崔開宇 仝進(jìn)毅

趨化因子CXC在上皮性卵巢癌形成中的作用

崔開宇 仝進(jìn)毅

趨化因子作為炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)引起了各領(lǐng)域廣泛的研究興趣。白細(xì)胞向炎癥部位趨化并使其復(fù)原的現(xiàn)象受多種類型細(xì)胞和組織的影響。它們除了具有已知的使細(xì)胞趨化聚集的功能，還有越來越多的證據(jù)表明，干擾這些相應(yīng)的功能可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移[1]。需要特別指出的是，趨化因子復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)可能會(huì)影響上皮性卵巢癌（epithelial ovarian caner，EOC）的發(fā)生與進(jìn)展，因此對(duì)于趨化因子的研究在EOC的診斷與治療方面具有越來越重要的意義。

1 概述趨化因子CXC及其功能

趨化因子是一類結(jié)合肝素的細(xì)胞因子超家族，分子量在8～10kDa，由配體及其相應(yīng)受體組成[1]。趨化因子是新生血管形成的重要介質(zhì)。新生血管既包括正常生理性血管形成（如胚胎發(fā)育和月經(jīng)中的血管形成），也包括病理性血管生成。趨化因子在其中的作用并不僅是單純促血管生成，而是通過復(fù)雜的血管生成與抑制間相互作用的信號(hào)傳導(dǎo)來改變血管內(nèi)皮的性狀。趨化因子的配體通過其同源的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，該受體是由表達(dá)在細(xì)胞表面的7個(gè)跨膜蛋白組成，屬于A-視紫紅質(zhì)類家族[2]。

趨化因子在一級(jí)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上被分類為C、CC、CXC或CX3C，其中“X”代表可替換的非保守氨基酸，除“C”亞組以外所有趨化因子均含有共同的4個(gè)位置保守的半胱氨酸殘基，其中第1個(gè)與第3個(gè)和第2個(gè)與第4個(gè)半胱氨酸殘基之間以二硫鍵相連，形成三鏈的β-折疊結(jié)構(gòu)。對(duì)于趨化因子的命名是受體加“R”（如CXCR1），相應(yīng)的配體加“L”（如CXCL8）。依據(jù)CXC序列前是否存在“ELR（Glu-Leu-Arg）”谷氨酸-亮氨酸-精氨酸三個(gè)基序進(jìn)一步將趨化因子CXC分為ELR+或ELR-亞族。

在過去的二十幾年里有許多關(guān)于趨化因子CXC在促進(jìn)和抑制血管生成方面雙重作用的研究。新生成的血管和薄壁毛細(xì)血管網(wǎng)來自于原有血管是腫瘤生長與擴(kuò)散的關(guān)鍵因素。一般來說ELR+CXC趨化因子通常通過與受體CXCR2相互作用介導(dǎo)血管生成，同時(shí)ELR+CXC還在諸如干細(xì)胞移植、淋巴細(xì)胞遷移和淋巴組織再生等方面起著不同的作用[2]。CXCR2通常在血管內(nèi)皮細(xì)胞和一些特殊的組織和細(xì)胞中表達(dá)，而ELR-CXC趨化因子與共同的受體CXCR3結(jié)合抑制血管新生[1]。ELR-趨化因子配體通過聚集固有性和適應(yīng)性免疫效應(yīng)細(xì)胞來達(dá)到抗腫瘤的效果（如CXCL9和CXCL10就可以來自腫瘤細(xì)胞的分泌），同時(shí)也可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖[2]。然而有兩種例外情況，一是CXCL4是ELR+趨化因子，它卻可以結(jié)合CXCR3起到抑制血管新生的作用；二是ELR-趨化因子CXCL12可與受體CXCR4結(jié)合促使血管生成[2]。因此，在評(píng)估趨化因子CXC家族功能時(shí)，必須考慮到ELR的狀態(tài)以及各趨化因子的同源受體情況。趨化因子的功能還可以通過廣泛的翻譯水平后修飾進(jìn)行調(diào)控，從而對(duì)相應(yīng)的生物活性及功能進(jìn)行調(diào)節(jié)與監(jiān)督[3]。

已有研究表明，除白細(xì)胞以外，成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都可以表達(dá)趨化因子及其受體[1-2]。重要的是癌組織的惡性部分及基質(zhì)有分泌趨化因子的功能，成對(duì)的趨化因子受體和配體能直接對(duì)腫瘤的存在與增殖起作用。來自于基質(zhì)細(xì)胞的趨化因子可能通過結(jié)合獲得性癌細(xì)胞受體這一功能來影響惡性細(xì)胞的生存狀態(tài)，加強(qiáng)其向富含趨化因子的環(huán)境轉(zhuǎn)移[4]。

2 趨化因子CXC在正常卵巢功能中的作用

卵巢的表面沒有腹膜覆蓋，直接暴露于腹腔的代謝與應(yīng)激環(huán)境中。女性整個(gè)生育期由于卵巢周期性排卵使卵巢上皮組織經(jīng)歷周期性損傷與修復(fù)，這個(gè)過程通常被認(rèn)為是炎癥引起的反應(yīng)，分泌大量的趨化因子、細(xì)胞因子、酶和生長因子。

趨化因子和細(xì)胞因子通過參與卵泡的發(fā)育與排卵、黃體的形成、功能與退化來調(diào)節(jié)卵巢功能。例如CXCL8可以通過介導(dǎo)中性粒細(xì)胞增加正常卵泡的形成，而抗CXCL8血清則可以抑制人絨毛膜促性腺激素誘導(dǎo)的排卵和中性粒細(xì)胞的活性。CXCL1也是中性粒細(xì)胞趨化因子，存在于卵泡液中并由卵巢基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，排卵后破裂的上皮細(xì)胞形成黃體，使白細(xì)胞浸潤和血管新生明顯增加。最近有研究表明，在正常輸卵管和卵巢表面的上皮細(xì)胞可表達(dá)CXCL12，而卵泡和卵母細(xì)胞中卻不表達(dá)[5]。還有報(bào)道稱經(jīng)過對(duì)卵巢周期的觀察，在排卵期正常卵巢組織中有CXCL10的表達(dá)。盡管這些趨化因子在卵巢的生理機(jī)制中所起的作用尚不明確，但可以肯定地是它們的存在對(duì)卵巢正常功能的維持有著極其重要的意義。

3 EOC

EOC占所有卵巢腫瘤的80%～95%，是婦科腫瘤中病死率最高的疾病。根據(jù)組織病理學(xué)通常將EOC分為透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌、黏液性癌、漿液性癌等；其中漿液性上皮性癌是最常見的腫瘤類型，其他罕見的卵巢腫瘤包括混合型、未分化型和勃勒納瘤（Brenner）等[6]。一般習(xí)慣以FIGO對(duì)腫瘤進(jìn)行分期，但現(xiàn)在有越來越多的證據(jù)表明，低分化和高分化腫瘤是由不相關(guān)的分子病理學(xué)引起不同的病因所致[7]。低度惡性腫瘤通常具有微乳頭狀結(jié)構(gòu)并多來源于交界性腫瘤，這些腫瘤被認(rèn)為是良性向惡性的進(jìn)展的階段，通常表達(dá)KRAS或BRAF基因突變，并有明確的突變途徑，一般預(yù)后良好[8]。相比之下，在高度惡性的漿液性腫瘤中發(fā)現(xiàn)有大量的TP53基因突變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)于TP53的突變表達(dá)有高達(dá)80%的情況下無法明確其突變途徑，它們似乎是自發(fā)產(chǎn)生并在早期就發(fā)生了轉(zhuǎn)移且預(yù)后不良[8-9]。

4 趨化因子在卵巢癌的發(fā)生與進(jìn)展中的作用

4.1 炎癥與卵巢表皮細(xì)胞 與其他類型的腫瘤類似，慢性炎癥是卵巢腫瘤生長與進(jìn)展過程中及其重要的基本條件[10]。趨化因子作為炎癥的重要介質(zhì)發(fā)揮兩個(gè)主要作用：（1）負(fù)責(zé)激活免疫細(xì)胞并將其向腫瘤的惡性部位聚集；（2）在腫瘤的形成和進(jìn)展過程中有調(diào)節(jié)、親和與抗血管生成效應(yīng)。腫瘤通過趨化因子CXC可以表現(xiàn)出多樣的生物學(xué)效應(yīng)且相互間存在著千絲萬縷的聯(lián)系，因此鑒定趨化因子的分子類型是極其重要的，可以明確其到底具有抗腫瘤和防止復(fù)發(fā)的作用，還是相反具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的作用。

普遍認(rèn)為卵巢癌起源于卵巢表皮細(xì)胞，但目前有新的證據(jù)表明輸卵管纖毛也參與了卵巢癌形成，伴隨BRCA基因突變的女性卵巢癌癌前病變組織中往往含有輸卵管纖毛[11]。在Dicer-Pten去除鼠中，發(fā)生在輸卵管的漿液性上皮性腫瘤能夠轉(zhuǎn)移到卵巢并迅速擴(kuò)散，該項(xiàng)研究中的小鼠表現(xiàn)出一致性的腫瘤臨床癥狀且病死率為100%[12]。因此有學(xué)者提出與輸卵管的增殖與增生相關(guān)的病變，可能在本質(zhì)上也會(huì)導(dǎo)致卵巢癌的發(fā)生。含有炎性因子如CXCL8、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage Colony-stimulating factor,EMCSF）的子宮內(nèi)膜液隨月經(jīng)逆流通過輸卵管，這種常見的現(xiàn)象卻可以使卵巢癌的發(fā)病率增加。因此，子宮切除加輸卵管結(jié)扎術(shù)能在一定程度上降低卵巢癌的發(fā)生。以上研究結(jié)果有力的支持了卵巢癌的進(jìn)展是由輸卵管和卵巢兩方面的炎癥因素引起的這一觀點(diǎn)。

由炎癥介導(dǎo)的趨化因子、細(xì)胞因子和生長因子的釋放還能促進(jìn)白細(xì)胞、上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖[1]。氧化應(yīng)激、細(xì)胞壞死和細(xì)胞快速分裂是慢性炎癥的標(biāo)志[10]。細(xì)胞的快速分裂可能導(dǎo)致復(fù)制錯(cuò)誤并需要DNA修復(fù)，如果恰好發(fā)生在類似TP53這樣的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)，則基因突變的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加，這進(jìn)一步說明了在對(duì)高度惡性的漿液性EOC的普遍觀察中TP53基因突變率高的原因。

最近對(duì)于卵巢癌微環(huán)境中炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生以自分泌細(xì)胞因子網(wǎng)進(jìn)行描述。TNF網(wǎng)包括TNF-α、IL-6和CXCL12等，特別是CXCL12/CXCR4軸在卵巢腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移中起著重要作用。與血管生成、炎癥和白細(xì)胞浸潤相關(guān)的基因可使TNF網(wǎng)的活性增強(qiáng)，通過小干擾RNA（Small interfering RNA,siRNA）或中和抗體對(duì)TNF網(wǎng)進(jìn)行靶向試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤的腹膜生長減少，這在人類腫瘤和小鼠轉(zhuǎn)移瘤模型中得到了證實(shí)[13]。

核因子-kB（nuclear factor-kB,NF-kB）是調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中炎性標(biāo)記物自分泌和旁分泌之間信號(hào)傳導(dǎo)的重要因素，尤其是NF-kB能調(diào)控卵巢癌細(xì)胞中的自分泌信號(hào)傳遞通路CXCL12/CXCR4軸[14]。前列腺素的過表達(dá)改變了細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)狀態(tài)，使卵巢腫瘤細(xì)胞的侵襲性增強(qiáng)。

4.2 T細(xì)胞向EOC的聚集 正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)是CXCL9（即MiG）、CXCL10（即IP10）及其受體CXCR3相互作用影響了自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell,NK）、激活的Ⅰ型輔助T（helper T,Th）細(xì)胞、γ-δ-T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞等向腫瘤的化學(xué)趨向性。IL-12是一種有效的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，CXCL9和CXCL10所產(chǎn)生的抗腫瘤反應(yīng)正是通過對(duì)IL-12進(jìn)行調(diào)節(jié)而起作用的[15]。此外，通過研究凝血和炎癥之間的聯(lián)系還發(fā)現(xiàn)卵巢癌腹水培養(yǎng)的細(xì)胞和健康獻(xiàn)血者的外周血單核細(xì)胞同樣可隨CCL2和CXCL8一起誘導(dǎo)使炎癥細(xì)胞因子顯著增加[16]。這表明卵巢癌的微環(huán)境從本質(zhì)上來說是炎性反應(yīng)。

最近對(duì)489例高度惡性漿液性EOC患者的基因表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CXCL10、CXCL11及其受體CXCR3含量增多，該研究將這類腫瘤定義為“免疫反應(yīng)性腫瘤”，提示上述趨化因子在腫瘤的微環(huán)境中具有重要作用，這些趨化因子配體的主要功能是向炎癥部位運(yùn)送白細(xì)胞以及聚集激活的CD4+Th1細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞[17]。浸潤淋巴細(xì)胞的腫瘤（tumor-infiltrating lymphocytes,TILs）中CD8+T細(xì)胞與CD4+或CD3+T細(xì)胞結(jié)合存在時(shí)EOC患者的生存率明顯提高，相反與控制T細(xì)胞（Treg）結(jié)合則患者一般預(yù)后不良，該研究還發(fā)現(xiàn)TILs中上皮內(nèi)CD4+或其他CD3+T細(xì)胞單獨(dú)存在與生存率無關(guān)[18]。

EOC的組織和腹水中含有高濃度的CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞，而正常的卵巢組織中是不存在這些細(xì)胞的，F(xiàn)OXP3是Treg細(xì)胞的標(biāo)志物，可防止正常免疫環(huán)境中自身免疫的發(fā)生，對(duì)于維持機(jī)體免疫環(huán)境的穩(wěn)定性具有重要的作用[19]。在一項(xiàng)對(duì)腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤腹水中含有高濃度的趨化因子CCL22（由腫瘤巨噬細(xì)胞分泌），其可將Treg向腫瘤誘導(dǎo)并抑制TILs的應(yīng)答。

4.3 抑制血管生成的趨化因子配體能夠抑制EOC的進(jìn)展 ELR-趨化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11能夠通過抑制血管生成來影響腫瘤的進(jìn)展。由Th17細(xì)胞分泌的IL-17和干擾素-γ能夠刺激原發(fā)性卵巢癌細(xì)胞誘導(dǎo)其分泌CXCL9和CXCL10[20]。這些結(jié)合CXCR3的趨化因子能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，吸引固有性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，提高Ⅰ型主要組織相容性復(fù)合體對(duì)腫瘤細(xì)胞的處理，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別能力[21]。CXC對(duì)EOC微環(huán)境的調(diào)節(jié)主要由CXCL9和CXCL10來實(shí)現(xiàn)，CXCL11對(duì)EOC的抗腫瘤作用很小，它主要是使抗腫瘤反應(yīng)逐漸增強(qiáng)。

4.4 刺激血管生成的趨化因子配體能夠促進(jìn)EOC的進(jìn)展 通過觀察創(chuàng)口愈合、關(guān)節(jié)炎和糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)現(xiàn)病理性血管生成有多種類型細(xì)胞和生長因子參與，而癌癥的進(jìn)展和擴(kuò)散其中重要一點(diǎn)是與慢性炎癥密切相關(guān)[2]。CXCL8（即IL-8）、CXCL5（即ENA-78）和CXCL1（即GRO-α）等ELR+趨化因子通過結(jié)合CXCR2誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，從而導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[1]，它們也能間接通過白細(xì)胞表達(dá)CXCR2導(dǎo)致促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的分泌[2]。上述3種CXC趨化因子都有吸引多形核白細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞的能力[1]。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞分泌的廣譜蛋白酶包括組織蛋白酶G能夠裂解CXCL5，截?cái)郈XCL5的N-端能夠顯著提高其在體內(nèi)外的趨化能力，增加卵巢癌細(xì)胞的黏附性[3]。中性粒細(xì)胞聚集黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞上并使其發(fā)生重建，從而使腫瘤細(xì)胞更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

CXCL1與CXCL5相似對(duì)中性粒細(xì)胞有趨化活性，截?cái)嗥銷-端也能使其體外趨化性增強(qiáng)。有研究顯示CXCL1通過復(fù)雜的腎素-血管緊張素系統(tǒng)通路促使上皮細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)正常的基質(zhì)發(fā)生“重排”并成瘤，在卵巢癌患者的血清和腫瘤組織中CXCL1均有高表達(dá)。目前CXCL1（結(jié)合CCL18）已被認(rèn)為是卵巢癌的血清學(xué)標(biāo)記物，將其應(yīng)用于多元酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)卵巢癌敏感性為92%，特異性為97%，這明顯高于單用CA125的測(cè)定[22]。

EOC患者腹水中CXCL8的含量較高，晚期EOC患者的血清中存在CXCL8蛋白和抗CXCL8抗體。CXCL8能夠刺激多種卵巢腫瘤細(xì)胞株使其在體外增殖，對(duì)血管生成也有直接作用，它可以通過CXCR1和CXCR2刺激毛細(xì)血管形成。

5 趨化因子CXC是未來EOC治療的新方向

趨化因子CXC在信號(hào)傳遞方面具有重要特性，因而利用這一特性來降低EOC相關(guān)的發(fā)病率與病死率有著極其深遠(yuǎn)的意義，其中之一就包括對(duì)Th17細(xì)胞的刺激，即利用疫苗或免疫療法刺激干擾素-γ和IL-17，結(jié)果使CXCL9和CXCL10水平升高[23-24]。在小鼠EOC模型的研究中，給予AMD3100的小鼠（臨床批準(zhǔn)的CXCR4抑制劑）顯著降低了腹腔內(nèi)的播散和血管生成，增強(qiáng)了T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，減少了腫瘤內(nèi)FoxP3+Treg細(xì)胞的數(shù)量[25]。隨后證實(shí)AMD3100是通過阻斷CXCL12/CXCR4的結(jié)合而使播散性卵巢癌小鼠減少了腫瘤的生長，延長了生存時(shí)間[26]。目前尚未有該趨化因子抑制劑在人體試驗(yàn)中的報(bào)道，因此在各種不同類型癌癥中應(yīng)用趨化因子CXC的抑制劑和拮抗劑，是未來癌癥靶向治療新的有前景的發(fā)展方向。

綜上所述，趨化因子CXC對(duì)EOC的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的各個(gè)過程都有重要的影響，特別是它們?cè)谘装Y中促使血管生成和聚集免疫細(xì)胞的作用已經(jīng)被證實(shí)對(duì)腫瘤的微環(huán)境產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，另外這些因素之間復(fù)雜的相互作用也改變著臨床結(jié)果。利用這些趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)行研究可以在早期就發(fā)現(xiàn)臨床環(huán)境的異常。趨化因子CXC在EOC中的活動(dòng)機(jī)制和相互間的聯(lián)合作用現(xiàn)在還處于基礎(chǔ)研究中，對(duì)于CXC信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究將成為減少EOC的發(fā)病率和病死率、改善該病患者預(yù)后的重要途徑。

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2012-11-22）

（本文編輯：沈昱平）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

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