蘇位賢，尹詠梅，于安壽

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定性斑塊破裂引起血栓形成而導致的心臟急性嚴重缺血綜合征。按2002年美國ACC／AHA有關(guān)ACS的治療指南［1］。根據(jù)心電圖有無ST段持續(xù)抬高，可將ACS分為ST段抬高和非ST段抬高兩大類，前者主要為ST段抬高心肌梗死（STEMI：大多為 Q－MI，少數(shù)為 N－QMI）；后者包括不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI，大多為N－QMI，少數(shù)為 Q－MI）及猝死型冠心病。

1 ACS病理基礎(chǔ)

ACS主要由于斑塊破裂加血小板黏附聚集血栓形成［2］。內(nèi)皮細胞受損及內(nèi)皮下黏附因子和血小板黏附激活，以血小板為主的附壁性白色血栓形成，出現(xiàn)NSTEMI和UAP；血栓在短期內(nèi)有紅細胞及纖維蛋白參與形成腔內(nèi)完全閉塞性紅色血栓如STEMI。不管是完全閉塞性血栓還是非完全閉塞性血栓，ACS的共同病理機制即冠狀動脈硬化斑塊破裂，血小板黏附聚集血栓形成，并導致病變血管不同程度的阻塞［3］。造成冠脈完全性閉塞和不完全性閉塞均可出現(xiàn)致命性心律失常和猝死。

1.1 斑塊破裂內(nèi)因 ①斑塊內(nèi)脂質(zhì)核小，平滑肌細胞多，炎癥細胞少，斑塊纖維帽厚，則斑塊不易破裂（穩(wěn)定性斑塊）。反之，斑塊易破裂（不穩(wěn)定性斑塊、易損斑塊）。②斑塊內(nèi)炎癥活化程度，表現(xiàn)為巨噬細胞、T細胞、單核細胞等浸潤程度，浸潤程度越明顯，炎癥活化程度越高，斑塊越易破裂。

1.2 斑塊破裂的外因 ①斑塊破裂后血栓形成的類型與ACS的類型密切相關(guān)。②斑塊損傷程度，斑塊破裂大小，累及血管內(nèi)皮下基質(zhì)中膠原組織誘導血小板聚集，產(chǎn)生非常強的促凝因素，迅速形成閉塞性血栓。③斑塊破裂后，大量膽固醇溢出進入外周循環(huán)，膽固醇是強血管收縮劑和強血小板聚集誘導劑。④斑塊表面粗糙程度，表面越粗糙越易吸引血小板黏附聚集。⑤血栓形成和血栓溶解之間的平衡。即凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)兩者的平衡。

1.3 造成體內(nèi)高凝狀態(tài) 先天性：纖維蛋白原基因異常；Ⅶ因子（穩(wěn)定因子）基因異常；纖溶酶原激活物抑制劑－1（PAI－1）基因異常。后天性：大量吸煙易致高凝狀態(tài)；高三酰甘油血癥（HTG）破壞纖溶系統(tǒng)形成高凝狀態(tài)。在造成體內(nèi)高凝狀態(tài)時，斑塊破裂，極易形成閉塞性血栓。

2 ACS的實驗室表達

2.1 ACS心肌壞死標志物 肌酸激酶（creatine kinase，CK）及其同工酶（CK－MB）；肌紅蛋白（myoglobin，MG）、心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）和單核細胞血小板凝聚物（monocyteplatelet aggregates，MPA）。心肌肌鈣蛋白（cTn）是心肌細胞特異性蛋白，一般在血液中含量極低，幾乎測不到。心肌損傷cTn釋放入血液。在心肌損傷時敏感性和特異性很高，是心肌損傷的特異性標志物，尤其是對微小心肌損傷（MMD）的檢查有特殊的臨床價值。在UAP和急性心肌梗死（AMI）的應(yīng)用意義有所不同。對UAP而言，cTn并不是診斷指標，只是應(yīng)用于危險分層。cTn陰性并不能否定UAP，只是高危的可能性較小。UAP的診斷主要靠臨床表現(xiàn)及發(fā)作時心電圖ST－T的動態(tài)改變，即發(fā)作時ST段明顯降低或抬高，此時cTn陽性意味著該患者已發(fā)生心肌損傷（MMD），有發(fā)生AMI、猝死的可能。因此，cTn對UAP和NSTEMI、微小局灶型AMI、再發(fā)性AMI的鑒別診斷有極大的幫助。MG，此標志物來自骨骼肌及心肌，并非心肌的特異標志物，故特異性差，但陽性出現(xiàn)早。MG陰性除外AMI的價值大，若在2h內(nèi)不成倍增高，或3h內(nèi)還陰性，就可除外AMI。cTn包括cTnT和cTnI，特異性高，但出現(xiàn)陽性稍晚，4h～12h開始升高，但持續(xù)時間長，可達2周左右，所以8 h～12h內(nèi)需再復查。臨床上常將MG和cTn兩者結(jié)合作出早期診斷［4，5］。但CK－MB和cTn標志物至少在心肌損傷4h后才在外周血流中出現(xiàn)，而且這些標志物不能反映導致心肌壞死的病理生理過程，如冠狀動脈斑塊的侵蝕和破裂，白細胞和血小板的激活及冠狀動脈內(nèi)血栓形成。MPA的測量可以反映冠脈內(nèi)斑塊破裂引起的血小板激活，所以可以作為斑塊不穩(wěn)定性標志物，而且MPA出現(xiàn)陽性早于心肌壞死的常規(guī)標志物（CK－MB、cTn），提示 MPA可作為AMI的早期標志物［6］。

2.2 心肌缺血性指標 缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA），斑塊破裂開始心肌缺血出現(xiàn)最早，敏感性高，用于cTn陰性，心電圖正常者，IMA作為監(jiān)測ACS有無早期心肌缺血［7，8］。然后再進一步做有關(guān)檢查。

2.3 心功能監(jiān)測指標 B型腦鈉肽（BNP）由23個氨基酸分子組成的多肽，存在于心肌細胞內(nèi)，反映心功能、血液動力學障礙和心臟負荷增加時，則BNP分泌增高。

2.4 監(jiān)測ACS預后風險 白細胞過氧化物酶又稱髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO），由白細胞分泌的過氧化物酶參與多種血栓形成和氧化過程。尤其對于cTnI＜0.01μg／L而MPO增高者是ACS獨立危險因素的預測。MPO不但參與炎癥反應(yīng)，激活MMP釋放，還在LDL氧化過程中可能起主導作用，通過 MPO途徑使LDL成為氧化型LDL（ox－LDL），ox－LDL在動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。所以MPO是反映冠狀循環(huán)AS斑塊局部炎癥的較好指標。MPO促使基質(zhì)蛋白破壞，使斑塊纖維帽變脆變薄，導致斑塊破裂［9－11］。

2.5 ACS與炎癥細胞因子 炎癥細胞標志物，炎癥細胞激活巨噬細胞、T細胞、單核細胞等，這些細胞被激活后，分泌出以下這些炎癥細胞因子如白細胞介素－6（IL－6）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、超敏 C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及 CD40配體［12－15］。尤其是 hs－CRP 作為ACS獨立危險因素來監(jiān)測。若是cTnT、cTnI和hs－CRP均增高，則風險更大［16，17］。

2.6 炎癥細胞與AS血栓形成 炎癥是誘發(fā)斑塊破裂的主要原因之一。在不穩(wěn)定性斑塊局部有大量中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤以及炎癥細胞的表達，巨噬細胞能誘導平滑肌細胞凋亡，分泌各種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）；T淋巴細胞通過分泌TNF－α直接抑制平滑肌細胞合成膠原蛋白，并刺激巨噬細胞表達MMP，可見巨噬細胞在AS發(fā)病中起關(guān)鍵作用。降解和破壞基質(zhì)蛋白，破壞基質(zhì)膠原纖維和膠原蛋白，使斑塊纖維帽變脆變薄，促使易損斑塊破裂［18］。由此可見，炎癥細胞是造成易損斑塊破裂的病理基礎(chǔ)。當血小板因斑塊突然破裂而被激活時，CD40L（血栓前體）從血小板內(nèi)釋放，CD40L可通過CD40受體與循環(huán)中各種細胞，包括中性粒細胞、單核細胞以及可引起組織因子釋放的內(nèi)皮細胞結(jié)合而啟動凝血連鎖反應(yīng)。激活的血小板可釋放很多炎癥介質(zhì)，其中CD40L介于炎癥反應(yīng)和血栓形成之間，可激活MMP釋放，并與AS斑塊破裂有關(guān)?？寡“逅幬镉锌赡芡ㄟ^抑制CD40配體來影響AS的進程［19］。

2.7 冠狀動脈造影（CAG）早期CAG臨床可預測冠狀動脈狹窄部位、狹窄程度和范圍，是單支血管病變還是多支血管病變，對血運重建有直接關(guān)系。

3 ACS的危險分層

低危：臨床可見新發(fā)生心絞痛或兩周內(nèi)心絞痛加重，心電圖正?；驘o變化，cTnT正常，高度冠心病可能。中危：臨床可見休息時心絞痛持續(xù)超過20min，可控制或服用硝酸酯類藥可緩解，心電圖示ST段壓低，T波倒置大于0.2mV和／或病理性Q波，cTnT＞0.01μg／L，但＜0.1μg／L，既往有心肌梗死、卒中，年齡＞70歲。高危：臨床可見持續(xù)不緩解心絞痛大于20min，進行性心絞痛達48h不緩解。伴血流動力學異常，新發(fā)生心臟雜音提示有室間隔穿孔或二尖瓣返流，室性奔馬律，心功能不全。肺水腫，肺部啰音，心電圖ST段降低＞0.05mV或病理性Q波，或新出現(xiàn)完全性左束支傳導阻滯（CLBBB），嚴重心律失常（多發(fā)及多源性室早、持續(xù)性室速等），cTnT＞0.1μg／L，年齡＞75歲。由于UAP斑塊病變不穩(wěn)定，因而臨床征象也不穩(wěn)定，包括惡化勞累型心絞痛和較重的初發(fā)勞累型心絞痛，如果得不到及時診治，會加重病情發(fā)展，導致AMI，甚至冠心病猝死。

4 ACS的治療

ACS治療包括藥物治療、血運重建術(shù)和冠脈搭橋術(shù)（CABG）。藥物治療指抗栓治療，包括抗血小板和抗凝血酶治療。

4.1 血運重建術(shù) AMI再灌注治療的最佳時間是發(fā)病后1 h～3h，為急性早期再灌注治療，對心肌梗死相關(guān)血管（IRA）再通和挽救心肌細胞壞死有益。尤其是對STEMI的治療關(guān)鍵是早期完全和持續(xù)地開通梗死相關(guān)動脈。因此，目前具備條件的醫(yī)院開展急診經(jīng)皮冠脈介入（PCI）治療AMI的效果和安全性已獲肯定。它可以迅速開通肇事血管，減少梗死面積，最大限度地挽救瀕危心肌，改善左室功能，有助頓抑心肌的恢復，防止左室重構(gòu)，改善患者預后及生存率，已成為目前治療STEMI的首選方法。對于ST段持續(xù)降低和新發(fā)生的CLBBB，應(yīng)及早行PCI治療。對于高危UAP、NSTEMI患者亦應(yīng)早期進行介入治療［20］。對于富含血栓的冠脈病變，包括斑塊多處損傷、破爛、撕裂、扭曲的冠脈，以及遠端微小血管病變、微血栓形成、堵塞導致微血管功能障礙和心肌灌注不足，應(yīng)早期行CABG，不宜進行PCI。

4.2 血小板聚集誘導劑與抗血小板藥物作用機制 ①血栓素A2（TXA2）：血小板內(nèi)花生四烯酸通過環(huán)氧化酶2（COX－2）轉(zhuǎn)化TXA2。阿司匹林是COX－2抑制劑，使其活性部分發(fā)生乙酰化，從而阻斷花生四烯酸通過COX－2途徑轉(zhuǎn)化為TXA2，達到抗血

小板聚集和抗血栓形成。②二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集。氯吡格雷（波立維）是第二代血小板抑制劑，該藥經(jīng)肝臟代謝成為活性形式后，選擇性抑制血小板表面ADP受體，從而干擾ADP介導的血小板活性，阻斷其聚集作用。③替羅非班、阿昔單抗等是血小板糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲɑ受體拮抗劑。為第三代血小板抑制劑，其特異性是抑制血小板表面的纖維蛋白原受體。其后者是血小板聚集的最終共同通道［21，22］。因為主要阻斷血小板終抑制環(huán)節(jié)，所以不管是通過TXA2誘導的還是ADP誘導的還是凝血酶誘導的血小板聚集都應(yīng)該是有效的。起到阻止血小板之間，血小板與纖維蛋白原的結(jié)合，是抗血小板聚集作用較強的一類藥物。④凝血酶，可激活血小板，誘發(fā)血小板聚集。

4.3 體內(nèi)凝血反應(yīng)過程與抗凝血酶制劑 傳統(tǒng)的凝血途徑分內(nèi)源性和外源性：①內(nèi)源性凝血反應(yīng)。首先啟動Ⅻ因子（接觸因子），激活至Ⅹ因子的激活過程。當血管壁發(fā)生損傷后，血管內(nèi)皮下組織細胞暴露，帶負電荷的內(nèi)皮下膠原纖維激活Ⅻ因子，再分別激活Ⅺ因子、Ⅸ因子，最后激活Ⅹ因子。②外源性凝血反應(yīng)。是從Ⅲ因子（組織因子）激活至Ⅹ因子的激活過程。內(nèi)皮組織損傷后，暴露的Ⅲ因子立即與Ⅶ因子（穩(wěn)定因子）結(jié)合并激活，再激活Ⅹ因子。不管是內(nèi)源性還是外源性最終均可激活Ⅹ因子。活化的Ⅹ因子是一個非常重要的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可使凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，凝血酶又是纖維蛋白原的催化劑，纖維蛋白原在凝血酶作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。在整個凝血瀑布反應(yīng)中關(guān)鍵的兩個凝血因子是活化的Ⅹ因子和凝血酶，如果把這兩個關(guān)鍵的凝血因子（Ⅹɑ、Ⅱɑ）阻斷，就達到抗栓治療的目的。在抗活化的Ⅹ因子途徑中血小板起到非常重要的作用，血小板被激活后，分別參與Ⅺ、Ⅻ、Ⅹ因子的激活，由于血小板活化后引起和加速內(nèi)源性凝血反應(yīng)的誘發(fā)，所以臨床上非常強調(diào)抗血小板治療，而且把抗血小板治療作為抗栓治療的第一防線，這就是抗血小板和抗凝血酶治療的原理所在。而且只要把活化的Ⅹ因子阻斷，外源性凝血途徑就不需要用藥（如華法林）?？鼓钢委煟褐饕ㄆ胀ǜ嗡兀║FH）、低分子肝素（LMWH）和水蛭素等。LMWH抗Ⅹɑ因子比UFH強2倍～4倍，但抗Ⅱɑ因子則LMWH弱于UFH，然而抗Ⅹɑ因子環(huán)節(jié)比抗Ⅱɑ因子環(huán)節(jié)更重要，所以目前臨床LMWH取代UFH。

4.4 新一代抗凝血酶制劑 磺達肝葵鈉（安卓）是人工合成戊多糖，抑制Ⅹ因子活化為Ⅹɑ因子，是全球第一個Ⅹɑ因子間接抑制劑，半衰期比LMWH長，起效快，作用持久，對肝臟無毒性，無血小板減少癥（HIT），對骨質(zhì)代謝無影響，對老年患者無需調(diào)整劑量。用法劑量：2.5mg／d，皮下注射。另外戊聚糖鈉（戊糖）是一種新的選擇性Ⅹɑ因子抑制劑。

4.5 應(yīng)用LMWH劑量問題 一定按公斤體重（kg）計算給予足量，劑量不到位無效。統(tǒng)一按Ⅹɑ因子活性國際單位給予LMWH，建議按100U／kg，12h1次靜脈泵入。常用LMWH以克賽、速避凝、法安明。LMWH在ACS急性期治療為3d～7 d，至少48h。超過7d為延長期治療，療效不增加，反而出血并發(fā)癥增加［23］?？辜t、白血栓治療就是抗血小板加抗凝血酶治療（阿司匹林＋波立維＋LMWH）。

4.6 抗栓治療 抗血小板治療：單用阿司匹林0.3g／d應(yīng)用3 d～5d后改為75mg／d～150mg／d，維持治療。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，后者劑量首次0.3g，后改為75mg／d，9個月～12個月。抗凝血酶治療：LMWH靜脈泵入（劑量計算部分同前）。

4.7 抗感染治療 他汀類藥物，能改善內(nèi)皮細胞功能，從而減少黏附因子表達，減少斑塊內(nèi)炎癥細胞的浸潤，從而減少MMP，穩(wěn)定斑塊。此外他汀類還能抑制巨噬細胞表達組織因子，抑制血小板聚集。

AMI急診入院，即刻服波立維0.6g。擇期PCI者，術(shù)前6 h給負荷量波立維0.6g。PCI術(shù)后應(yīng)用阿司匹林0.3g／d，1個月后再減量75mg／d～150mg／d，加波立維0.3g～0.6g（首次），后改為75mg／d，用9個月～12個月。PCI置入支架，單支阿司匹林＋波立維（劑量同上）3個月～6個月；多支9個月～12個月。目前在廣泛應(yīng)用阿司匹林＋波立維＋LMWH的情況下，GPⅡb／Ⅲɑ受體拮抗劑，除高危及PCI者外，一般不作常規(guī)用藥。靜脈溶栓問題：行PCI者一般不主張進行溶栓治療。如CAG后不能行PCI，需等待做CABG術(shù)，就必須停用一切抗血小板藥物，在等待過程中，只有選用LMWH法安明抗凝血酶治療（7d～30d均可）?？顾ㄖ委熓茿CS的主要治療手段，但必須重視因抗栓治療而誘發(fā)出血風險，識別高危人群。

近年來，有關(guān)ACS病理基礎(chǔ)和發(fā)病機制既重視血管腔，更關(guān)注的是血管壁病變。以血栓形成為主的不穩(wěn)定性斑塊破裂，激活血小板黏附聚集，血管內(nèi)皮損傷，斑塊內(nèi)炎癥細胞因子參與并促發(fā)斑塊破裂。指導臨床和科研以抗栓治療和血運重建術(shù)為中心，提高患者預后。臨床實踐是檢驗真理的標準，臨床醫(yī)學是一個高度實踐的科學。因此也證實ACS的理論是正確的，是循證醫(yī)學的典范。

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