蔡曉青，周瑩，黃麗丹，張明慧，劉毅

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325000；2.永嘉縣人民醫(yī)院 血透室， 浙江 溫州325100）

帶絳綸套的長期留置中心靜脈導(dǎo)管（tunneled cuffed catheter，TCC）目前多用于無法建立動靜脈內(nèi)瘺或等待瘺管成熟的維持性血液透析患者。根據(jù)美國慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南[1]：血栓和纖維鞘形成是TCC功能不良的主要并發(fā)癥，98%的后期（＞2周）導(dǎo)管功能喪失是由于血栓和纖維鞘形成。而栓塞后使用尿激酶溶栓復(fù)通的成功率雖然較高，但增加了出血風(fēng)險和患者負(fù)擔(dān)，故導(dǎo)管血栓栓塞的預(yù)防極為重要。華法林和拜阿司匹林作為臨床上常用的抗凝劑已在許多臨床研究[2-8]中證明能有效預(yù)防TCC的血栓和纖維鞘形成，延長導(dǎo)管使用壽命。本研究旨在比較上述兩種抗凝劑哪種在預(yù)防血液透析長期深靜脈導(dǎo)管血栓形成中的效果更佳。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液透析中心自2009年12月以來長期深靜脈置管（胸片示位置在T6～9）后每日服用拜阿司匹林100 mg抗凝治療的患者20例（拜阿司匹林組），在出現(xiàn)2～3次導(dǎo)管功能不良事件后予改為口服華法林（華法林組），目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）為1.5～2.5進(jìn)行抗凝治療，藥物洗脫期為1周，華法林起始用量為透析日1.25 mg，非透析日2.5 mg，1周后監(jiān)測INR（在透析日接上透析機(jī)前，抽外周靜脈血檢測），并調(diào)整劑量直到達(dá)到目標(biāo)范圍，以后每2周監(jiān)測一次INR值。觀察截止時間為2012年7月。有2例患者在服用拜阿司匹林期間退出研究，其中1例因?qū)Ч苁ЧΓ?例改為內(nèi)瘺透析，最終完成全程觀察者18例，18例患者中男女比例為3:5，年齡48～84歲，平均（68.9±9.6）歲，透析時間0.5～8年，長期管置部位均為右頸內(nèi)靜脈。本研究經(jīng)患者（或其委托人）知情同意。

1.2 導(dǎo)管功能不良的診斷標(biāo)準(zhǔn) 透析前動脈端和（或）靜脈端回抽不暢；透析時平均血流量小于250 mL/min（包括反接時血流量達(dá)250 mL/min以上者）。一次導(dǎo)管功能不良經(jīng)尿激酶溶栓后≤3次透析時再次出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良則記一次導(dǎo)管功能不良事件。

1.3 尿激酶溶栓方法

1.3.1 局部溶栓：①尿激酶10萬U加10 mL 0.9% 氯化鈉溶液，配成濃度為1萬U/mL的尿激酶溶液，按管腔容量封管，保留20～30 min，回抽被溶解的血凝塊，無效時可重復(fù)2～3次（連續(xù)進(jìn)行）。②導(dǎo)管內(nèi)動、靜脈端各10萬U加10 mL 0.9%氯化鈉溶液微泵維持2～3 h。

1.3.2 靜脈溶栓：尿激酶25萬U加30 mL 0.9%氯化鈉溶液10 mL/h微泵維持。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察拜阿司匹林組和華法林組出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良的次數(shù)、尿激酶平均使用量、出血次數(shù)及生化指標(biāo)如平均紅細(xì)胞壓積（HCT）、平均血漿白蛋白（Alb）、平均血鈣（Ca）、平均血磷（P）、平均血小板（Plt）、平均透析充分性指標(biāo)（Kt/V）及平均INR值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用 ±s表示，計數(shù)資料采用構(gòu)成比，計量資料采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床觀察分析 拜阿司匹林組和華法林組出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良事件次數(shù)分別為6.9次/1000個導(dǎo)管日和4.1次/1000個導(dǎo)管日，兩組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。拜阿司匹林組和華法林組尿激酶平均用量分別為262萬U/1000個導(dǎo)管日和88萬U/1000個導(dǎo)管日，兩組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。18例患者在服用拜阿司匹林期間均無明顯出血傾向，而在服用華法林期間出現(xiàn)7次小出血事件，分別是皮下瘀斑、牙齦出血、小便出血及陰道少量出血等，而1例患者陰道出血量較多，及時停藥后出血停止（P＜0.05）。

2.2 生化指標(biāo)結(jié)果 兩組平均INR水平分別為1.79±0.36和1.07±0.10，相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），而平均HCT、Alb、Ca、P、Plt及Kt/V差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 華法林組和拜阿司匹林組生化指標(biāo)比較（n=18，±s）

3 討論

隨著物質(zhì)條件的富足，糖尿病、高血壓及動脈粥樣硬化等疾病發(fā)病率正在逐年增加，而這些原發(fā)病將導(dǎo)致終末期腎病患者的血管條件欠佳，從而導(dǎo)致建立動靜脈內(nèi)瘺難度加大，故TCC成為這些患者的重要血管通路，對于部分患者而言甚至是唯一的血管通路。TCC在國內(nèi)外許多血液透析中心的比例占20%以上[9-10]，而在本中心則達(dá)到近30%。血栓和纖維鞘形成是TCC功能不良主要的并發(fā)癥，故對于長期深靜脈導(dǎo)管血栓栓塞的預(yù)防極為重要。拜阿司匹林通過抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成來抑制血小板聚集，可防止血栓形成?？寡“逅幬锬軌蛴行ьA(yù)防TCC血栓形成得到了許多文獻(xiàn)[2-4]的支持。據(jù)了解國內(nèi)許多血液透析中心以抗血小板藥物作為TCC患者的常規(guī)抗凝劑。而華法林作為雙香豆類中效抗凝劑，其通過競爭性拮抗維生素K，干擾凝血因子II、VII、IX、X，以及蛋白C和蛋白S的γ2羧基化從而發(fā)揮抗凝作用。目前許多文獻(xiàn)[5-8]報道使用華法林抗凝調(diào)整INR水平為1.5～2.5可有效預(yù)防血液透析長期深靜脈導(dǎo)管血栓形成。其中文獻(xiàn)[7-8]認(rèn)為在深靜脈置管后早期予華法林抗凝較出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良后才予華法林抗凝效果更佳。Obialo等[2]和Abdul-Rahman等[3]認(rèn)為華法林和阿司匹林在維持TCC通暢中效果相近。但本研究結(jié)果顯示華法林的抗凝效果明顯優(yōu)于拜阿司匹林。然而華法林的使用是一把雙刃劍，發(fā)揮良好抗凝效果的同時卻伴隨著明顯的出血風(fēng)險，但只要在有出血傾向時早期給予干預(yù)便能及時制止出血。且華法林的抗凝效果受遺傳因素、年齡、體質(zhì)量及某些食物、藥物的影響大，故為維持其抗凝的穩(wěn)定性，需密切監(jiān)測患者的出凝血指標(biāo)。國內(nèi)外許多專家[11-13]考慮到使用華法林患者的基因多態(tài)性，個體差異大的特點，故建議結(jié)合VKORC1和CYP2C9基因多態(tài)性來確定華法林的需求劑量，實現(xiàn)個體化用藥，減少出血并發(fā)癥。

綜上，華法林較拜阿司匹林能更好地預(yù)防血液透析長期深靜脈導(dǎo)管血栓形成，維持管路通暢，但出血風(fēng)險相對較大。對于那些已在服用拜阿司匹林抗凝但仍多次出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良事件的患者，可以權(quán)衡利弊，根據(jù)需要改為口服華法林抗凝治療。調(diào)整INR水平在1.5～2.5可有效預(yù)防血栓形成，但需密切注意出血情況。

[1] National Kidney Foundation. III. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Vascular Access: update2000[J]. Am J Kidney Dis, 2001, 37(Suppl 1): S137-S181.

[2] Obialo CI, Conner AC, Lebon LF. Maintaining patency of tunneled hemodialysis catheters: efficacy of aspirin compared to warfarin[J]. Scand J Urol Nephrol, 2003, 37(2):172-176.

[3] Abdul-Rahman IS, Abdulla K, Al-Howaish. Warfarin versus aspirin in preventing tunneled hemodialysis catheter thrombosis[J]. Hong Kong Journal of Nephrology, 2007, 9(1):23-30.

[4] 李劍文, 劉日光, 傅君舟. 抗血小板藥在治療長期留置血液透析導(dǎo)管晚期功能不良中的應(yīng)用[J]. 臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 8(9): 20-22.

[5] Zellweger M, Bouchard J, Raymond-Carrier S, et al. Systemic anticoagulation and prevention of hemodialysis catheter malfunction[J]. ASAIO J, 2005, 51(4): 360-365.

[6] Webb A, Abdalla M, Russell GI. A protocol of urokinase infusion and warfarin for the management of the thrombosed haemodialysis catheter[J]. Nephrol Dial Transplant,2001, 16(10): 2075-2078.

[7] Coli L, Donati G, Cianciolo G, et al. Anticoagulation therapy for the prevention of hemodialysis tunneled cuffed catheters(TCC) thrombosis[J]. J Vasc Access, 2006, 7(3): 118-122.

[8] 龍春姣, 李遠(yuǎn)明, 孫永超, 等. 透析間期抗凝對血液透析長期留置導(dǎo)管生存壽命的影響[J]. 中國血液凈化雜志,2011, 10(10): 535-537.

[9] Lee T, Barker J, Allon M. Tunneled catheters in hemodialysis patients: reasons and subsequent outcomes[J]. Am J Kidney Dis, 2005, 46(3): 501-508.

[10] 施占琴, 王霄一, 朱鳴, 等. 小發(fā)明: 血液透析長期導(dǎo)管保護(hù)袋[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2012, 2(13): 175.

[11] 李勝軍, 盛紅專. CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性與華法林抗凝劑量的相關(guān)性研究[J]. 天津醫(yī)藥, 2010, 38(8): 670-673.

[12]Miao L, Yang J, Huang C, et al. Contribution of age, body weight, and CYP2C9 and VKORC1 genotype to the anticoagulant response to warfarin: prlposal for a new dosing regimen in Chinese patients[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2007,63(12): 1135-1141.

[13]Millican EA, Lenzini PA, Mliilgan PE, et al. Genetic-based dosing in orthopedic patients beginning warfarin therapy[J]. Blood, 2007, 110(5): 1511-1515.