“本科的大實(shí)驗(yàn)根本就不能叫科研，所有的條件都是前人摸索好的，你需要做的只是讓結(jié)果重現(xiàn)；而科研是在一點(diǎn)點(diǎn)摸索全新的東西，很多細(xì)節(jié)的地方不注意的話都會(huì)導(dǎo)致失敗?！边@句話對(duì)我的影響很大，從那以后，我進(jìn)一步加深了對(duì)科研的認(rèn)識(shí)：research意味著要re search！

我的專業(yè)是生物信息學(xué)，一門(mén)由信息科學(xué)和生命科學(xué)交叉而成的新型學(xué)科。入學(xué)伊始，我對(duì)科研的認(rèn)識(shí)是很模糊的，只是覺(jué)得它有挑戰(zhàn)、很刺激。然而進(jìn)實(shí)驗(yàn)室的第一周，現(xiàn)實(shí)就讓我意識(shí)到科研艱辛的一面：腦海里充斥著紛亂如麻的課題線索、良莠不齊的參考文獻(xiàn)、錯(cuò)誤連篇的PERL程序代碼、晦澀難懂的微分方程和師兄論文被別人搶發(fā)后的無(wú)奈表情，與大眾媒體所描述的美好光環(huán)形成了鮮明的對(duì)比。于是我調(diào)整了心態(tài)，詳細(xì)地制定了學(xué)習(xí)計(jì)劃，在了解課題宏觀設(shè)計(jì)的同時(shí)，同樣注重導(dǎo)師分配給我的每一個(gè)具體的任務(wù)，并加入了人類肝臟蛋白質(zhì)組學(xué)課題組，開(kāi)始了我的第一個(gè)課題。經(jīng)過(guò)一年的鍛煉，我逐漸掌握了生物信息學(xué)的基本實(shí)驗(yàn)技術(shù)，具備了動(dòng)手科研的初步能力，算是有了一個(gè)比較扎實(shí)的開(kāi)局。

research意味著re+search

一年后，看著厚厚的科研筆記，我第一次有了充實(shí)的感覺(jué)，但同時(shí)也感到一絲缺憾：雖然在課題組積累了很多實(shí)戰(zhàn)的經(jīng)驗(yàn)，但這個(gè)課題并不是我最感興趣的。這時(shí)候魏老師的一席話讓我倍受鼓舞：“雖然科研興趣是可以培養(yǎng)的，但對(duì)于一個(gè)課題，如果你盡力去做了，發(fā)現(xiàn)還是沒(méi)有多大興趣，換一個(gè)你喜歡的也沒(méi)有問(wèn)題。如果你對(duì)醫(yī)藥等生物學(xué)問(wèn)題感興趣，那么我最近正在思考的一個(gè)很有挑戰(zhàn)性的課題或許更適合你?！本瓦@樣，我開(kāi)始了第一個(gè)獨(dú)立的課題——研究流感藥物副作用的可能機(jī)制。當(dāng)時(shí)，突如其來(lái)的禽流感引起了世界范圍內(nèi)的恐慌，而美國(guó)FDA意外發(fā)現(xiàn)治療普通感冒的藥物“達(dá)菲”可以在一定程度上治療禽流感！

消息發(fā)布后，該藥物瞬間成為搶手貨：世界各國(guó)紛紛采購(gòu)該藥，用以應(yīng)對(duì)潛在的瘟疫。毫無(wú)疑問(wèn)，達(dá)菲為治療流感、控制潛在的禽流感傳播建立了一道有效的防線。但是，日本卻報(bào)道了數(shù)百例兒童服用該藥后導(dǎo)致精神錯(cuò)亂。接著日本政府提示國(guó)民在治療普通流感時(shí)慎重使用達(dá)菲；而《NATURE》（自然）雜志的評(píng)論員則在該雜志的新聞欄目發(fā)表評(píng)論，質(zhì)疑日本國(guó)內(nèi)某些達(dá)菲副作用的研究團(tuán)隊(duì)與羅氏公司存在不恰當(dāng)?shù)睦骊P(guān)系。

這些尖銳的評(píng)論和質(zhì)疑將這一問(wèn)題的公眾關(guān)注程度推向了高潮。在這個(gè)問(wèn)題上我發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)重要疑點(diǎn)：第一，為什么治療流感的藥物會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)類副作用？第二，由于達(dá)菲藥物通過(guò)了嚴(yán)格的RCT臨床實(shí)驗(yàn)，為什么在實(shí)驗(yàn)階段沒(méi)有表現(xiàn)出如此嚴(yán)重的副作用？第三，世界上使用達(dá)菲藥物的人非常多，什么嚴(yán)重的副作用主要集中在日本？第四，為什么這類副作用多發(fā)于兒童？這些疑點(diǎn)的存在極大地增加了解釋這種副作用的難度，但另一方面也為我們從生物信息學(xué)的角度理解這一問(wèn)題提供了線索。

在魏老師的指導(dǎo)下，我通過(guò)詳細(xì)的生物信息學(xué)分析提出了一個(gè)假設(shè)，用一個(gè)亞洲人特異性的遺傳多態(tài)性位點(diǎn)幾乎解釋了全部疑點(diǎn)。當(dāng)時(shí)我的心情非常激動(dòng)，對(duì)魏老師說(shuō)：“這個(gè)課題新穎而且意義重大，我們一定要試《NATURE》！”魏老師答應(yīng)了我的請(qǐng)求，然而投稿一周后，文章直接被拒。隨后，我又嘗試了另一個(gè)頂級(jí)期刊《SCIENCE》，但一周后又收到了類似的拒稿信。雜志主編倒是比較友好，明確提出要我們補(bǔ)充一個(gè)實(shí)驗(yàn)，但由于技術(shù)所限，我們沒(méi)有能力完成那個(gè)實(shí)驗(yàn)。

后來(lái)，我們請(qǐng)教了流感病毒研究領(lǐng)域的一位專家，他說(shuō)雖然我們沒(méi)有能力完成主編要求的實(shí)驗(yàn)，但可以設(shè)計(jì)其它的實(shí)驗(yàn)，從另一個(gè)角度間接地證明這個(gè)假設(shè)，但實(shí)驗(yàn)周期比較長(zhǎng)，大約要一年多時(shí)間。那時(shí)的我年輕氣盛，迫不及待地說(shuō)：“我可以做！我本科學(xué)過(guò)生物實(shí)驗(yàn)！”

這樣，我便從計(jì)算機(jī)前轉(zhuǎn)戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)臺(tái)，開(kāi)始了分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)的歷程。然而，實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有想象中的那么簡(jiǎn)單，各種困難接踵而至，每每讓我想放棄驗(yàn)證。終于，在一次聊天時(shí)，我的合作伙伴于泉同學(xué)（分子生物學(xué)專業(yè)）一針見(jiàn)血地點(diǎn)明了我的疑惑：“本科的大實(shí)驗(yàn)根本就不能叫科研，所有的條件都是老師摸索好的，你需要做的只是讓結(jié)果重現(xiàn)；而科研是在一點(diǎn)點(diǎn)摸索全新的東西，很多細(xì)節(jié)的地方不注意的話都會(huì)導(dǎo)致失敗?！边@句話對(duì)我的影響很大，從那以后，我進(jìn)一步加深了對(duì)科研的認(rèn)識(shí)：research意味著要re search！

通過(guò)一遍遍嘗試，終于在一個(gè)月后，蛋白成功表達(dá)出來(lái)了！又過(guò)了一個(gè)月，期待的抑制效果也出來(lái)了！我欣喜地寫(xiě)信給魏老師，并抄送了之前提到的那位專家，并問(wèn)他：“為什么您說(shuō)需要一年多的時(shí)間才能完成實(shí)驗(yàn)?zāi)兀坎恢牢覀內(nèi)绷耸裁磾?shù)據(jù)沒(méi)有？”那位專家很快回復(fù)了我，措辭中有些生氣：“我說(shuō)要一年的時(shí)間做完自然有我的道理，你們可以不在乎，但需要把事情做得嚴(yán)謹(jǐn)?！彪S后他列舉了一系列實(shí)驗(yàn)問(wèn)題。這些問(wèn)題至今我仍然清楚地記得：一方面是因?yàn)槲阴磕_的中國(guó)式英語(yǔ)表達(dá)惹了麻煩，另一方面，那些問(wèn)題使我深刻地意識(shí)到科研中證明每一個(gè)論點(diǎn)都有一套嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的法則，不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)往往是致命的。

隨后，我們嚴(yán)格遵循這位專家的建議重新設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)，花了一年多的時(shí)間最終在分子水平驗(yàn)證了這個(gè)假設(shè)。無(wú)數(shù)個(gè)通宵奮戰(zhàn)，終于換來(lái)了扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)！最終，我們的文章被《Cell Research》（細(xì)胞研究）雜志作為封面文章發(fā)表。

藥物成癮的世界影響

我的第二個(gè)獨(dú)立課題是關(guān)于藥物成癮的。吸毒成癮是一個(gè)全球性的嚴(yán)重問(wèn)題，它的形成受到遺傳因素和環(huán)境因素的共同影響。在過(guò)去的幾十年里，科學(xué)家們用不同的技術(shù)鑒定出多種與形成毒癮密切相關(guān)的基因和生物學(xué)過(guò)程。但是，由于技術(shù)單一，這些工作并不能從整體上解釋成癮機(jī)制。這就好比拼圖游戲，雖然每一塊拼圖板都蘊(yùn)含著一定的信息，但只有將大部分拼圖板收集起來(lái)，并按一定的次序排列在一起，才有可能浮現(xiàn)出真正的圖案。事實(shí)上，在上述流感課題開(kāi)始后不久，我便開(kāi)始了對(duì)這個(gè)問(wèn)題的思考。后來(lái)的情況表明，同時(shí)進(jìn)行多個(gè)課題的嘗試是理智的：在流感課題進(jìn)展最不順利的時(shí)候，藥物成癮課題總會(huì)帶來(lái)一些意外的驚喜，在很大程度上增強(qiáng)了我的信心。

言歸正傳，為了收齊蘊(yùn)含藥物成癮機(jī)制的“拼圖版”，我檢索并閱讀了這個(gè)領(lǐng)域發(fā)表過(guò)的全部文獻(xiàn)（大概有1000多篇，打印出來(lái)的文獻(xiàn)堆在一起和我身高差不多），并對(duì)每篇文獻(xiàn)的重要信息進(jìn)行了抽提，通過(guò)信息整合構(gòu)建了世界上第一個(gè)分子水平的毒品成癮相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫(kù)KARG，對(duì)三個(gè)物種共收集了3000 多個(gè)成癮相關(guān)基因，其中獨(dú)立的證據(jù)超過(guò)2000 條。在這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的強(qiáng)大支持下，我們又對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合，并利用生物網(wǎng)絡(luò)和功能注釋對(duì)毒品成癮的一些宏觀的性質(zhì)進(jìn)行了深入的分析，得到了很多系統(tǒng)層次的特征。

論文投稿《PLoS Computational Biology》（公共科學(xué)圖書(shū)館 計(jì)算生物學(xué)）雜志后，經(jīng)過(guò)三周的等待，審稿意見(jiàn)回來(lái)了，要求小的改動(dòng)。我詳細(xì)回答了審稿專家提出的每一個(gè)問(wèn)題，小心地將修改后的稿子寄回編輯部。一周以后，打開(kāi)郵箱，稿件被錄用了！這次投稿的順利程度讓我感到非常意外，可能是上一次的經(jīng)歷太過(guò)于艱辛了吧！這篇論文的發(fā)表引起了國(guó)際上的重大關(guān)注，《Nature China》在評(píng)論文章中把我們發(fā)現(xiàn)的集合稱為毒品成癮的“終極基因列表”，在國(guó)際享有盛譽(yù)的《Economist》雜志更是用一整版的篇幅報(bào)道了我們的發(fā)現(xiàn)。

未完的結(jié)尾

后來(lái)，魏老師鼓勵(lì)我在藥物成癮研究方向進(jìn)一步深入下去，并幫我聯(lián)系了到美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院藥物成癮研究所（NIH/NIDA）的交換學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)。在美國(guó)留學(xué)一年的時(shí)間里，我同時(shí)進(jìn)行著三項(xiàng)研究：第一，在已有數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步整合并解讀藥物成癮的遺傳易感性因子；第二，利用生物信息學(xué)和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的研究模式，研究目前發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)人類特異性蛋白編碼基因；第三，完成第一個(gè)細(xì)胞黏附因子數(shù)據(jù)庫(kù)OKCAM的構(gòu)建。在這個(gè)過(guò)程中，我又結(jié)識(shí)了兩位恩師——George Uhl博士和Tim Liu博士。George Uhl博士使我對(duì)神經(jīng)生物學(xué)的認(rèn)識(shí)取得了很大的提高；Tim Liu博士手把手地教會(huì)我很多實(shí)用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，平易近人地和我探討各種科研問(wèn)題，并對(duì)我的未來(lái)規(guī)劃提出很多合理的建議。接下來(lái)的日子里，我將繼續(xù)在生命科學(xué)研究道路上大膽假設(shè)，小心求證，相信只要保持一顆時(shí)刻進(jìn)取的心，一定能夠到達(dá)成功的彼岸。

編輯手記：李川昀博士2009年畢業(yè)于北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，目前任職于北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所。他在博士生期間的第一項(xiàng)獨(dú)立研究成果在《Cell Research》發(fā)表后，國(guó)際影響非常大：美國(guó)FDA（美國(guó)食品藥物管理局）對(duì)該發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了高度評(píng)價(jià)，日本國(guó)家電視臺(tái)NHK聯(lián)合CCTV對(duì)此發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了專題采訪和報(bào)道，制藥領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Nature Drug Discover》亦對(duì)該項(xiàng)成果進(jìn)行了高度評(píng)價(jià)。其針對(duì)藥物成癮基因與分子通路的工作的研究方法也有包括《Economist》、路透社、《Science》、《Nature China》、《China Daily》等超過(guò)50家國(guó)內(nèi)外媒體進(jìn)行了報(bào)道，并成為國(guó)際上用生物信息學(xué)方法系統(tǒng)研究復(fù)雜疾病的范本。在科研上獲得如此高的成就，希望李川昀的科研故事能給大家?guī)?lái)一定的參考和啟發(fā)。