張治芬

●指南解讀

2013年絕經(jīng)激素治療全球共識(shí)聲明及國(guó)際絕經(jīng)協(xié)會(huì)激素補(bǔ)充治療建議解讀

張治芬

10年前，在醫(yī)患雙方對(duì)絕經(jīng)激素補(bǔ)充治療一片熱情高漲之時(shí)，女性健康倡議（WHI）第一次試驗(yàn)的結(jié)果公布，試驗(yàn)結(jié)果提示激素補(bǔ)充治療可能會(huì)增加絕經(jīng)女性的心血管風(fēng)險(xiǎn)，這讓當(dāng)時(shí)的絕經(jīng)激素補(bǔ)充治療直接墜入了谷底。在此之后的10年里，關(guān)于絕經(jīng)后激素治療的安全性不斷被大大小小的臨床試驗(yàn)以各種形式反復(fù)論證。近年來(lái)，關(guān)于絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy，MHT）方面的臨床研究數(shù)據(jù)越來(lái)越多，大部分臨床試驗(yàn)結(jié)果提示：60歲以下女性啟動(dòng)MHT有相對(duì)較好的安全性，人們對(duì)MHT的看法也開(kāi)始逐漸回歸理性。

2013年，在WHI第一次試驗(yàn)的結(jié)果公布之后的第10年，國(guó)際絕經(jīng)協(xié)會(huì)（IMS），在美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)、亞太絕經(jīng)聯(lián)盟、內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、歐洲絕經(jīng)學(xué)會(huì)、國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)、北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)及其它相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)代表的參與下，舉辦了一場(chǎng)研討會(huì)，達(dá)成了一個(gè)全球性的共識(shí)-《絕經(jīng)激素治療的全球共識(shí)聲明》，并更新2011年的IMS的MHT建議。

在過(guò)去的10年中，MHT在安全性和疾病預(yù)防方面不斷有新的證據(jù)挑戰(zhàn)既往被接受的臨床指南，主要國(guó)家和地區(qū)的絕經(jīng)學(xué)會(huì)也在定期地修改和更新其相應(yīng)的指南，目前這些指南間的差異已經(jīng)越來(lái)越小。這兩份指導(dǎo)性文件在這樣的學(xué)術(shù)背景下應(yīng)運(yùn)而生。其中《絕經(jīng)激素治療的全球共識(shí)聲明》于2013年3月，發(fā)表于《CLIMATERIC》雜志。IMS的MHT建議發(fā)表于2013年5月的《CLIMATERIC》雜志。下面筆者按自己的個(gè)人見(jiàn)解就這兩份最新的指導(dǎo)性文獻(xiàn)所達(dá)成的MHT的核心推薦點(diǎn)作如下整理與解讀。

1 MHT基本原則

1.1 在任何年齡段女性，MHT都是緩解中度至重度絕經(jīng)癥狀的最有效治療，尤其是在年齡＜60歲或絕經(jīng)10年內(nèi)的有癥狀的女性，其獲益遠(yuǎn)高于風(fēng)險(xiǎn)；在年齡＜60歲或絕經(jīng)10年內(nèi)的有癥狀的女性中，合適的MHT可以有效地適當(dāng)?shù)仡A(yù)防骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨折；隨機(jī)對(duì)照研究、觀察性數(shù)據(jù)以及meta分析結(jié)果都證實(shí)，標(biāo)準(zhǔn)劑量的雌激素單獨(dú)用于在年齡＜60歲或絕經(jīng)10年內(nèi)應(yīng)用激素治療可以減少冠心病和所有原因的病死率；雌孕激素復(fù)方制劑在這一人群中應(yīng)用也有類似的降低病死率的趨勢(shì)，但是在大多數(shù)隨機(jī)臨床研究中，冠心病的發(fā)病率并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 MHT必須根據(jù)癥狀和預(yù)防的需要，以及個(gè)人和家族病史、相關(guān)的檢查結(jié)果，女性個(gè)人偏好和期望等進(jìn)行個(gè)性化治療。

1.3 僅有陰道干澀或性交不適的婦女首選局部應(yīng)用低劑量雌激素治療。

1.4 建議在45歲之前，尤其是在40歲之前經(jīng)歷自然絕經(jīng)或醫(yī)源性絕經(jīng)的女性使用MHT至平均絕經(jīng)年齡。

1.5 MHT的劑量和治療時(shí)間應(yīng)該與治療目標(biāo)以及安全性問(wèn)題一致，并且也應(yīng)該是個(gè)體化的。沒(méi)有理由武斷地限制MHT的持續(xù)使用時(shí)間。從WHI試驗(yàn)和其他研究中獲取的數(shù)據(jù)顯示，60歲前開(kāi)始使用MHT治療的健康女性，至少在使用5年內(nèi)是安全的。根據(jù)女性的個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)狀況，持續(xù)使用5年以上的治療窗可能是適當(dāng)?shù)摹?/p>

2 MHT中孕激素的作用

2.1 對(duì)于子宮切除的女性，可單純給予雌激素進(jìn)行治療，否則需要加入微?；型?孕激素以保護(hù)子宮內(nèi)膜。

2.2 天然孕激素或是某些孕激素除了在子宮內(nèi)膜上預(yù)期的作用外，還有其他的優(yōu)點(diǎn)，比如，被廣泛報(bào)道的屈螺酮的降血壓作用。

2.3 通過(guò)宮內(nèi)含孕激素的緩釋系統(tǒng)直接將孕激素緩釋于子宮內(nèi)膜確實(shí)為子宮內(nèi)膜提供了保護(hù)，并且和其他給藥途徑相比，將較少引起全身的孕激素效應(yīng)。

3 對(duì)MHT中除雌孕激素以外其它成份的評(píng)價(jià)

3.1 睪丸激素的主要適應(yīng)證是用于治療欲望、興奮和性高潮障礙。

3.2 多重隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未表明替勃龍會(huì)增加靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)，但低劑量替勃龍（1.25mg）會(huì)增加60歲以上婦女的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 不推薦使用自定義的復(fù)合生物同質(zhì)性荷爾蒙治療；生物同質(zhì)性激素治療指的是一些歐美國(guó)家的藥劑師會(huì)自配一些藥物，通常均為激素類藥物，因?yàn)楹屑に鼗钚晕镔|(zhì)，所以會(huì)有臨床療效，但是其有效性、安全性、不良反應(yīng)都沒(méi)有經(jīng)過(guò)檢測(cè)，生物同質(zhì)是藥劑師創(chuàng)造的一個(gè)名詞，這種自定義的藥物不安全，而且不符合循證醫(yī)學(xué)的概念。

3.4 不推薦使用傳統(tǒng)的復(fù)合激素生物類似物進(jìn)行治療。生物類激素通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)上和其他媒體進(jìn)行直接的宣傳，在公眾中有著巨大的市場(chǎng)，但是其宣傳的優(yōu)點(diǎn)如沒(méi)有不良反應(yīng)、很安全，有助于減肥和抗衰老等并沒(méi)有得到證明，并且比已注冊(cè)的藥用激素治療更為昂貴。

4 MHT的安全性

4.1 不同國(guó)家的乳腺癌發(fā)病率不盡相同，因此現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并不是處處都適用。乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加主要與雌激素治療中加入孕激素及持續(xù)使用時(shí)間相關(guān)。MHT誘導(dǎo)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較小，停止治療后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。乳腺癌幸存者使用MHT治療的安全性數(shù)據(jù)缺乏。

4.2 隨著口服MHT的使用，靜脈血栓栓塞事件和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，但對(duì)于60歲以下的女性，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較罕見(jiàn)。觀察研究指出透皮給藥低劑量雌二醇（低于50g）不增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。作用機(jī)制是避免了肝臟首過(guò)代謝。因此，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)女性應(yīng)考慮透皮給藥治療。

5 MHT的遠(yuǎn)期獲益

5.1 對(duì)于具有骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性及年齡在60歲以下，或絕經(jīng)10年內(nèi)的女性，MHT可以考慮作為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的一線方法。

5.2 如果在絕經(jīng)前后開(kāi)展雌激素治療，會(huì)對(duì)心臟有保護(hù)作用（通常被稱為“時(shí)間窗”概念）。60歲以上是否可以持續(xù)進(jìn)行MHT治療，應(yīng)通過(guò)整體的風(fēng)險(xiǎn)—獲益分析來(lái)決定。

回顧過(guò)去10年國(guó)內(nèi)醫(yī)務(wù)人員對(duì)MHT的困惑，10年里MHT的學(xué)術(shù)不斷進(jìn)展，我們展望未來(lái)，應(yīng)該相信MHT在中國(guó)，一個(gè)中老年女性人群如此龐大的國(guó)家，MHT的迅速發(fā)展、臨床應(yīng)用不斷成熟、接受人群不斷擴(kuò)大將是大勢(shì)所趨。在這樣的大趨勢(shì)下，希望我們國(guó)內(nèi)的婦產(chǎn)科界同仁都能與時(shí)俱進(jìn)，重視MHT，不斷更新學(xué)習(xí)相關(guān)的學(xué)術(shù)知識(shí)，將MHT合理地應(yīng)用于國(guó)內(nèi)廣大絕經(jīng)婦女，讓這一年齡階段的女性能夠擁有更好的健康狀態(tài)和更高的生活質(zhì)量！

2013-07-30）

（本文編輯：沈昱平）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院