賈忠 吳晶 馬建軍 梁云 劉淵 王興剛

WHO報告2010年世界范圍內(nèi)新發(fā)結(jié)核病患者880萬，與結(jié)核病有關(guān)的死亡人數(shù)達140萬［1］。藥物性肝損害（drug－induced liver injury）是抗結(jié)核藥物常見的不良反應(yīng)，不僅可以造成不規(guī)律抗結(jié)核治療，引起耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生而致治療失敗，而且嚴重的可能直接導(dǎo)致患者死亡［2］。在相同劑量下，發(fā)展中國家藥物性肝損害的發(fā)生率（8%～30%）要高于發(fā)達國家（2%～3%）［3］。因此，隨著全球范圍內(nèi)結(jié)核病疫情的反彈，抗結(jié)核藥物引起的肝損害也成為藥物性肝損害最常見的原因之一［4］。如何減輕抗結(jié)核治療過程中的藥物性肝損害，使化療過程得以順利進行，是結(jié)核病治療過程中的一個關(guān)鍵問題。筆者就常用的一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的肝損害情況，以及發(fā)生機制和臨床監(jiān)測等問題進行綜述，以期為減輕一線抗結(jié)核藥物肝損害的研究提供參考。

抗結(jié)核藥物的肝損害

抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇作為治療肺結(jié)核的一線藥品，較易導(dǎo)致肝損害，聯(lián)合應(yīng)用這類藥物，肝損害的問題更加突出，發(fā)生率從2．5%至34．9%不等［5－7］，該差異與種族、社會經(jīng)濟、營養(yǎng)、病毒性肝炎流行、遺傳因素、地區(qū)、抗結(jié)核治療方案、藥物致肝損害診斷及統(tǒng)計樣本等因素有關(guān)［8］。李雙初等［9］應(yīng) 用2H3R3E3Z3／4H3R3方案治療初治痰涂片陽性肺結(jié)核患者，觀察和研究其中發(fā)生的藥物性肝損害，以及由此對抗結(jié)核效果產(chǎn)生的影響，發(fā)現(xiàn)藥物性肝損害的發(fā)生率為23．1%，其中有基礎(chǔ)性肝病患者的藥物性肝損害發(fā)生率為66．3%。

單獨使用異煙肼治療，10%～20%的患者在治療后前2個月內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但絕大多數(shù)停藥后能自行恢復(fù)。異煙肼所致肝損害臨床表現(xiàn)不一：約1．6%的患者可引起癥狀性肝炎，臨床表現(xiàn)與病毒性肝炎相似，組織學(xué)特征為肝細胞壞死和肝細胞變性，輕度炎癥浸潤，主要在門管區(qū)，偶見膽汁淤積；5%～10%癥狀性肝炎患者可發(fā)生急性、亞急性肝壞死，出現(xiàn)凝血酶原時間延長、肝性腦病而死亡［8］；另有一部分患者可表現(xiàn)為慢性活動性肝炎。異煙肼致肝細胞壞死主要發(fā)生在小葉中心區(qū)域，可能與此區(qū)細胞色素P450活性特別高和具有保護作用的谷胱甘肽水平相對較低有關(guān)［10］。

單獨使用利福平治療出現(xiàn)肝損害者約占1．1%［4］，且多發(fā)生于基礎(chǔ)肝病患者。其肝損害主要為肝細胞和膽汁淤積的混合型肝炎［11］，血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶均升高。此外，利福平可引起多型超敏反應(yīng)，其中Ⅳ型超敏反應(yīng)可致肝損害，多在用藥后8周內(nèi)出現(xiàn)癥狀，如乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、上腹部疼痛或不適，重者出現(xiàn)黃疸，甚至發(fā)生肝昏迷。間歇用藥者可出現(xiàn)流感樣綜合征、溶血性貧血及腎功能衰竭［8］。

吡嗪酰胺致血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高和癥狀性肝炎發(fā)病率分別為20%和10%，甚至發(fā)生重癥肝炎或死亡，曾被淘汰。20世紀70年代推廣短程化療，對本藥進行了重新評價。研究發(fā)現(xiàn)吡嗪酰胺所致肝損害隨用藥劑量增加而加重［10－12］，每日服用40mg／kg者發(fā)生率僅2%；每日口服30mg／kg，連續(xù)使用2個月比較安全；多在用藥后3個月內(nèi)出現(xiàn)肝損害，癥狀的輕重因劑量、給藥方法及個體差異而相差懸殊。每日用藥的患者肝損害大于每周2～3次間歇用藥的患者。吡嗪酰胺可致肝炎，出現(xiàn)血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶水平升高，重者可引起肝功能衰竭。

乙胺丁醇的不良反應(yīng)主要為視力障礙和關(guān)節(jié)腫痛，引起轉(zhuǎn)氨酶升高者極少。臨床上乙胺丁醇一般不單獨使用，都是與利福平、異煙肼聯(lián)合使用。乙胺丁醇在聯(lián)合使用時有引發(fā)嚴重肝損害的風(fēng)險。Harada等［13］報道了1例致死性患者。65歲女性肺結(jié)核患者在使用利福平、異煙肼和乙胺丁醇治療的第33天發(fā)生肝損害，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）為301U／L（Reitman法），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為141U／L。停用所有治療藥物。第42天出現(xiàn)黃疸，并發(fā)生肝功能衰竭，第64天死亡。但并不能因此確定肝損害是由乙胺丁醇引起的或是由于聯(lián)合使用乙胺丁醇而加劇了肝損害程度。

Steele等［4］認為異煙肼與利福平聯(lián)合應(yīng)用，肝損害發(fā)生率明顯高于兩藥單用。利福平與吡嗪酰胺聯(lián)合治療潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染時，肝損害明顯增強（特別是當吡嗪酰胺劑量＞30mg·kg－1·d－1時），吡嗪酰胺不應(yīng)長期使用［14－15］。異煙肼、利福平和吡嗪酰胺三藥聯(lián)合應(yīng)用的肝損害與各藥劑量及用藥時間有關(guān)，在異煙肼劑量、療程相同情況下，該方案的肝損害發(fā)生率高于以異煙肼為基礎(chǔ)的其他方案［16－17］。乙胺丁醇、異煙肼和利福平聯(lián)合應(yīng)用并不增加后兩者的肝損害發(fā)生率，國內(nèi)報道僅有2．07%的肝損害發(fā)生率，且發(fā)生肝損害的患者中有1／3伴有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染［18］。

抗結(jié)核藥物致肝損害發(fā)病機制

抗結(jié)核藥物致肝損害發(fā)病機制相當復(fù)雜，有些尚不完全清楚。大多數(shù)對抗結(jié)核藥物劑量有依賴性，也有藥物超敏反應(yīng)引起。

異煙肼代謝形成肼及單乙酰衍生物與其導(dǎo)致肝損害有關(guān)［6］，異煙 肼 在 N－乙 酰 基 轉(zhuǎn) 移 酶 2（N－acetyltransferase 2，NAT2）的代謝作用下，分解成異煙酸和單乙酰肼，后者在P450酶的催化下氧化為活性中間體，與肝細胞內(nèi)大分子物質(zhì)共價結(jié)合，造成肝細胞壞死；異煙肼在肝臟代謝過程中產(chǎn)生的低分子自由基誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起藥物性肝損害［8，19］。藥代動力學(xué)研究依據(jù)乙?；俾实牟煌瑢⑷巳悍譃榭煲阴；吆吐阴；撸缙谘芯空J為，快乙?；叩囊阴；俣瓤?，形成較多的乙酰肼，從而得出快乙酰化者的肝損害大于慢乙?；叩慕Y(jié)論［20］。但進一步研究發(fā)現(xiàn)［21］，快乙?；咿D(zhuǎn)化異煙肼為乙酰肼的速度明顯快于慢乙?；?，通過進一步乙酰化轉(zhuǎn)化為二乙酰肼，增加解毒效率，使得乙酰肼這種可致強肝損害的前期物質(zhì)蓄積得以分流；相反，慢乙?；邚囊阴ｋ罗D(zhuǎn)化為無毒性衍生物二乙酰肼的過程可能受阻，故有利于經(jīng)P450介導(dǎo)的代謝形成更有毒性的單乙酰肼衍生物，因此，慢乙?；叩母螕p害要大于快乙?；?。有研究證明，異煙肼還具有藥酶抑制作用，使其他藥物體內(nèi)半衰期延長，反應(yīng)性代謝物不能及時清除［22－27］，長期服用可引起肝損害［20］。

利福平屬于大分子藥物，與異煙肼和吡嗪酰胺相比，其導(dǎo)致的肝損害發(fā)生率較低，主要經(jīng)膽汁排泄，在肝細胞內(nèi)干擾膽紅素和葡萄糖醛酸結(jié)合，并與膽紅素發(fā)生競爭性排泄，使血中非結(jié)合性和結(jié)合性膽紅素升高。早期研究發(fā)現(xiàn)，服用利福平3h后血清膽紅素水平升高，24h后恢復(fù)正常，這是其競爭性抑制膽紅素排泄，不是其誘發(fā)的肝臟毒性；但是在肝臟有基礎(chǔ)病變時易形成膽汁淤積性肝損傷，損傷程度與劑量相關(guān)，超大劑量的利福平可引起肝細胞性黃疸及肝臟脂肪樣變性［4］。利福平具有誘導(dǎo)肝臟多種代謝酶作用，可加重合用藥物的毒性或促進與之合用的藥物排泄而使療效降低［28］。有證據(jù)表明利福平可誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生P450CYP3A4，可在肝臟微粒體內(nèi)使對乙酰氨基酚轉(zhuǎn)化為對肝臟毒性作用很強的 N－乙酰－P－氨基苯唑醌［29－30］。此外，利福平可引起多種類型的超敏反應(yīng)，于間歇、大劑量用藥患者的血清中多數(shù)可測到利福平抗體，其中Ⅳ型超敏反應(yīng)也可導(dǎo)致肝損害。

吡嗪酰胺肝損害的作用機制尚不明確，其損害程度呈劑量依賴性［19，31］，可能與藥物排泄緩慢，以至于在肝臟蓄積有關(guān)。其在結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，在這一過程中可能產(chǎn)生自由基，通過誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)引起肝損傷［12］。同時吡嗪酰胺與異煙肼化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，故可能通過與異煙肼相似的損傷機制破壞肝細胞；有證據(jù)表明，對異煙肼有肝損害反應(yīng)的患者在聯(lián)合應(yīng)用利福平和吡嗪酰胺后將產(chǎn)生更嚴重的肝損害［15］。

尚未見乙胺丁醇致肝損害作用機制的報道。

抗結(jié)核藥物肝損害的風(fēng)險因素

由于抗結(jié)核治療方案、研究對象的特征、肝損害反應(yīng)診斷標準、監(jiān)測及隨訪過程的檢測方法等不同，對抗結(jié)核藥物的肝損害風(fēng)險暫時尚無統(tǒng)一結(jié)論。目前，大多數(shù)研究認為主要危險因素有年齡、性別、營養(yǎng)狀況、嗜酒、慢乙?；z傳表型、HBV攜帶者或有基礎(chǔ)肝病及嚴重結(jié)核病患者［7，12，18－19，26，31－33］。Mansukhani等［34］對46例1～8歲、接受抗結(jié)核治療的肺結(jié)核患兒進行觀察，發(fā)現(xiàn)在抗結(jié)核治療（異煙肼5mg·kg－1·d－1，利福平10mg·kg－1·d－1，吡嗪酰胺25mg·kg－1·d－1和乙胺丁醇15mg·kg－1·d－1）15d后，有7例（15．2%）出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的肝損害，其中的2例（28．6%）是2期肝損害，另5例（71．4%）是1期肝損害。有1例發(fā)展成黃疸和肝腫大型肝損害。在強化治療期結(jié)束后，所有的患兒都發(fā)展成肝損害。結(jié)果顯示當患兒年齡＜3．5歲時，肝損害的發(fā)生率與年齡相關(guān)，但與性別、體質(zhì)量、營養(yǎng)水平、結(jié)核病類型和結(jié)核病病情嚴重程度之間無關(guān)系。年齡＜3．5歲，接受抗結(jié)核治療的患兒均應(yīng)加強對肝功能的監(jiān)測，及時調(diào)整用藥方案。

Marzuki等［34］對馬來西亞473例結(jié)核病患者進行觀察，發(fā)現(xiàn)HIV感染、肺外結(jié)核分枝桿菌感染、低血清白蛋白和高血清球蛋白是發(fā)生肝損害的風(fēng)險因素。其中，HIV感染和肺外結(jié)核分枝桿菌感染是最為顯著的危險因素。特別是當體內(nèi)CD4＋T淋巴細胞含量低于200個／mm3時，肝損害發(fā)生的概率會進一步提高［35］。

在我國臺灣地區(qū)進行的一項臨床觀察研究顯示，慢性HBV感染更易合并結(jié)核病。在1783例結(jié)核病患者接受異煙肼、利福平和乙胺丁醇聯(lián)合治療后，42例（2．4%）發(fā)生了癥狀性肝炎；其中15例為HBV攜帶者，15例中有7例死于肝衰竭；而未攜帶HBV者發(fā)生肝損害的27例中只有1例死于肝衰竭，乙型肝炎感染者肝損害的程度明顯較未感染者嚴重［18］。

Sukhanov等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，當機體內(nèi)的內(nèi)源性干擾素（IFN）－γ水平低于100pg／ml時（特別是服藥初期），服用抗結(jié)核藥物患者發(fā)生肝損害的概率就會增加。這可能與激活細胞溶解的基礎(chǔ)標志物有關(guān)。

抗結(jié)核藥物肝損害的臨床監(jiān)測及保肝藥的應(yīng)用

原則上，發(fā)生藥物性肝損害時應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，但常規(guī)抗結(jié)核治療通常采用多藥聯(lián)合的方案，往往難以判斷是哪一種或哪幾種藥物引起的肝損害；另一方面，目前可供替換的有效抗結(jié)核藥物很少，反復(fù)中斷正規(guī)抗結(jié)核治療可能會導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥，這為抗結(jié)核藥物肝損害的處理帶來了一定的難度。

首先，當出現(xiàn)肝功能異常時，應(yīng)加強監(jiān)測，觀察是否是一過性的異常。事實上，抗結(jié)核治療過程中即使發(fā)生肝損害，仍可以完成整個抗結(jié)核療程。Dossing等［36］在一項長達11年的研究中，752例接受三聯(lián)（HRE）或四聯(lián)（HREZ）治療的結(jié)核病患者，無論治療前就存在AST異常或者是治療后才出現(xiàn)AST異常的患者，絕大多數(shù)均能完成治療，僅16例（2%）患者需要調(diào)整治療方案。2007年10月至2008年6月，我國研究人員對4304例結(jié)核病患者進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)106例患者出現(xiàn)肝損害。其中74例對抗結(jié)核治療方案進行了調(diào)整（包括：4例改變給藥途徑，21例改用替代藥品，54例中斷抗結(jié)核治療和12例進行不連續(xù)抗結(jié)核治療）［37］。為了研究肝損害對于抗結(jié)核治療的影響，研究人員對103例肝損害患者（排除3例）進行了跟蹤觀察，其中94例未改變抗結(jié)核治療方案，剩余9例為不連續(xù)抗結(jié)核治療。發(fā)現(xiàn)有53例患者的結(jié)核病得到及時治療，48例的治療療程延長，2例死亡。但與未發(fā)生肝損害的患者相比，發(fā)生肝損害的患者不能成功治愈的風(fēng)險提高了9．25倍，而需要延長強化期療程的風(fēng)險提高了2．11倍［37］。

第二，監(jiān)測肝功能動態(tài)變化的頻率目前尚沒有定論。研究人員對我國273例因接受抗結(jié)核治療而發(fā)展成肝損害的患者進行了一項調(diào)查研究，在接受初次抗結(jié)核治療的2個月內(nèi)，111例患者作為監(jiān)測組，通過定期肝功能監(jiān)測診斷肝損害；而另外162例患者作為對照組，僅通過臨床癥狀進行診斷。結(jié)果顯示：在總共273例患者中，約33．3%的患者沒有任何臨床癥狀，包括8例嚴重的肝損害患者，其中占監(jiān)測組患者的1．8%，占對照組患者的11．1%。監(jiān)測組患者無死亡，而對照組患者有3例死亡［38］。因此，定期監(jiān)測對于診斷無癥狀的肝損害具有重要意義，可降低住院率，并提高抗結(jié)核藥物治療的順應(yīng)性。但該研究未能確定最佳監(jiān)測頻率和周期。

目前的臨床常規(guī)監(jiān)測方法為：在開始抗結(jié)核治療的前2個月每周或每2周檢查1次，以后再根據(jù)情況延長檢查間隔時間［19］，如果條件不允許，至少要做到每2～4周檢查1次肝功能，主要觀測指標為AST、ALT和總膽紅素水平。當檢測指標升高但沒有達到高于正常值2倍水平時，對患者的臨床癥狀給予密切觀察；當高于正常值2倍還沒有達到高于正常值5倍水平時，在加強監(jiān)測的同時給予保肝藥物治療；當血清ALT水平超過正常值5倍以上，或ALT超過正常值3倍以上伴有明顯的黃疸和（或）肝炎癥狀（包括乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、右上腹不適、黃疸、肝腫大）均應(yīng)及時停藥，并加強保肝治療。當ALT恢復(fù)至正常值2倍以下后，可首先恢復(fù)利福平和（或）乙胺丁醇的治療；3～7d后，復(fù)查肝功能，如ALT沒有進一步升高，可繼續(xù)加用異煙肼，依此類推，逐漸恢復(fù)抗結(jié)核藥物的聯(lián)合治療。如果ALT再次升高或出現(xiàn)肝炎癥狀，則停用最后加入的藥物。此外，能夠耐受再次給予異煙肼和利福平治療的患者，再次給予吡嗪酰胺治療是有風(fēng)險的，盡管再次給予吡嗪酰胺對于那些輕度肝損害的患者能夠縮短抗結(jié)核的療程，但與可能帶來重度肝損害的嚴重后果相比是得不償失的。

第三，如何制定特殊人群如老年人、兒童的監(jiān)測方案。由于兒童和老年人生理機能的特殊性，他們對于藥物的吸收、代謝會具有更多的特異性。特別對于低齡兒童，從最初的給藥劑量、方案的制定，以及在用藥后臨床癥狀的觀察，均應(yīng)謹慎。檢測機體內(nèi)的內(nèi)源性IFN－γ水平或許可以成為臨床監(jiān)測的一個重要指標。Sukhanov等［35］認為當結(jié)核病患者服藥初期體內(nèi)IFN－γ水平低于100pg／ml時，給予干擾素誘導(dǎo)因子Cycloferon，可提高體內(nèi)IFN－γ水平，限制抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的肝損害發(fā)生。這為預(yù)測和防治肝損害的發(fā)生提供了新的思路。

關(guān)于保肝藥物的應(yīng)用和應(yīng)用時機尚無統(tǒng)一標準。常用保肝藥物為：葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧［含有游離巰基（－SH），具有還原性，可對抗脂質(zhì)過氧化和清除氧自由基，能夠降低肝細胞線粒體ATP酶的活性］、甘草酸二胺、聯(lián)苯雙酯和中藥制劑等。根據(jù)我院的臨床用藥經(jīng)驗，許多醫(yī)師并不主張預(yù)防性使用保肝藥物，也不主張聯(lián)合使用保肝藥物。因為大多數(shù)保肝藥物仍是經(jīng)由肝臟代謝，且預(yù)防性用藥并未能有效降低肝損害的發(fā)生率。在抗結(jié)核治療過程中，出現(xiàn)的肝功能異常不一定都是抗結(jié)核藥物的肝毒性所致，必須排除基礎(chǔ)疾病的干擾。應(yīng)排除原有肝膽疾病（如病毒性肝炎、肝硬化等）病情反復(fù)的可能，其次排除新近感染病毒性肝炎（如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎等）可能，再次排除引起肝功能異常的其他誘因（如酗酒、合并使用其他肝毒性藥物）可能。同時，不能忽視的是結(jié)核分枝桿菌也可通過微小肉芽腫的形式感染肝臟，引起肝功能異常，而這種肝功能異常是可以通過有效的抗結(jié)核治療得到改善的［16］。需強調(diào)的是，根據(jù)肝炎癥狀來監(jiān)測肝毒性是有局限性的，肝炎癥狀無特異性，容易受老年、酗酒、吸毒及精神因素等的影響。

綜上所述，加強肝功能的監(jiān)測，防范肝損害發(fā)生的危險因素，提高醫(yī)生對肝損害發(fā)生的診斷意識，抗結(jié)核藥物引起的肝損害是可控的。

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