胡夏榮， 俞武生， 盧春麗， 吳志明， 盧煥全， 尹永碩， 黃兆倫， 葉鎮(zhèn)彭， 王在國

隨著影像技術的迅速發(fā)展，甲胎蛋白(AFP)和B超檢查在體檢中的普及，小肝癌的發(fā)現率和切除率逐年提高，小肝癌5和10年生存率已高達65%和46%[1]。但原發(fā)性肝癌多伴有不同程度的肝硬化，部分患者不能耐受大范圍的手術切除，選擇合理的治療方案是小肝癌治療的關鍵和難點。同時，肝硬化結節(jié)會使腫瘤部位較深的小肝癌術中定位困難，而影像檢查的分辨率提高，使較小的良性實質性占位病變發(fā)現率增加，這與部分小肝癌難以區(qū)分。因此，小肝癌的準確診斷對治療方案的選擇尤為重要。本文總結2007年1月至2009年1月我院診治的53例小肝癌的臨床病理資料，探討小肝癌的診治原則。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 2007年1月至2009年1月我院共診治小肝癌(單發(fā)腫瘤直徑≤3 cm)53例，其中男41例，女12例，年齡23～82歲，中位年齡51歲。乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽性44例(83.0%)；血清甲胎蛋白(AFP)<25 μg/L 14例，25～200 μg/L 24例，>200μg/L 15例；Child-Pugh肝功能分級：A級19例，B級27例，C級7例。

1.2 診斷方法 采用實驗室檢查(AFP、CEA、CA199)，影像學檢查(B超/超聲造影、CT/MRI)及有創(chuàng)傷性檢查(DSA、碘油CT、穿刺活檢或剖腹探查)診斷肝臟病變的性質。常多種方法聯用，先采用無創(chuàng)性方法，如無法確診則采用有創(chuàng)方法。

1.3 治療方法 (1)手術切除組：共35例(其中2例原接受射頻消融治療，因腫瘤較小且位置靠近膈頂，定位不準確而未毀損腫瘤者后轉手術切除)，均采用不規(guī)則性肝腫瘤切除術。手術指征為腫瘤位于肝表面或位置較淺，肝儲備功能較好(Child-Pugh B級以上，無明顯門靜脈高壓)、全身情況能耐受手術，無嚴重心、腦、肺、腎合并癥。(2)局部微創(chuàng)治療組：共18例，其中14例符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷標準，4例經穿刺活檢后病理確診為肝細胞癌。射頻融消術(RFA)13例、無水酒精注射術(PEI)3例，兩種方法為經皮或開腹狀態(tài)下，在CT、B超定位后，射頻針或肝穿針穿刺進入腫瘤，進行毀損消融或將95%乙醇注入腫瘤內。常用于肝儲備功能差、腫瘤位置深而手術不易達到者或有手術禁忌者。肝動脈化療栓塞術(TACE)2例，采用Seldinger法經股動脈穿刺插管，注入超液態(tài)碘油栓塞，此法用于常規(guī)檢查方法(B超、CT及MRI)難以確認腫瘤位置及性質的病例。

所有患者均行輔助治療，包括維護、改善肝功能，使用干擾素提高機體免疫力；長期口服拉米夫定等抗病毒藥。

1.4 隨訪 門診隨訪血清AFP水平、B超、CT等。當懷疑復發(fā)時，即進行增強CT掃描和(或)肝動脈造影以明確診斷。本組隨訪至2012年1月，隨訪率100%，隨訪時間2～60個月，中位隨訪時間42個月。

1.5 統(tǒng)計學方法 運用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier生存分析法計算生存率和復發(fā)率，生存曲線的比較應用Log-rank法，率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 診斷結果 僅有8例以上腹隱痛、食欲不振、納差等非特異性癥狀就診，占15.1%。5例因合并脾腫大并明顯脾功能亢進及食管胃底重度靜脈曲張嘔血檢出，其余均為體檢時發(fā)現。15例患者初診時血清AFP >200 μg/L，僅占28.3%，血清AFP為陰性或低滴度陽性(AFP≤200 μg/L)的小肝癌為38例，占71.7%。53例中3例誤診為肝血管瘤，1例誤診為肝膿腫，1例誤診為局灶性結節(jié)狀增生(FNH)；其中4例AFP+B超/CT隨訪1年后腫瘤增大并于手術切除后病理確診。6例性質未明手術切除后病理確診。初診的準確率為79.2%。

2.2 治療結果 手術切除35例，其中肝右葉腫瘤切除23例，肝左葉腫瘤切除9例，肝尾狀葉腫瘤切除3例，其中5例同時行脾切除+賁門周圍血管離斷術。術中發(fā)現29例伴有肝硬化，占82.9%。6例術中阻斷第一肝門，每次阻斷時間均<10 min，其余未阻斷肝門。因位置較深而術中無法捫及的腫瘤，采用術中B超定位15例；3例因B超不能顯示病灶者再結合CT/MRI定位肝腫瘤。術后病理30例為肝細胞癌，5例為膽管細胞癌。2例手術切除患者術后2個月內死亡，死因是上消化道大出血及肝功能衰竭，余無嚴重并發(fā)癥。微創(chuàng)治療18例：射頻消融13例，無水酒精注射術3例，肝動脈化療栓塞術2例，均未發(fā)生圍手術期死亡、肝衰竭及消化道出血等嚴重并發(fā)癥。

2.3 復發(fā)率與生存率 35例手術切除者術后3年生存率為75.2%，成功完成微創(chuàng)治療的18例患者3年生存率為71.3%，兩組無顯著差異(P=0.336)；手術切除者術后1、2、3年復發(fā)率分別為13.3%、24.5%、37.1%，微創(chuàng)治療者3年復發(fā)率分別為17.4%、31.8%、41.6%，差異也無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

3 討論

傳統(tǒng)觀點認為小肝癌是指直徑≤5 cm的腫瘤，但大量的病理資料結果證實：3 cm以內的小肝癌以非侵襲性生長為主，其侵犯的距離極少超過2 cm，癌細胞分化程度高，大多有包膜，很少見癌栓和衛(wèi)星灶，治療后生存率高、復發(fā)率低。>3 cm的小肝癌癌栓及播散結節(jié)發(fā)生率都較高，預后相對較差。因此，小肝癌以≤3 cm來劃分對指導臨床治療和判斷預后具有重要意義。小肝癌患者大都合并肝硬化，因此，準確診斷、定位及合理的治療方案選擇對其預后有重要意義。

3.1 小肝癌的診斷 血清AFP水平是目前診斷肝癌敏感性和特異性最佳指標之一，研究發(fā)現其診斷肝癌的敏感性和特異性可達70%和89%[2]。然而，血清AFP對小肝癌的診斷率卻較低，大量臨床隨訪觀察發(fā)現，小肝癌的AFP陽性率僅25%[3]，AFP陰性或低滴度陽性的小肝癌與肝硬化結節(jié)、血管瘤、炎性假瘤、局灶增生結節(jié)(FNH)、血管平滑肌脂肪瘤(AML)等肝臟良性病變在影像學上難以辨別。本組53例患者中，血清AFP陰性或低滴度陽性者占71.7%，而血清AFP明顯陽性，并用于診斷的僅占28.3%，因此血清AFP陰性或低滴度陽性并不能排除小肝癌。本組有3例誤診為肝血管瘤，1例誤診為肝膿腫，1例誤診為FNH，6例為切除后病理確診，可見，小肝癌誤診率較大肝癌多，診斷中應注意基礎肝臟疾病情況。

在我國，高達80%～85%的肝癌與肝炎病毒感染有關，肝癌合并肝炎后肝硬化者達80%以上，且已證實肝炎病毒不僅誘導腫瘤的發(fā)生，而且促進肝癌的轉移和復發(fā)[4]。本組35例手術切除患者中，病理檢查發(fā)現29例伴有不同程度的肝硬化，約占82.9%，全組患者HBsAg陽性占83.0%(44/53)，提示乙肝背景對小肝癌診斷有重要意義。

多種影像學手段的聯合應用在小肝癌診斷中也頗具價值。目前臨床應用最多的是B超、CT、DSA及碘油CT。超聲、超聲造影及多層螺旋CT對小肝癌的檢出率分別為82.9%、97.1%及97.1%[10]。DSA及碘油CT對肝癌的分辨率也較高，但屬有創(chuàng)性檢查，不應作為常規(guī)使用。由于不同影像學技術對肝臟病變的顯示各有優(yōu)劣，單一影像學檢查常會漏診。本組1例患者在外院B超診斷為腫瘤直徑1 cm的血管瘤，2年后在我院復查時腫瘤直徑已增至3 cm，手術切除后病理診斷為肝細胞癌。因此，以多種影像學手段互補對小肝癌的確診極其重要，且對于病變顯示不清且不宜手術，需經肝動脈碘油栓塞治療者，影像學檢查具有診斷與治療的雙重作用。

對初診難以確診的病例，應行AFP+B超/CT為主的密切隨訪。本組2例誤診為血管瘤者初診時AFP陰性，經嚴密隨訪AFP，得以確診和及時治療。另1例誤診為血管瘤患者，因未予隨訪，至腹部疼痛后才再次就診，失去了早期治愈的機會。本組中6例初診時腫瘤性質未明患者，因均有乙肝背景，高度懷疑而行剖腹探查術，術后病理證實為肝癌。

3.2 小肝癌的定位 手術中位置較深的小肝癌在肝硬化結節(jié)干擾下常難以精確定位。術中超聲對深部小肝癌不僅定位準確，還能發(fā)現術前未發(fā)現的病灶，可防止多中心起源的肝癌子灶殘留[6]。本組35例手術患者中，15例成功應用術中B超精確探查腫瘤，并依此確定手術切緣。另有3例因B超不能顯示病灶，術中體內標志結合CT/MRI測量肝腫瘤位置的方法進行三維定位，即從CT/MRI片中測量腫瘤與肝臟膈頂的距離，與脊柱或肝臟兩側切面的距離，以及距肝包膜的深度，三線交點即為腫瘤所在的位置。腫瘤精確定位的前提是熟悉肝臟的立體解剖和各種影像學知識，但無論何種先進的影像學檢查均不能完全取代術中仔細的全肝探查。

3.3 小肝癌治療方案的合理選擇 臨床治療中手術切除仍是小肝癌治療的主要方法，小肝癌術后能獲得長期的生存，Zhou等[7]報道小肝癌切除術后1、3、5、10年生存率分別為91%、77%、65%、46%，但手術切除后5年復發(fā)率也達43.5%。本組患者手術切除后3年生存率達75.2%，但復發(fā)率也達37.1%，微創(chuàng)治療患者的復發(fā)率稍高，但與切除組比差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能與隨訪時間短、病例數不充足有關。

手術方式的選擇應以肝段以下的不規(guī)則切除為宜，因為小肝癌的復發(fā)以肝內多發(fā)為主，即多中心來源，即使擴大切除也難以避免肝內復發(fā)。Shi等[8]報道小肝癌距腫瘤邊緣6 cm處仍見有微小轉移灶，說明單純依靠擴大切除范圍，也難以確保完全消滅殘留的腫瘤細胞。Dahiya等[9]比較259例窄切緣和114例寬切緣切除的小肝癌患者的生存率和復發(fā)率，均無明顯差異，對預后影響的主要因素為肝硬化的程度。本組手術切除患者中，有2例術后死于門脈高壓所致的上消化道大出血和肝功能衰竭，而并非死于腫瘤本身，說明肝功能狀態(tài)等因素決定肝癌手術方式的選擇，合理掌握肝切除量是提高手術切除率、減少術后并發(fā)癥、降低手術死亡率的關鍵。

盡管肝切除至今仍被認為是小肝癌治療的主要治療方式，但部分患者不適合外科手術切除。有效的、非手術的微創(chuàng)治療有多種，近年來，以RFA、TACE和PEI為代表的微創(chuàng)治療已成為小肝癌非手術治療的主要模式，尤以RFA最為常用。Chen等[10]將180例小肝癌隨機分入手術組和RFA組，發(fā)現RFA組和肝切除組1、3、4年總生存率分別為95.8%、71.4%、67.9%及93.3%、73.4%、64.0%，而無瘤生存率分別為85.9%、64.1%、46.4%及86.6%、69.0%、51.6%，兩組患者的療效無明顯差異。Liu等[11]Meta分析也發(fā)現小肝癌RFA與手術切除的生存率無明顯差異。但日本的一項7 185例的全國性研究報道支持3 cm以下小肝癌進行手術切除，其理由是復發(fā)率較RFA更低，雖兩組總生存率無差異，但可能由于隨訪時間短所致(中位時間僅10.4月)[12]。本組手術切除和微創(chuàng)治療兩組的生存率和復發(fā)率差異均無統(tǒng)計學意義，但手術切除患者的術后復發(fā)率有更低的趨勢，如擴大樣本量和延長隨訪時間，結果可能會更可靠，況且本組中2例行射頻治療時超聲下因定位不準，沒有完全毀損腫瘤。因此，手術切除應作為小肝癌的首選方案，而對于肝功能儲備欠佳(Child-Pugh B級及以上)的小肝癌需根據肝硬化程度、全身情況選擇肝切除或局部微創(chuàng)治療?？傊?，多種方法綜合運用及個體化治療是小肝癌治療的根本原則。

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