敏治療為主。這些治療手段頗有成效，但脫敏治療適用人群范圍狹窄，藥物治療又具有需要長期用藥的缺點(diǎn)。以至于約30%的患者不能很好的控制病情。這一現(xiàn)狀顯示了尋求新的治療方法的重要性。Treg細(xì)胞在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病中的作用，為治療這一疾病提供了新的思路。

2 Treg細(xì)胞亞型

骨髓產(chǎn)生的前T細(xì)胞選擇性的遷移到胸腺，在胸腺微環(huán)境中受遺傳控制，逐步分化成熟為不同種類的T細(xì)胞。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可廣義的分為：天然Foxp3＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（n T－reg）和誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）。其中人類和鼠的天然Treg細(xì)胞占外周血中CD4＋T細(xì)胞的5%－10%。iTreg是Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用的核心成員，它在控制慢性、變應(yīng)性、感染性疾病中發(fā)揮著重大作用。此外調(diào)節(jié)性T細(xì)胞還存在Tr1和Th3亞型。Tr1又稱為IL－10分泌型Treg細(xì)胞，Th3可特異性分泌TGF－β。

3 Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)分化因素

一些觀點(diǎn)認(rèn)為：在n Treg的分化形成過程中，樹突細(xì)胞沒有發(fā)揮作用，而是由胸腺上皮細(xì)胞中特異的抗原來表達(dá)誘導(dǎo)完成的［5］。相反的是，另外一種觀點(diǎn)認(rèn)為：n Treg的分化形成過程中樹突細(xì)胞發(fā)揮著重要作用［6］。Proietto AI［7］等指出：胸腺中樹突細(xì)胞一般有 CD8loSirpαhi／＋和 CD8hiSirpαlo／－兩個(gè)亞型，而只有CD8loSirpαhi／＋亞型在自身陰性選擇的功能基礎(chǔ)上同時(shí)可誘導(dǎo)n Treg的產(chǎn)生。胸腺中的赫氏小體產(chǎn)生的胸腺間質(zhì)淋巴蛋白（TSLP）可作用于樹突細(xì)胞，從而誘導(dǎo)Foxp3的表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞向n Treg細(xì)胞方向分化［8］。但即便是針對(duì)TSLP的作用，目前也沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)。有明確的證據(jù)表明肺組織和皮膚中TSLP的表達(dá)可以分別引起呼吸道變應(yīng)性疾病和過敏性皮炎［9］。這暗示了TSLP并不會(huì)誘導(dǎo)外周血中Treg的產(chǎn)生。TGF－β在n Treg的分化中是否發(fā)揮作用也存在著爭(zhēng)議。有實(shí)驗(yàn)表明：TGFβ－R1缺陷的小鼠n Treg細(xì)胞數(shù)正常［10］。但近年有人證明TGFβ－R1基因敲除小鼠在出生后的3－5天表現(xiàn)為n Treg缺乏，但隨著細(xì)胞對(duì)IL－2反應(yīng)的代償，n Treg細(xì)胞生成逐漸增加［11］。

iTreg的分化目前已知與IDO、維甲酸、維生素E和TGF－β有關(guān)。維生素D［12］也可促進(jìn)iTreg生成。存在于消化道上皮黏膜的CD103＋樹突細(xì)胞可以通過維甲酸和TGF－β刺激局部Treg細(xì)胞的成熟［13，14］。皮膚樹突細(xì)胞包括朗格漢斯細(xì)胞（LCs）和真皮樹突細(xì)胞（dermal DCs）。Schwarz A［15］等證明：朗格漢斯細(xì)胞在iTreg的誘導(dǎo)分化中發(fā)揮作用。而Stary G［16］等進(jìn)一步證明 LCs可產(chǎn)生 TGF－β，從而在iTreg的誘導(dǎo)分化中發(fā)揮作用。

IL－10，IL－27，TGF－β［17］均可誘導(dǎo) Tr1細(xì)胞的產(chǎn)生。此外Akbari O［18］等發(fā)現(xiàn)：成熟肺泡樹突細(xì)胞表達(dá)的ICOSL對(duì)于誘導(dǎo)Tr1細(xì)胞同樣重要。若抑制肺泡樹突細(xì)胞ICOSL的表達(dá)，Tr1的產(chǎn)生將會(huì)受到抑制。Ito T等［19］發(fā)現(xiàn)若外周血中成熟樹突細(xì)胞ICOSL的表達(dá)可以誘導(dǎo)Tr1產(chǎn)生。

4 Treg細(xì)胞免疫抑制作用

目前，研究發(fā)現(xiàn)哮喘與特異性皮炎患者的血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞、IFN－γ水平與 Foxp3表達(dá)水平成反比，且Foxp3＋／CD4＋比例顯著較健康對(duì)照人群低［20］。在變應(yīng)性鼻炎患者接受系統(tǒng)免疫治療后，臨床癥狀減輕，而其局部鼻黏膜FOXP3＋CD25＋CD25－T 細(xì)胞增多［21］。

Treg細(xì)胞抑制抗原特異性免疫應(yīng)答主要通過4條途徑。①抑制抗原呈遞細(xì)胞如樹突細(xì)胞功能，從而抑制效應(yīng)性T細(xì)胞功能。②抑制Th1／Th2細(xì)胞。③抑制抗原特異性IgE生成，并誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG4。④抑制肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞功能。⑤與固有組織細(xì)胞交互作用，控制組織重塑［22］。

樹突細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞，與Treg細(xì)胞具有緊密關(guān)系。樹突細(xì)胞可調(diào)控Treg細(xì)胞的分化成熟，Treg細(xì)胞也可影響抗原呈遞細(xì)胞包括樹突細(xì)胞的成熟及功能。將Treg細(xì)胞、CD4＋T細(xì)胞與抗原提成細(xì)胞共培養(yǎng)，可發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞可抑制 CD4＋細(xì)胞的增殖［23］。Treg細(xì)胞的 LAG－3和CTLA－4與樹突細(xì)胞上相應(yīng)受體結(jié)合，可抑制樹突細(xì)胞成熟。同時(shí)，CTLA－4與樹突細(xì)胞q表達(dá)的CD80或CD86相互作用，可促進(jìn)IDO的表達(dá)。IDO是一種有效的免疫抑制分子，它可誘導(dǎo)色氨酸分解代謝為細(xì)胞凋亡前體代謝產(chǎn)物［24］。IL－10，TGF－β和IL－35均與Treg的免疫抑制作用相關(guān)。這三種細(xì)胞因子的功能有相同之處，并且也各有特點(diǎn)。一般認(rèn)為Th1／Th2細(xì)胞的分化與所處的細(xì)胞因子環(huán)境密切相關(guān)，Treg細(xì)胞通過產(chǎn)生起調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子（IL－10，TGF－β和IL－35）調(diào)控Th1／Th2細(xì)胞的分化方向，從而控制自身反應(yīng)或直接對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。但另外也有觀點(diǎn)認(rèn)為，IL－10僅僅是通過調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的分化成熟來參與Treg細(xì)胞的免疫抑制作用的。鼠Foxp3＋Treg細(xì)胞可優(yōu)先表達(dá)IL－35，但激活的效應(yīng)T細(xì)胞并不表達(dá)IL－35。體外實(shí)驗(yàn)以證明：被激活發(fā)揮免疫抑制作用的Treg細(xì)胞對(duì)于IL－35的表達(dá)顯著升高，但I(xiàn)L－35在免疫抑制作用中扮演什么樣的角色？這一信號(hào)通路尚不明確。此外人類Treg細(xì)胞可通過粒酶A作用于目標(biāo)細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用從而進(jìn)行免疫抑制。Kearley等［25］也證明了Treg細(xì)胞可通過控制氣道上皮的組織重塑和粘液分泌過多，而控制哮喘癥狀。

值得注意的是：Th3細(xì)胞同時(shí)具有輔助型T細(xì)胞（Th）功能，和下調(diào)Th1細(xì)胞水平的功能。它可特異性分泌TGF－β，同時(shí)也可分泌少量IL－4和IL－10。TGF－β可以作為免疫抑制因子抑制Ig M，IgG1，IgG2a和IgG3的分泌。但TGF－β也可作為免疫激活因子，誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌Ig A。所以有觀點(diǎn)認(rèn)為，Th3細(xì)胞不能歸類于Treg細(xì)胞亞型的一種。正如，Th1細(xì)胞分泌干擾素－γ（IFN－γ）可抑制 Th2增殖［26］，Th2生成的IL－4可以抑制 Th1分化和分泌IFN－γ［27］。Th－17可分泌IL－17抑 制 Th1 分 化［28］。而 Th1、Th2、Th17 均可 分 泌IL－10［29］。IL－10作為免疫抑制因子，可以抑制多種T細(xì)胞的分化和細(xì)胞因子生成。也就是說Th細(xì)胞具有免疫激活作用之外也有免疫抑制作用。而Treg細(xì)胞區(qū)別于Th細(xì)胞之處在于，它僅有免疫抑制功能。

5 結(jié)語

目前，Treg細(xì)胞的免疫抑制作用信號(hào)通路尚不明確，但已知它與抗原呈遞細(xì)胞和效應(yīng)性T細(xì)胞具有緊密聯(lián)系。在被結(jié)核分枝桿菌感染的人和鼠的肺組織中，Treg細(xì)胞含量明顯高于健康對(duì)照［30］。這表明Treg細(xì)胞的增多使機(jī)體面臨免疫力下降，感染風(fēng)險(xiǎn)上升的問題。但也從另一面啟發(fā)我們：是否可以尋找到分枝桿菌的特異性分子去刺激Treg，引起Treg細(xì)胞可控范圍內(nèi)的增多，從而達(dá)到治療變應(yīng)性疾病的目的？進(jìn)一步，是否可以從抗原呈遞細(xì)胞上找到一個(gè)特異位點(diǎn)，通過皮下注射或鼻噴等途徑，激活抗原呈遞細(xì)胞，從而引發(fā)Treg細(xì)胞增殖？可以預(yù)見，通過Treg細(xì)胞調(diào)控機(jī)體免疫狀態(tài)將是未來變應(yīng)性鼻炎治療手段研究的重點(diǎn)。

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