商梅嬌 陳坤蘭 綜述 周祎審校

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科胎兒中心，廣東廣州 510080）

胎兒脊髓脊膜膨出MOMS臨床研究

商梅嬌 陳坤蘭 綜述 周祎*審校

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科胎兒中心，廣東廣州 510080）

胎兒醫(yī)學(xué)發(fā)展到今天，開放性胎兒手術(shù)的臨床應(yīng)用被廣泛關(guān)注。但此類手術(shù)必須有嚴(yán)格的適應(yīng)證。宮內(nèi)開放性手術(shù)能否讓胎兒真正受益，母親的風(fēng)險(xiǎn)如何權(quán)衡與評(píng)估是應(yīng)用此項(xiàng)技術(shù)前應(yīng)該明確的問題。胎兒脊髓脊膜膨出（meningo m yelocele，mmC）的MOMS（management of m yelo meningocele study）研究給出我們一些臨床處理意見和思路，本文綜述如下。

1 mmC概況

胎兒脊髓脊膜膨出是先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的畸形之一，是引起人類嚴(yán)重殘疾的第二位常見先天缺陷。美國存活新生兒mmC發(fā)生率，2004～2006年的統(tǒng)計(jì)約為3.5／10 000［1］，與2003～2004年報(bào)道的3.39／10 000［2］相近。脊柱裂患兒新生兒期存活率為53.5%，1歲存活率僅為23.3%［3］。mmC的發(fā)病原因目前尚不清楚，流行病學(xué)研究表明是基因和環(huán)境因素的相互作用所致，是典型的多因素相互作用的結(jié)果?！岸未驌簟睂W(xué)說認(rèn)為mmC病情的進(jìn)展是由于原發(fā)性的胎兒先天性結(jié)構(gòu)發(fā)育異常使得脊髓直接暴露在子宮環(huán)境中，受到羊水、直接創(chuàng)傷或流體壓力的作用或者3個(gè)因素相互作用繼發(fā)引起脊髓的損害。這一假說目前已經(jīng)得到病理檢查、超聲監(jiān)測(cè)胎兒肢體運(yùn)動(dòng)等許多觀察研究結(jié)果的支持［4，5］。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形胎兒的預(yù)防和處理措施，首先是孕前及孕早期每天補(bǔ)充0.4 mg葉酸（對(duì)于有神經(jīng)管缺陷家族史的孕婦每天補(bǔ)充4 mg葉酸），其次是母親血清學(xué)甲胎蛋白的篩查［6］及早、中孕期超聲波對(duì)胎兒頭顱和脊柱的詳細(xì)篩查［7］。

mmC患兒由于脊髓神經(jīng)受損，可引起下肢的運(yùn)動(dòng)和感覺障礙。此外，常見并發(fā)癥還包括腦積水、Arnold-ChiariⅡ畸形及脊髓栓系綜合征等。85%的mmC患者合并腦積水［8］，80%的患者需要通過腦室-腹腔引流來緩解腦積水對(duì)腦組織的壓迫，而且46%的患者會(huì)出現(xiàn)引流管放置相關(guān)的并發(fā)癥［9］。幾乎所有的患者均伴有Arnold-ChiariⅡ型畸形，臨床表現(xiàn)為小腦蚓部沿枕骨大孔方向下移和疝入、髓質(zhì)延長(zhǎng)和扭結(jié)、頸髓和延髓的移位以及后顱窩池的閉塞等。后腦的下降引起腦干受壓是mmC患兒死亡的主要原因。脊髓在暴露部位與周圍組織發(fā)生粘連或固定，導(dǎo)致神經(jīng)軸張力升高（脊髓栓系），可以在病情惡化時(shí)出現(xiàn)。手術(shù)治療可防止部分患者神經(jīng)功能的進(jìn)一步損傷，但是相當(dāng)多患者的神經(jīng)功能損害已不可逆。英國圣喬治醫(yī)院的一項(xiàng)單中心隨訪研究，調(diào)查1970～2011年41年間出生的120例脊柱裂患者（平均年齡20歲）的腎功能及死亡率，1.6%的患者發(fā)生腎功能嚴(yán)重?fù)p害或腎衰竭終末期，死亡率達(dá)4.4%［10］。

由于mmC多伴隨Arnold-ChiariⅡ型畸形或者腦干功能障礙，死亡率仍高達(dá)35%，近14%的患者難以存活至5歲［11］。存活者遠(yuǎn)期預(yù)后不良，多數(shù)遺留癱瘓、腸管障礙或腎功能障礙等后遺癥，下肢殘疾的嚴(yán)重程度取決于脊髓損傷的程度。mmC患兒的出生后治療效果不理想。“二次打擊”學(xué)說被認(rèn)可，使得學(xué)者們已經(jīng)將注意力由出生后治療，轉(zhuǎn)向了宮內(nèi)早期干預(yù)和修復(fù)mmC，以期預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高mmC患兒的生存質(zhì)量。

2 MOMS研究介紹

為了更好地比較胎兒mmC宮內(nèi)開放性手術(shù)修補(bǔ)治療與出生后標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)修復(fù)治療的效果及預(yù)后，減少不同中心因操作的差異以及不同入選標(biāo)準(zhǔn)等造成的偏倚，美國國家衛(wèi)生研究院（NationalInstitutes of Health，NIH）發(fā)起一項(xiàng)多中心、前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)。第一例宮內(nèi)開放性手術(shù)修復(fù)胎兒mmC始于1997年，NIH從2003～2010年間共募集了183例病例，隨機(jī)分成2組分別進(jìn)行宮內(nèi)開放性手術(shù)和出生后手術(shù)修補(bǔ)，同時(shí)建立MOMS體系評(píng)估手術(shù)的安全性和有效性。本文著重于介紹mmC宮內(nèi)開放性手術(shù)相關(guān)的手術(shù)程序及術(shù)后管理以及其與傳統(tǒng)出生后手術(shù)修復(fù)的比較，具體病例入選標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn)請(qǐng)參考相關(guān)文獻(xiàn)［12］。

mmC宮內(nèi)開放性手術(shù)程序簡(jiǎn)述如下［12］：術(shù)前通過產(chǎn)科超聲檢查、胎兒MRI、超聲心動(dòng)圖及孕婦體格檢查和社會(huì)心理評(píng)估等充分評(píng)估胎兒及孕婦的狀況，召集母胎醫(yī)學(xué)專家及外科醫(yī)生、神經(jīng)外科專家、新生兒科專家及麻醉師會(huì)診，與孕婦及家屬充分溝通；術(shù)前給予頭孢唑林1 g靜脈使用及吲哚美辛50 mg口服，麻醉采用全麻結(jié)合硬膜外麻醉，硬膜外麻醉可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛；腹部切口采用下腹部低位橫切口，然后取出妊娠子宮，體質(zhì)指數(shù)（BMI）＞30或既往有腹部縱切口者采用縱切口；通過超聲定位胎兒和胎盤的位置后，由術(shù)者決定子宮切開部位，若是前壁胎盤，可取宮底或子宮后壁切口；切開子宮后，通過牽引縫線和子宮裝訂設(shè)備（可吸收的聚乙醇酸成分）固定子宮切口約6～8 cm，超聲引導(dǎo)下手動(dòng)逐步將胎兒mmC患處暴露在子宮切口處，并固定；使用芬太尼（20 mcg／kg）和維庫溴銨（0.2 mg／kg）肌內(nèi)注射麻醉胎兒，以減少胎兒運(yùn)動(dòng)；手術(shù)過程中，持續(xù)超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)胎兒心功能；在放大鏡下采用標(biāo)準(zhǔn)化方式縫合患處：分離神經(jīng)板并回納椎管內(nèi)，使用硬腦膜覆蓋后縫合（硬腦膜不夠可用膠原基質(zhì)代替），然后縫合皮膚（若皮膚不能完全縫合，可采用松弛縫合或用人造真皮代替）；子宮分2層縫合，第一層縫合可吸收材料及子宮膜后，宮腔內(nèi)注入混有500 mg青霉素或萬古霉素的溫乳酸鈉林格氏液，直至羊水池深度在正常值范圍，第二層采用邊緣重疊縫合；最后按常規(guī)縫合方法縫合筋膜及皮膚。mmC宮內(nèi)開放性手術(shù)術(shù)后管理也很重要［12］：子宮縫合后即靜脈點(diǎn)滴硫酸鎂抑制宮縮至術(shù)后48小時(shí)；術(shù)后一天繼續(xù)給予頭孢唑林1 gq 6 h，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)繼續(xù)予吲哚美辛50 mgq 6 h，第2天起改為25 mgq 6 h，需要每天超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)胎兒心臟功能，評(píng)估動(dòng)脈導(dǎo)管是否收縮；口服硝苯地平10～20 mgq 4～6 h至妊娠36＋6周。術(shù)后每周復(fù)診1次，常規(guī)超聲檢查羊水量及胎盤胎膜情況；妊娠25周以后每次復(fù)診均行生物物理評(píng)分評(píng)估胎兒狀態(tài)，每月復(fù)查一次系統(tǒng)超聲檢查；其他的產(chǎn)科情況按產(chǎn)科常規(guī)處理，37周時(shí)終止妊娠。

3 MOMS臨床研究與傳統(tǒng)手術(shù)治療比較

NIH進(jìn)行的臨床隨機(jī)試驗(yàn)［12］追蹤患兒術(shù)后1年的死亡率和腦室-腹腔引流率（第一療效指標(biāo)）、術(shù)后30個(gè)月的貝利精神發(fā)育指數(shù)及運(yùn)動(dòng)功能損害平面（第二療效指標(biāo)）和妊娠并發(fā)癥、手術(shù)并發(fā)癥以及新生兒的發(fā)病率和死亡率（次要療效指標(biāo)）。通過對(duì)比2組的第一療效指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前手術(shù)組是產(chǎn)后手術(shù)組的0.7倍（68%V S 98%，P＜0.001），產(chǎn)前進(jìn)行手術(shù)治療降低了新生兒出生后1年的死亡率，產(chǎn)前手術(shù)組腦室-腹腔引流率明顯較產(chǎn)后手術(shù)組降低（40%V S 82%，P＜0.001）。同時(shí)，通過出生后30個(gè)月的貝利精神及運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分的評(píng)估，產(chǎn)前手術(shù)組明顯優(yōu)于產(chǎn)后手術(shù)組（P＝0.007），產(chǎn)前手術(shù)組的患者獨(dú)立行走的似然比明顯高于出生后手術(shù)組（RR＝2.01，P＝0.01）。

妊娠并發(fā)癥、手術(shù)并發(fā)癥以及新生兒的發(fā)病率和死亡率作為次要的評(píng)價(jià)指標(biāo)來評(píng)估手術(shù)療效及預(yù)后。產(chǎn)前手術(shù)治療相關(guān)的妊娠及母親并發(fā)癥主要是子宮疤痕破裂、早產(chǎn)［13］、胎膜早破、胎盤早剝、胎膜分離、羊水過少等。這些并發(fā)癥在產(chǎn)前手術(shù)組更容易發(fā)生，產(chǎn)前手術(shù)組2／3的孕婦在分娩可見子宮裂痕或菲薄的子宮疤痕，而且產(chǎn)前手術(shù)組平均分娩孕周為34.1周（13%分娩孕周低于30周），相比產(chǎn)后手術(shù)組的37.3周（無30周前分娩）明顯提前，可見產(chǎn)前手術(shù)組早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯提高（P＜0.001）。產(chǎn)前手術(shù)組羊水過少、胎膜早破及產(chǎn)后出血的發(fā)生率分別是產(chǎn)后手術(shù)組的5.47倍（16%V S 3%，P＝0.001）、6.15倍（36%V S 6%，P＜0.001）和7.18倍（7%V S 1%，P＝0.03）。新生兒的發(fā)病的評(píng)估指標(biāo)主要新生兒圍產(chǎn)期死亡、出生體重、修補(bǔ)部位裂開、呼吸窘迫綜合征及敗血癥等。通過比較發(fā)現(xiàn)2組之間沒有明顯的差異，但是產(chǎn)前手術(shù)組21%的患兒出現(xiàn)早產(chǎn)相關(guān)的新生兒呼吸窘迫綜合征，是產(chǎn)后手術(shù)組的3.32倍（P＝0.008）。

通過綜合地權(quán)衡2種手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)、并發(fā)癥及預(yù)后，宮內(nèi)開放性手術(shù)修補(bǔ)mmC在保護(hù)胎兒神經(jīng)功能、逆轉(zhuǎn)先天性后腦疝與腦積水的病理過程、降低分流依賴性腦積水的發(fā)生率及預(yù)防脊髓栓系綜合征引起的神經(jīng)功能損害等方面有重要作用。實(shí)施mmC宮內(nèi)開放性手術(shù)的新生兒預(yù)后及生活質(zhì)量?jī)?yōu)于產(chǎn)后干預(yù)。然而胎膜早破、早產(chǎn)、羊水過少、新生兒呼吸窘迫、敗血癥以及子宮破裂等并發(fā)癥也明顯增加。只有少數(shù)mmC胎兒適合行宮內(nèi)開放性手術(shù)，實(shí)施mmC胎兒手術(shù)治療必須嚴(yán)格把握好手術(shù)指證，充分告知各種治療方案的利弊，結(jié)合孕婦及家屬的意愿，做出優(yōu)化選擇；若要施行手術(shù)，必須在有充分胎兒手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的機(jī)構(gòu)實(shí)行。

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編輯：鄒剛

R714.53

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2013-08-15）

*通信作者：周祎，E-mail：zhouyifm＠163.co m