中圖分類號：R562.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)07-0021-03

毛細支氣管炎是嬰幼兒時期，尤其是6個月以內(nèi)的嬰兒最常見的急性下呼吸道感染性疾病，主要臨床表現(xiàn)為喘憋，以肺部明顯的哮鳴音為特征[1]。毛細支氣管炎對哮喘的產(chǎn)生、加重及慢性化起著十分重要的作用。毛細支氣管炎可刺激免疫細胞增殖，最終導致氣道高反應性和慢性疾病，并有可能進一步發(fā)展為哮喘。本文就毛細支氣管炎與哮喘的關(guān)系及相關(guān)治療進行綜述。

1 毛細支氣管炎的病因?qū)W及流行病學

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）于1956年由Chanock等分離出，是引起毛細支氣管炎最常見的病原體，占70%以上，屬于副黏病毒科的肺病毒屬，是一種無極性有包膜的單股RNA病毒，病毒直徑約120~200 nm。RSV病毒體由10種不同糖蛋白構(gòu)成的外殼包裹，這些糖蛋白中，以表面融合（F）糖蛋白及附著（G）糖蛋白在形成感染時最重要。G糖蛋白輔助介導病毒附著于宿主細胞，F(xiàn)與G糖蛋白結(jié)合引起病毒外殼與宿主細胞膜融合，導致感染，并可在人上皮組織培養(yǎng)形成特有的合膜。F和G糖蛋白是形成RSV中和抗體的唯一成分，且是疫苗研究的主要目標。RSV可分為A、B兩個亞型。兩個亞型RSV的10種糖蛋白均顯示出一些差異，但以G糖蛋白的差異最大。兩個亞型在季節(jié)性流行中可同時傳播，但有報告顯示，RSVA型感染較B型感染可能引起更嚴重的疾病。后又發(fā)現(xiàn)鼻病毒(RV)、人類偏肺病毒僅次于RSV，可使發(fā)生重癥感染的危險性增加約5倍。近年發(fā)現(xiàn)，RV在毛細支氣管炎檢出率最高可達31.55%[2]。流感病毒、副流感病毒、腺病毒、支原體、衣原體、尿原體和肺孢子蟲等病原較少見。RSV感染常發(fā)生在2歲以下，高峰在2~8月齡。通過飛沫或呼吸道分泌物傳播，有明顯季節(jié)性，可預見的高峰多發(fā)生在氣候適宜的冬季，而在熱帶則是在氣候最熱的月份及雨季，且RSV感染率與每月雨天的數(shù)量有關(guān)。較確定的高危因素有早產(chǎn)、<12周、 慢性肺疾患、營養(yǎng)不良、先天性心臟病及應用免疫抑制劑等。環(huán)境因素有貧困、居住擁擠及被動吸煙。增加感染頻率的因素有年齡小、多胎妊娠、特應性家族史、母親教育程度低、家庭成員多、有年長的學齡同胞、缺乏母乳喂養(yǎng)、日托、被動吸煙及9、12月內(nèi)從新生兒重癥監(jiān)護病房出院等[3]。

2 毛細支氣管炎的病毒免疫學

體液免疫可產(chǎn)生血清抗體及分泌型抗體兩種。在上呼吸道由局部分泌型IgA抗體介導，在下呼吸道則依賴血清中和抗體。對高?；純好吭?次靜注RSV免疫球蛋白（RSV-IVIG），可減少毛細支氣管炎的發(fā)生率及住院率，證實其具有保護作用。

細胞免疫尤其是RSV特異性細胞毒性T細胞很重要，對終止感染非常必要。T細胞包括CD4和CD25，CD4細胞是肺嗜酸性粒細胞及細胞因子分泌的強誘導劑，可致肺嗜酸性粒細胞增多及血清IgE水平升高，感染細胞釋放前炎癥細胞因子及趨化因子，包括白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-6及IL-8，它們激活其他細胞并聚集炎癥細胞，包括巨噬細胞、中性細胞、嗜酸性粒細胞及T細胞等，進入氣道壁和周圍組織，而T細胞產(chǎn)生的細胞因子傾向于輔助性T細胞1（TH1）及TH2，其依賴于局部的免疫學環(huán)境、感染史以及宿主遺傳因素。TH1亞群主要分泌IL-2，TNF-α， TH2亞群主要分泌IL-4、IL-5 。TH1通常對抗病毒有效，但小嬰兒有先天性的TH2優(yōu)勢傾向，如果這些因素不平衡則可導致細胞損傷并使肺疾患惡化。因此T細胞的保護及致病效應之間可能存在一種微妙的平衡。

3 毛細支氣管炎與哮喘的關(guān)系

呼吸道感染與哮喘發(fā)病存在密切關(guān)系，病毒感染是誘發(fā)哮喘的最重要因素。嬰兒期患呼吸道合胞病毒、鼻病毒等感染是誘發(fā)嬰幼兒喘息最常見的病因之一，可引起毛細支氣管炎、喘息性支氣管炎、支氣管哮喘等多種喘息性疾病 [4，5]。有研究表明，毛細支氣管炎住院患兒日后反復喘息與哮喘的發(fā)生率分別為68%和30%。

3.1 TH1、TH2免疫應答失衡機制

與抗原提呈系統(tǒng)(APC)的功能狀態(tài)及所分泌的調(diào)控細胞因子的平衡紊亂有關(guān)。IL-12、IL-18、IL-10由APC分泌，如缺乏可致持續(xù)性TH2免疫反應，導致日后哮喘發(fā)生[6]。TH1亞群主要分泌 IL-2、TNF-α，TH2亞群主要分泌 IL-4及IL-5。TH1通常對抗病毒有效，但小嬰兒有先天TH2優(yōu)勢傾向，正常新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，使TH1選擇機制失效，IL-1產(chǎn)生很少。IgE介導的變態(tài)反應過程與TH2的過度活動有關(guān)[7]，尤其有環(huán)境因素（病毒或變應原刺激）影響，可使TH2、IgE反應永久存在，免疫記憶局限于TH2亞群，從而易患變態(tài)性疾病和哮喘。

3.2 趨化因子

如巨噬細胞炎癥蛋白-Ia、IL-8分泌增加，對淋巴細胞、嗜酸粒細胞、中性粒細胞等具有顯著趨化和激活作用，促進氣道炎癥和氣道高反應的發(fā)生。

3.3 嗜酸細胞陽離子蛋白(ECP)

嗜酸細胞（EOS）在氣道內(nèi)浸潤活化，釋放ECP，引起上皮損傷失去保護屏障，抗原直接到達黏膜下層激活炎癥細胞，即啟動和維持組織炎癥，最終導致肺功能紊亂和呼吸道重塑[8]。

3.4 半胱氨酰白三烯（CySLTs）

CySLTs是病毒感染相關(guān)喘息發(fā)病過程中的重要炎性介質(zhì)。被作為治療毛細支氣管炎后喘息的靶物質(zhì)，可收縮平滑肌致氣道阻塞，使黏液分泌增加，降低纖毛清除力；可增加微血管通透性和轉(zhuǎn)運間質(zhì)大分子使黏膜水腫，為釋放血漿蛋白衍生物的炎癥介質(zhì)提供基礎；可促進氣道結(jié)構(gòu)細胞有絲分裂，促進杯狀細胞增生，膠原沉積、上皮下層纖維化，致氣道重構(gòu)；可趨化嗜酸細胞促進其浸潤作用，使氣道高敏。即CySLTs誘導氣道嗜酸粒細胞的聚集活化，而嗜酸粒細胞的浸潤又產(chǎn)生更多CySLTs，從而使氣道炎癥延續(xù)和放大倍增。CySLTs還可通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，誘導新生血管生成，進而引起慢性呼吸道重塑。

3.5 調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）

目前成為免疫學研究熱點。Treg包括CD4+、CD25+ T細胞、NK-T細胞等，其活性降低可致自身免疫性和變態(tài)反應性疾病。在正常情況下，變應原的TH2應答受CD4+、CD25+ T細胞的抑制。感染后對 TH2細胞介導的氣道炎癥反應的負調(diào)節(jié)作用降低。有研究報道毛細支氣管炎患者CD4/CD8比值增高[9]。故認為CD4+、CD25+ T細胞在免疫系統(tǒng)平衡中起重要作用。

3.6 神經(jīng)免疫應答機制

可能與毛細支氣管炎發(fā)展成哮喘高度相關(guān)。病毒感染后上皮細胞、炎癥細胞釋放P物質(zhì)（NGF），使其受體表達增加，刺激P物質(zhì)產(chǎn)生、上調(diào)P物質(zhì)受體(NK1)的表達，從而激發(fā)一個新的惡性循環(huán)，引起長期的異常調(diào)節(jié)，產(chǎn)生氣道炎癥及高反應性。

4 毛細支氣管炎治療

已有多個臨床研究報道，毛細支氣管炎與哮喘的發(fā)生有關(guān)，毛細支氣管炎患兒作為哮喘的高危人群更應該早期干預。目前，國內(nèi)外對毛細支氣管炎仍沒有令人滿意的特效治療，最近被Abul-Ainine等[10]進一步證實。治療原則是積極治療原發(fā)病，還要改善肺功能，減輕小呼吸道阻塞，避免并發(fā)肺氣腫和肺不張[11，12]。臨床上多采用綜合治療：包括抗感染、氧療、擴張支氣管、皮質(zhì)激素抗炎及支持治療如靜脈補液、吸入濕化氧、減少分泌物及保持氣道通暢，必要時進行氣管插管和機械通氣等處理。

4.1 抗病毒治療

研究顯示，利巴韋林霧化對減輕臨床癥狀及病毒脫落有一定作用；但亦有研究顯示，利巴韋林與安慰劑在療效上差異無統(tǒng)計學意義。故考慮療效、費用及安全性，利巴韋林霧化治療僅用于嚴重疾病或高?；純海ㄏ忍煨孕呐K病、呼吸道發(fā)育不良、早產(chǎn)及免疫缺陷患兒。

4.2 支氣管擴張劑

此類藥物療效也有爭議，Bertrand等觀察了霧化吸入腎上腺素或沙丁胺醇的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)腎上腺素較沙丁胺醇可更快地降低臨床評分且同樣安全；但另一項研究顯示其與安慰劑在療效上差異無統(tǒng)計學意義。因此不推薦常規(guī)使用，僅用于壓縮空氣吸入支氣管擴張劑有效時持續(xù)應用。

4.3 糖皮質(zhì)激素

此類藥物可能是有效的治療手段，據(jù)報道，目前約60%的毛細支氣管炎患兒接受了皮質(zhì)類固醇的治療，但存在爭議，系統(tǒng)評價和薈萃分析并不支持其使用，大多設計合理的研究均不能顯示吸入或全身應用糖皮質(zhì)激素有效。國外有學者認為，無論口服、注射或吸入糖皮質(zhì)激素治療毛細支氣管炎皆無近期和遠期療效[13]。支氣管擴張劑或糖皮質(zhì)激素的益處可在重癥患兒中顯現(xiàn)。在一項隨機試驗中，糖皮質(zhì)激素對需要應用呼吸機的患兒最有效。

4.4 白三烯受體拮抗劑

毛細支氣管炎患兒因CySLTs誘導了氣道嗜酸粒細胞的聚集活化，反之嗜酸粒細胞又產(chǎn)生更多CySLTs，從而使氣道炎癥延續(xù)和放大倍增，白三烯受體拮抗劑可有效降低白三烯的釋放，研究表明，白三烯受體拮抗劑孟魯司特可有效預防毛細支氣管炎后反復喘息發(fā)作[14]。

4.5 基因重組干擾素-γ(rTNF-γ)

干擾素在細胞表面與特殊受體結(jié)合，誘導細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，選擇性阻斷宿主細胞mRNA的傳遞與蛋白合成，使病毒不能復制，且能增強肺吞噬細胞的活性，抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，促使呼吸道上皮細胞產(chǎn)生分泌型IgA，增加局部的抵抗力。

4.6 低密度氣體混合物（heliox）

系指70%氦及30%氧的混合物，最近Martinon等應用heliox治療中、重度毛細支氣管炎，可改善臨床呼吸狀態(tài)，顯著改善臨床分數(shù)，減少心動過速及呼吸急促。1 h內(nèi)即起效并持續(xù)有效，且可縮短重癥監(jiān)護時間。但這尚需長期的前瞻性研究加以證實。

4.7 RSV免疫球蛋白（RSV-IVIG）和帕利珠單抗（palivizulllab）的預防治療

該措施非常重要。RSV-IVIG是高效價純化免疫球蛋白，每月靜滴一次可使毛細支氣管炎的住院率減少41%，并顯著降低高?；純喊Y狀的嚴重程度。帕利珠單抗是人源單克隆抗體，可直接對抗RSVF蛋白而呈現(xiàn)中和活性。美國兒科協(xié)會感染疾病委員會在其2006年報告中推薦對慢性肺病、早產(chǎn)兒(胎齡35周內(nèi))或先天性心臟病患兒預防性使用此藥，可使住院率減少約55%。在臨床試驗中無嚴重不良反應的報告。兩種方法均安全有效，但藥費昂貴，僅限用于高危患兒，且二者在先天性心臟病及免疫缺陷患兒中的應用還未被評估。

5 結(jié)語

毛細支氣管炎與哮喘相關(guān)性較為明確，對哮喘的慢性化至關(guān)重要。但有學者認為，根據(jù)現(xiàn)有資料并不能確定毛細支氣管炎是哮喘發(fā)病的誘因。至于毛細支氣管炎導致哮喘發(fā)生和發(fā)作的機制尚不能明確?？傊?，對于毛細支氣管炎的診斷、治療和預防還有很多問題懸而未決，尤其對于毛細支氣管炎的治療及其毛細支氣管炎后哮喘的防治是研究熱點之一，需進一步深入研究和探討。

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（收稿日期：2012-01-21）