高 楊，楊曉婧，趙紅玲

(承德醫(yī)學院中藥研究所，河北承德 067000)

含有吲哚結(jié)構(gòu)單元的生物堿廣泛存在于自然界中，大多都具有很強的生物活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、飼料、食品添加劑等領(lǐng)域。大部分吲哚類生物堿具有抗痢疾、抗瘧疾等活性，有些具有抗腫瘤、抗糖尿等作用，例如Alstonerine對人類癌細胞MOR-P和COR-L23呈現(xiàn)出細胞毒性[1-3]。

含有1,2,3-三氮唑類結(jié)構(gòu)的化合物被發(fā)現(xiàn)具有殺蟲，抗細菌，抗真菌，局部麻醉，抗痙攣，抗癌癥等作用。此外，這類化合物還被廣泛應(yīng)用于染料、農(nóng)藥、防腐劑、耐光性材料及熒光材料等領(lǐng)域[4-5]。

在藥物化學領(lǐng)域中，為提高或改變藥理活性，在先導(dǎo)化合物或候選藥物的結(jié)構(gòu)改造中常引入1,2,3-三氮唑[6]。將1,2,3-三氮唑結(jié)構(gòu)基團引入到吲哚中，為實現(xiàn)多種生物活性的疊加創(chuàng)造了條件。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 AR224CN分析天平，美國奧豪斯儀器上海有限公司;RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，上海亞榮生化儀器廠;SHZ-Ⅳ循環(huán)水多用真空泵，南京科爾儀器設(shè)備有限公司;傅里葉紅外光譜儀，日本島津;DRX-500核磁共振儀，Bruker公司;MS-QP5050A，日本島津;顯微熔點測定儀，北京泰克公司X25型。

1.2 主要材料 吲哚，中國醫(yī)藥集團上?；瘜W試劑公司;碳酸鉀，天津市標準有限公司;氫氧化鉀，天津市博迪化工有限公司;1,2-二氯乙烷，汕頭市西隴化工廠;四丁基碘化銨(TBAI)，中國醫(yī)藥集團上海化學試劑公司;無水硫酸鎂，天津市標準有限公司;苯乙炔，百靈威化學試劑;聚乙二醇(PEG)，中國醫(yī)藥集團上海化學試劑公司;乙酸乙酯，天津科密歐化學試劑有限公司;石油醚，天津科密歐化學試劑有限公司;疊氮化鈉，成都科龍化學試劑公司;氫化鈉，上海試一化學試劑公司;碘化亞銅，中國醫(yī)藥集團上海化學試劑公司;氨水，天津市化學試劑三廠。

2 方法與結(jié)果

2.1 1-[2-(4-苯 基-1,2,3-三 氮 唑)-1-乙 基]-1-H-吲哚的全合成

2.1.1 1-(2-氯乙基)-1-H-吲哚的合成:取吲哚200 mmol，KOH 400mmol，K2CO3400mol于500ml的 燒 瓶中，常溫攪拌均勻，滴加1,2-二氯乙烷60ml，四丁基碘化銨40mmol，加熱60℃，反應(yīng)10h完畢，冷卻至室溫，濾除固體，得有機相，用水洗3次，無水硫酸鎂干燥12h，濾除固體，旋干溶劑，所得產(chǎn)物柱層析洗脫條件(石油醚:乙酸乙酯=1:15)得棕黃色油狀液體，產(chǎn)率57% 。

2.1.2 1-[2-(4-苯基-1，2，3-三氮唑)-1-乙基]-1-H-吲哚的合成

2.1.2.1 催化劑用量對產(chǎn)率的影響:分別稱取1-(2-氯乙基)-1-H-吲哚3mmol，疊氮化鈉3mmol，蒸餾水5ml，苯乙炔3mmol，PEG-400 20%五份于五個燒瓶中，分別加入碘化亞銅(苯乙炔物質(zhì)的量的0%，1%，2%，2.5%，3%)，常溫攪拌12h，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過濾，固體用5mL稀氨水攪拌5min(除去疊氮化物)，過濾，所得固體用冰水洗滌3次、己烷洗滌3次，干燥，所得產(chǎn)物柱層析洗脫條件(石油醚:乙酸乙酯=1:25)，得灰白色固體產(chǎn)物。如表1所示催化劑碘化亞銅用量為原料苯乙炔物質(zhì)的量的2.5%時產(chǎn)率趨于穩(wěn)定為43%。

表1 催化劑碘化亞銅用量對產(chǎn)率的影響

2.1.2.2 相轉(zhuǎn)移催化劑對產(chǎn)率的影響:分別稱取1-(2-氯乙基)-1-H-吲哚3mmol，疊氮化鈉3 mmol，蒸餾水5 mL，苯乙炔3 mmol，碘化亞銅2.5%五份于五個燒瓶中，分別加入PEG-200 15%，PEG-300 15%，PEG-400 15%，PEG-400 25%，PEG-400 35%(為原料苯乙炔物質(zhì)的量的百分比)常溫攪拌12h，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過濾，固體用5mL稀氨水攪拌5min(除去疊氮化物)，過濾，所得固體用冰水洗滌3次、己烷洗滌3次，干燥，所得產(chǎn)物柱層析洗脫條件(石油醚:乙酸乙酯=1:25)，得灰白色固體產(chǎn)物。如表2所示相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400用量為25%時產(chǎn)率最高為55%。

表2 相轉(zhuǎn)移催化劑對產(chǎn)率的影響表

2.1.2.3 投料比對產(chǎn)率的影響:苯乙炔價格較高，增加1-(2-氯乙基)-1-H-吲哚、疊氮化鈉用量。分別取蒸餾水5 mL，碘化亞銅2.5%，PEG-400 25%八份于八個燒瓶中，分別加入n(苯乙炔):n(疊氮化鈉):n(1-(2-氯乙基)-1-H-吲哚)構(gòu)成相應(yīng)的配料比(1:1:1、1:1.1:1、1:1.2:1、1:1.3:1、1:1.2:1.1、1:1.2:1.2、1:1.2:1.3、1:1.2:1.4，苯乙炔3mmol)常溫攪拌12h，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過濾，固體用5mL稀氨水攪拌5min(除去疊氮化物)，過濾，所得固體用冰水洗滌3次、己烷洗滌3次，干燥，所得產(chǎn)物柱層析洗脫條件(石油醚:乙酸乙酯=1:25)，得灰白色固體產(chǎn)物。如表3所示投料比為1:1.2:1.3時產(chǎn)率趨于穩(wěn)定為66%。

表3 投料比對產(chǎn)率的影響

2.1.2.4 反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響:分別稱取1-(2-氯乙基)-1-H-吲哚3.9mmol，疊氮化鈉3.6mmol，蒸餾水5 mL，苯乙炔3mmol，碘化亞銅2.5%，PEG-400 25% 六份于六個燒瓶中，分別別反應(yīng)2、4、6、8、10、12h，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過濾，固體用5mL稀氨水攪拌5min(除去疊氮化物)，過濾，所得固體用冰水洗滌3次、己烷洗滌3次，干燥，所得產(chǎn)物柱層析洗脫條件(石油醚:乙酸乙酯=1:25)，得灰白色固體產(chǎn)物。如表4所示相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400用量為25%時產(chǎn)率趨于穩(wěn)定為65%。

表4 反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響

2.2 結(jié)果 1-(2-氯乙基)-1-H-吲哚:棕黃色油狀液體，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)=3.84(t,2H,J=13Hz),4.49(t,2H,J=12.9Hz),6.60(d,lH,J=2.45Hz)，7.19-7.40(m,4H)，7.72(d,1H，J=7.7Hz);1-[2-(4- 苯基-1，2，3-三氮唑)-1-乙基]-1-H-吲哚:灰白色固體，1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.63-7.65(d,2H,J=7.8Hz),7.59-7.61(m,3H),7.11-7.37(m,4H), 6.93(s,1H), 6.75(d,1H,J=2.65Hz),6.45(d,1H,J=2.35Hz),4.74(t,2H,J=10.85Hz),4.65(t,2H，J=10.95Hz);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ46.91,50.29,102.91,109.10,1 20.49,121.22,121.82,122.63,126.15,128.60,129.17,13 0.70,135.88,148.30。

3 討論

從價廉原料吲哚出發(fā)，先合成1-(2-氯乙基)-1-H-吲哚，再成功將1,2,3-三氮唑結(jié)構(gòu)基團引入到吲哚中。采用1-(2-氯乙基)-1-H-吲哚、疊氮化鈉和苯乙炔經(jīng)1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，合成了1-[2-(4-苯基-1,2,3-三氮唑)-1-乙基]-1-H-吲哚，為實現(xiàn)多種生物活性的疊加創(chuàng)造了條件，其結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、1HNMR及13CNMR確認。

該方法在常溫下進行能避免因加熱而產(chǎn)生的副反應(yīng);PEG-800為相轉(zhuǎn)移催化劑，以水為溶劑，碘化亞銅為催化劑，避免使用DMF、丙酮等有機溶劑污染環(huán)境等缺點;該反應(yīng)的pH值沒作特別處理，在中性或接近中性條件下進行;并篩選出了最佳的投料比，n(1-氯甲基苯并三氮唑):n(疊氮化鈉):n(苯乙炔)=1:1.3:1.2，最佳反應(yīng)時間5.5h，產(chǎn)率達91%。

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