[摘要] 目的 評價吉非替尼聯(lián)合卡培他濱對晚期肝癌的有效性。 方法 晚期肝細(xì)胞癌患者服用吉非替尼和卡培他濱，計算患者生存時間。 結(jié)果 總有效率為9%，疾病控制率為52%，中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為2.7和5.9個月。 結(jié)論 吉非替尼聯(lián)合卡培他濱方案晚期肝癌有效。

[關(guān)鍵詞] 吉非替尼；卡培他濱；肝細(xì)胞肝癌

[中圖分類號] R735.7[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）10-0060-02

The study of gefitinib tablet plus capecitabine in patients with advanced hepatocellular carcinoma

WANG Xiaoming ZHAOChaochen CEN Junhua LI Jun

The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou 510120， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of gefitinib conbined with capecitabine on advanced hepatocellular carcinoma. Methods The advanced HCC patients by pathological diagnosis or clinically diagnosed received gefitinib and capecitabine， then the patients，survival time was evaluated. Results In all patients，the total effective rate （RECIST） was 9% and the disease control rate was 52%，median progression-free survival（PFS） and overall survival（OS） were 2.7 and 5.9 months. Conclusion Gefitinib tablet plus capecitabine is proved to be valid to advanced hepatocellular carcinoma.

[key words] Gefitinib; Capecitabine; Hepatocellular carcinoma

具有抗血管形成的靶向藥物目前認(rèn)為對晚期肝癌（肝細(xì)胞癌）具有顯著的臨床療效[1]。原發(fā)性肝癌，主要是肝細(xì)胞肝癌（HCC），發(fā)病率在全球惡性腫瘤中排第5位，預(yù)后很差，與之相關(guān)的致死率排第3位[2]。而且常規(guī)化療方案幾乎無效且耐受性差，確診后的晚期肝癌患者中位生存期只有2～4個月[3]。索拉菲尼目前對晚期肝癌的療效是得到公認(rèn)的，與單純的支持治療相比可使生存率獲益[4-5]，但仍沒有達(dá)到臨床所需療效。其主要機(jī)制是通過其抗血管生成、多種激酶抑制劑的作用，阻斷癌細(xì)胞的合成信號，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生長，從而達(dá)到控制肝癌的目地[6]。吉非替尼也屬于表皮生長因子受體（EGFR）拮抗劑類藥物，現(xiàn)已應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌等上皮細(xì)胞源性惡性腫瘤[7]。鑒于此，我們通過晚期肝癌患者結(jié)合卡培他濱的使用，觀察其效果并探討其對晚期肝癌治療的意義。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取我院自2007年9月～2010年12月收治晚期肝細(xì)胞癌患者，要求病例條件：年齡18～75歲；病理或者臨床診斷（典型的影像學(xué)表現(xiàn)及甲胎蛋白≥500 ng/mL）為肝細(xì)胞肝癌的患者；臨床TNM分期為Ⅳ期及以上且無法或拒絕接受手術(shù)或局部治療者；如接受TACE治療或放療后時間≥4周，接受系統(tǒng)化療時間≥6個月；肝功能Child-pluge分級：A級；至少有一可測量的腫瘤且直徑≥1 cm；主要器官無重大功能障礙：中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L；血紅蛋白≥90 g/L（14 d內(nèi)未輸血）；血小板≥80×109/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）≤5倍正常最高值；或者膽紅素≤1.5倍正常最高值。淘汰標(biāo)準(zhǔn)：混合細(xì)胞性肝癌；以往或現(xiàn)在患有其他惡性腫瘤；伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者；有顯著心肌缺血或心梗，控制不良的心律失?；颊撸皇茉囌咦孕幸笸顺鲈囼?。

1.2研究方案

入組的患者均接受口服給藥，吉非替尼（阿斯利康公司，0.25 g/片，批號：07：H300028，H301173；08：H302352，F(xiàn)F337/0807061;09：FF337/0809048，F(xiàn)N956/0908047）250 mg/d；口服卡培他濱（上海羅氏，0.15/0.5 g/片，批號：07：H0092，H0095，08：H0104，H0114，09：H0192，H0292）按0.7 g/m2 bid（d1～d14）使用，每3周一個療程，觀察6個療程，對于有效或病情穩(wěn)定者可在6個療程后繼續(xù)使用卡培他濱。吉非替尼的劑量治療過程中不做調(diào)整，在如下的情況下可中止或暫停吉非替尼：胃腸道出血、嚴(yán)重的肝功能異常，高血壓危象及高血壓3級以上，反復(fù)的24 h尿蛋白＞2 g；卡培他濱的劑量在出現(xiàn)如下狀況時需降低20%：首次出現(xiàn)3級的血液毒性，第二次出現(xiàn)2級非血液性毒性或者任何時候出現(xiàn)3級非血液性毒性。出現(xiàn)如下情況時需減量40%：首次出現(xiàn)4級血液毒性，第二次出現(xiàn)3級的血液毒性，任何時候出現(xiàn)4級非血液性毒性，第二次出現(xiàn)3級的非血液毒性，或者第三次出現(xiàn)2級非血液性毒性。在出現(xiàn)如下情況時中止：第二次出現(xiàn)4級血液性毒性，第三次出現(xiàn)3級血液性毒性，第四次出現(xiàn)2級非血液毒性，第三次非血液毒性或者第二次4級非血液毒性。

1.3 觀察及評價指標(biāo)

觀察患者總有效率（ORR）、疾病控制率、無疾病進(jìn)展期（PFS）以及總生存期（OS）。腫瘤的評價標(biāo)準(zhǔn)是RESICT 1.1標(biāo)準(zhǔn)，每隔6周評價一次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件將患者的生存時間檢驗假設(shè)（H0）為總體有效率≤10%。假設(shè)（H1）≥25%，假設(shè)α誤差率和β誤差率，分別為0.05、0.20，并以中期事件時間95%置信區(qū)間（CIs）來顯示。

2 結(jié)果

在2007年9月~2010年12月，共有45例患者入組，其中男女比例8∶1，平均年齡54歲（26～75歲），甲胎蛋白≥500 ng/mL者32例，合并肺轉(zhuǎn)移者21例，其他部位轉(zhuǎn)移者14例，既往接受過手術(shù)、TACE或其他治療者11例，乙肝病毒感染者39例，丙肝病毒感染者8例，合并乙肝、丙肝病毒感染者2例。患者接受吉非替尼聯(lián)合卡培他濱的治療時間為1~31個月：38例（87%）完成了3個月，21例（47%）完成了4個月，15例（33%）完成了6個月，其中有7例患者繼續(xù)接受了10~31個月。有1例患者因為沒有評估腫瘤情況，而從試驗中剔除；因此對44例患者進(jìn)行了評估。4例患者達(dá)到PR，19患者為SD，ORR值為9%，疾病控制率為52%（95% CI：36.7～67.5%）。平均隨訪時間為19.6個月，中位PFS為2.7個月（95% CI：1.5～4.1個月），中位OS為5.9個月（95% CI：4.1～9.7個月）（圖1）。1年P(guān)FS比例為20%，（95% CI：8%～32%），1年OS比例為27%（95% CI：14%～40%）。此外，我們還發(fā)現(xiàn)CLIP評分（Cancer of the Liver Italian Programme）與預(yù)后有顯著相關(guān)；CLIP評分≤3分的患者的中位PFS高于4分患者，分別是3.6個月（95% CI：1.5～6.0個月）和1.4個月（95% CI：1.2～3.3個月），而中位OS分別為8.2個月（95% CI：5.0～11.3個月）和3.3個月（95% CI：2.5～5.2個月）。

時間（A）和總生存時間（B）

3討論

具有抗腫瘤血管作用的分子靶向治療已經(jīng)成為晚期肝細(xì)胞癌的綜合治療的主要手段之一。針對酪氨酸激酶的靶向治療目前是治療肝癌的研究熱點，首個獲得FDA批準(zhǔn)的該類藥物是索拉非尼。吉非替尼是一種小分子量的苯胺奎哪唑林類化合物，是EGFR酪氨酸激酶的抑制劑，作用于EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶活性結(jié)構(gòu)域，抑制ATP與酪氨酸激酶受體的結(jié)合抑制酪氨酸激酶活性及自身磷酸化，從而阻止EGFR信號傳導(dǎo)。研究表明吉非替尼可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[8]。前期的研究已表明吉非替尼能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[9]。

肝細(xì)胞肝癌具有很強(qiáng)的血管再生能力，包括有很高的EGFR濃度及微血管密度[10]，因此，EGFR信號通路是治療的主要依據(jù)和靶點。所以對于晚期肝癌中，吉非替尼在無法切除的肝細(xì)胞肝癌患者中的作用有待于進(jìn)一步研究。

卡培他濱是一種口服的氟嘧啶藥物，具有很好的安全性，在多種實體惡性腫瘤中有著廣泛的應(yīng)用，尤其對于肝功能異常者具有優(yōu)勢。有報告稱輕至中度的肝功能異常，卡培他濱的藥代動力學(xué)指數(shù)及其代謝無明顯影響[11]。研究報道卡培他濱單藥治療晚期肝細(xì)胞癌的有效率為11%[12]。

在既往的研究中表明，吉非替尼和卡培他濱兩者單獨用于治療晚期肝細(xì)胞肝癌均為有效，但既往沒有兩者聯(lián)合作為治療方案的研究。本研究就是針對吉非替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期肝細(xì)胞肝癌的臨床研究。

雖然我們的研究結(jié)果表明吉非替尼聯(lián)合卡培他濱的治療效果還不足夠理想，原因可能為入組病例包括了大量的預(yù)后較差的患者。同時我們發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合卡培他濱在本組實驗肝細(xì)胞肝癌患者中的耐受性非常好，沒有發(fā)現(xiàn)3級以上的血液學(xué)毒性反應(yīng)。治療方案的毒性反應(yīng)之所以較其他的治療肝細(xì)胞肝癌的聯(lián)合方案小，主要是因為卡培他濱的用量較小，并且對基線水平的中性粒細(xì)胞、血小板采用了嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)。

由于觀察時間、病例條件的限制，還不能夠判定吉非替尼在加入卡培他濱前后治療晚期肝細(xì)胞肝癌的有效性的區(qū)別。

總之，吉非替尼聯(lián)合卡培他濱在治療晚期或者轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞肝癌中有較好抗腫瘤作用，并且有較好的耐受性。下一步計劃的研究方向是明確吉非替尼在治療肝細(xì)胞肝癌的最佳治療劑量和更有效的聯(lián)合方案，并利用隨機(jī)試驗明確吉非替尼的聯(lián)合方案是否比單用吉非替尼更有效。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Scharf JG，Braulke T. The role of the IGF axis in hepatocarcinogenesis[J].Horm Metab Res，2003，35（11-12）：685-693.

[2]El-Serag HB，Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma：epidemiology and molecular carcinogenesis[J]. Gastroenterology，2007，132（7）：2557-2576.

[3]Hsu C，Shen YC，Cheng CC，et al. Geographic difference in survival outcome for advanced hepatocellular carcinoma：implications on future clinical trial design[J]. Contemp Clin Trials，2010，31（1）：55-61.

[4]Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med，2008，359（4）：378-390.

[5]Cheng AL，Kang YK，Chen Z，et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma：a phase III randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol，2009，10（1）：25-34.

[6]Wilhelm SM，Carter C，Tang L，et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumorprogression and angiogenesis[J]. Cancer Res，2004，64（19）：7099-7109.

[7]Herbst RS，F(xiàn)ukuoka M，Baselga J. Gefitinib-a novel targeted approach to treating cancer[J]. Nat Rev Cancer，2004，4（12）：956-965.

[8]Ghassan K，About Alfa，Lawrence Schwartz，et al. PhaseⅡ Study of sorafcnib in patients with advanced Hepatocelluar carcinoma[J]. J Clin Oncol，2006，24（26）：493.

[9]何怡，王東，張沁宏，等. EGFR抑制劑吉非替尼對肝癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2006，28（2）：125-128.

[10]Yamaguchi R，Yano H，Iemura A，et al. Expression of vascular endothelial growth factor in human hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology，1998，28（1）：68-67.

[11]Twelves C，Glynne-Jones R，Cassidy J，et al. Effect of hepatic dysfunction due to liver metastases on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites[J]. Clin Cancer Res，1999，5（7）：1696-1702.

[12]Patt YZ，Hassan MM，Aguayo A，et al. （2004）Oral capecitabine for the treatment of hepatocellular carcinoma，cholangiocarcinoma，and gallbladder carcinomas[J]. Cancer，2004，101（3）：578-586.

（收稿日期：2012-01-06）