摘 要 血管加壓素是一種由人體下丘腦合成的激素，在維持機體的滲透平衡、心血管功能和止血等方面發(fā)揮著重要作用。近年發(fā)現(xiàn)血管加壓素相對不足是血管舒張性休克患者血流動力學不穩(wěn)定的重要原因，而給予小劑量血管加壓素(0.01～0.04 U/min)能顯著提高平均動脈壓、穩(wěn)定循環(huán)功能、減少兒茶酚胺的用量、增加尿量、提高腎清除率，具有重要的臨床應用價值。

關鍵詞 血管加壓素 血管舒張性休克 治療

中圖分類號：R972.5; R541.64 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)07-0004-04

Application of vasopressin in the treatment of vasodilatory shock

Han Xu-dong， Huang Xiao-ying

(The Intensive Care Unit of the Third People’s Hospital of Nantong City， Nantong， 226006)

Abstract Vasopressin is synthesized in the hypothalamus， which is crucial for osmoregulation， cardiovascular control， and homeostasis. Recent studies indicate that the relative vasopressin deficiency is an important reason of hemodynamic instability in patients with vasodilatory shock. Low dose vasopressin has an important value of clinical application in increasing the mean arterial pressure， improving the hemodynamic， reducing the dosage of catecholamines， and increasing the urine output and renal clearance rate.

Key words vasopressin; vasodilatory shock; treatment

全身血管阻力降低是血管舒張性休克（vasodilatory shock， VS）的共同特點，通常在補充合適的血容量、加用縮血管藥物后可逐漸好轉(zhuǎn)。但部分患者會發(fā)生嚴重而持久的全身血管阻力降低，導致嚴重低血壓伴高排低阻的血流動力學改變，并時常出現(xiàn)血管對兒茶酚胺類藥物的低反應性。如血流動力學長期不能穩(wěn)定，則可能引起多器官功能不全。大量的動物實驗及臨床研究顯示，對VS患者靜脈滴注0.01～0.04 U/min的小劑量人精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)能顯著提高平均動脈壓(mean arterial pressure， MAP)、穩(wěn)定循環(huán)功能、減少兒茶酚胺類藥物用量，具有重要的臨床應用價值。本文就AVP在VS治療中的作用機制及臨床應用作一綜述。

1 VS的發(fā)生機制

VS是嚴重威脅危重患者生命的并發(fā)癥，包括感染性休克、體外循環(huán)后休克、過敏性休克和出血性休克后期等，以體循環(huán)阻力顯著下降為特征。有多種因素與VS的發(fā)生、發(fā)展有關：1）炎性反應；2）血管內(nèi)皮細胞損傷及其導致的一系列血管活性物質(zhì)的釋放（可導致血管舒張、尤以一氧化氮的作用最為顯著）；3）內(nèi)毒素作用；4）AVP水平降低；5）ATP敏感性K+通道活化；6）體外循環(huán)患者還與體外循環(huán)引起的炎癥反應以及低溫有關。事實上，AVP水平的顯著下降以及血壓對該激素的高度敏感是血管舒張性休克的標志。

2 AVP的生理功能及對血流動力學的調(diào)節(jié)作用

AVP也被稱為抗利尿激素，是由下丘腦合成的九肽激素，下丘腦內(nèi)兩種不同類型的神經(jīng)元細胞大細胞性和小細胞性細胞均可合成AVP。位于視上核和室旁核的大細胞發(fā)出突觸進入神經(jīng)垂體，釋放的AVP可直接進入體循環(huán)；而位于室旁核的小細胞伸展的突觸進入腦垂體正中隆起，釋放的AVP進入垂體門脈系統(tǒng)。AVP也可在合成細胞中通過自釋放以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動。促進AVP釋放最為重要的刺激是血漿滲透壓的上升、動脈壓的下降和心臟灌注的減少。AVP和腎上腺能藥物或腎素、或血管緊張素一樣是一種可維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的應激激素。正常情況下，垂體后葉每次釋放其存貯的10%～20%。各種休克均可持續(xù)刺激AVP釋放，約1 h就會使內(nèi)源性AVP耗竭。AVP可被肝臟和腎臟迅速代謝，半衰期僅10～35 min。

目前認為AVP能通過5種不同的G蛋白偶聯(lián)受體即V1、V2、V3、催產(chǎn)素和嘌呤P2受體產(chǎn)生各種生理效應。V1受體主要分布在內(nèi)臟、腎和冠狀動脈等的血管平滑肌上，通過G蛋白與磷脂酶C偶聯(lián)，激活后會使細胞內(nèi)的Ca2+濃度增加，導致血管收縮。此外，在血小板、腎集合小管和腦干等部位也發(fā)現(xiàn)有V1受體，但功能尚不完全清楚，其中腦干內(nèi)的V1受體可能與壓力反射調(diào)節(jié)有關。V2受體主要分布在腎臟集合管，通過G蛋白與腺苷環(huán)化酶偶聯(lián)，興奮后會使細胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增加、蛋白激酶A激活和水通道插入腎集合管細胞的腔膜，最終產(chǎn)生抗利尿作用。V3受體分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、特別是垂體中，與多種第二信使偶聯(lián)，已知最具特征性的作用是通過激活蛋白激酶C（PKC）增加促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放。催產(chǎn)素受體的興奮可使子宮肌層和乳房上皮層平滑肌收縮。此外，在肺動脈、冠狀動脈和腦動脈的內(nèi)皮細胞上也有催產(chǎn)素受體，與AVP結(jié)合后會激活磷脂酶C而使細胞內(nèi)的Ca2+濃度升高和激活誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）釋放一氧化氮（NO），最終導致血管舒張，增加心、腦、肺的血流灌注，保護重要器官功能。嘌呤受體位于心內(nèi)膜上，激活后會導致冠狀動脈血管收縮、產(chǎn)生負性肌力作用，但在離體灌注的大鼠心臟上卻發(fā)現(xiàn)為正性肌力作用。

傳統(tǒng)觀點認為，心血管功能的調(diào)節(jié)主要依賴交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)。的確，在有完整神經(jīng)激素系統(tǒng)時，外源性AVP對心血管系統(tǒng)的作用被緩沖。給健康自愿者輸注AVP并使其血漿中的AVP濃度高達300 ng/L時也只觀察到中心靜脈血容量呈中度增加，同時伴中心靜脈壓輕度上升和輕微的心動過緩，但并沒有改變MAP。這可能是循環(huán)中增加的AVP通過垂體后葉特異性的V1受體起作用，抑制交感傳出神經(jīng)系統(tǒng)活性、調(diào)節(jié)心血管功能、與外周阻力增加相互平衡的結(jié)果。另外，越來越多的證據(jù)表明，位于脊髓中央傳出神經(jīng)突觸前終端的AVP受體受刺激時會降低交感神經(jīng)的興奮性。但在廣泛交感神經(jīng)麻痹和使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑造成血壓輕度下降時，如再同時給予V1受體阻滯劑，則可導致血壓急劇下降。此時小幅增加AVP濃度（＞2 pg/ml）也會興奮V1受體、使外周血管阻力增加而引起血壓明顯上升。因此，AVP是血壓控制和心血管交感調(diào)節(jié)的重要支持系統(tǒng)。由于有其它完整的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，血流動力學的輕度改變僅會導致AVP濃度的輕微波動，低血壓的刺激很少使血漿AVP濃度超過20 pg/ml。

3 AVP在血管舒張性休克中的作用機制

外源性給予AVP可糾正血管舒張性休克中廣泛存在的相對AVP缺乏。AVP能直接作用于V1受體，通過細胞內(nèi)鈣和鈣調(diào)蛋白激活平滑肌細胞中的肌動蛋白輕鏈激酶，使肌動蛋白輕鏈磷酸化，促使肌絲蛋白與肌動蛋白互動，從而引起細胞收縮。AVP還能以濃度依賴方式抑制細胞外酸中毒誘導的ATP敏感性K+通道的活化，且其所致血管收縮效應在酸中毒時仍有效。AVP還可通過抑制iNOS的轉(zhuǎn)錄而減少NO的生成，并可增強兒茶酚胺類藥物的血管收縮作用。此外，AVP也可通過Rho激酶途徑解除肌動蛋白結(jié)合單位對肌動蛋白輕鏈激酶的抑制，促使平滑肌收縮。

4 AVP的臨床應用

在感染性休克前期，AVP濃度增加，但在感染性休克發(fā)生后，下丘腦AVP的早期耗竭以及由容量負荷或高兒茶酚胺濃度引起的心肺功能抑制均會導致AVP濃度下降。研究發(fā)現(xiàn)，感染性休克患者血中的AVP水平較正常人顯著降低。AVP主要通過直接和間接作用增加外周血管阻力而使平均動脈壓升高，但并不增加心輸出量和心率（甚至可能降低心率）以及肺動脈壓，并可減少兒茶酚胺類藥物的劑量，對降低心肌耗氧也有益處。1997年，Landry首先提出感染性休克的低血壓狀態(tài)是由于血漿中AVP濃度下降所致，并指出外源性AVP的應用有可能給患者帶來益處。1999年，Malay在一項小樣本安慰劑對照研究中證實，外源性AVP的應用能增加感染中毒引起的血管舒張性休克患者的動脈血壓和外周血管阻力。Tsuneyoshi在一項包括16例患者的前瞻性病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，對高濃度兒茶酚胺呈低反應性的感染所致血管舒張性休克患者，經(jīng)靜脈持續(xù)輸注0.04 U/min的AVP能顯著增加外周血管阻力和排尿量，而血漿中的心鈉素、醛固酮、血管緊張素II和腎素濃度沒有明顯變化。Holmes對50例感染性休克患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，輸注0.01～0.6 U/min（平均0.05 U/min）的AVP可使平均動脈壓上升18%、尿量增加79%，同時明顯減少兒茶酚胺用量，但肺動脈壓沒有變化、心臟指數(shù)下降。Patel等[1]2002年進行的小樣本臨床對照研究顯示，AVP可顯著降低兒茶酚胺類藥物劑量、增加患者尿量和肌酐清除率。在加拿大、美國等多個國家共27個重癥醫(yī)學科（intensive care unit， ICU）進行的多中心、隨機、雙盲、對照研究（the Vasopressin and Septic Shock Trial， VASST）[2]較為全面地比較了AVP與去甲腎上腺素治療感染性休克的病死率、臟器功能以及安全性等，結(jié)果顯示AVP組的28 d病死率雖有所下降、但無統(tǒng)計學意義。研究發(fā)現(xiàn)，與根據(jù)血壓高低調(diào)節(jié)AVP靜脈滴注劑量相比，小劑量持續(xù)輸注（0.01～0.04 U/min）AVP能更好地預防冠狀動脈、腸系膜和皮膚的缺血。另外，AVP輸注可對腎臟血流灌注提供較好保護，不會引起乳酸水平增高。盡管VASST研究未能達到預期效果，但隨后按照是否聯(lián)合使用激素進行的事后分析卻顯示，與去甲腎上腺素加激素治療相比，AVP加激素治療能降低感染性休克患者的28 d死亡率并減少器官功能不全的發(fā)生，而未使用激素者的死亡率有增加的趨勢[3]。聯(lián)合使用小劑量AVP加激素的潛在益處可能與由激素誘導的AVP水平升高以及激素導致的AVP反應性增強有關。

由于AVP收縮血管、提升血壓的作用呈非劑量依賴性且大劑量AVP可能導致心輸出量下降以及腸道和腎缺血，故臨床多使用小劑量（0.01～0.04 U/min）AVP。近期Torgersen等[4]發(fā)現(xiàn)，對嚴重感染性休克患者，較大劑量（0.067 U/min）AVP逆轉(zhuǎn)低血壓的作用更強，但因樣本量小，該研究未對病死率進行分析。也有學者[5]使用半衰期長、對V1受體有高度選擇性的特利加壓素替代AVP治療感染性休克患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其升壓作用更強且持續(xù)時間較長。但特利加壓素是一種強效腸道血管收縮劑，有證據(jù)表明在注射特立加壓素后腸道灌注明顯下降，加之單純提高血壓并非治療感染性休克的目的，其對微循環(huán)、臟器功能以及對患者預后的影響均尚待進一步研究。

一些患者在接受體外循環(huán)后會因心肌收縮力下降、容量減少以及全身炎癥反應等而發(fā)生低血壓。研究發(fā)現(xiàn)這些患者的AVP血漿濃度很低，在射血分數(shù)低及使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的患者中尤為明顯。AVP可在心臟指數(shù)保持不變的情況下通過增加全身血管阻力而迅速、顯著地提高動脈壓。事實上，AVP以0.1 U/min滴注能使部分心臟術(shù)后的低血壓患者停用兒茶酚胺類藥物。在接受體外循環(huán)的高?；颊咧蓄A防性地使用AVP也是成功的。病例報告還表明，AVP能有效治療心力衰竭患者因使用磷酸二酯酶抑制劑所致低血壓。

嚴重的過敏性休克患者會因血管舒張、毛細血管通透性增加以及相對應的血容量減少而導致發(fā)生循環(huán)衰竭。在一些使用兒茶酚胺類藥物無效的過敏性休克患者中，AVP已被證實能有效恢復血壓，劑量為靜脈推注2～40 Ｕ。2010年美國心臟病協(xié)會心肺復蘇指南提到，對常規(guī)治療無效的患者，加用AVP可能有效。

液體復蘇是失血性休克的標準治療方法。在長期失血性休克的情況下，由于持續(xù)的血管舒張、酸中毒、受體數(shù)量下調(diào)和（或）NO釋放，機體對容量及兒茶酚胺類藥物的反應減弱，但輸注AVP可能對嚴重失血性休克患者的循環(huán)恢復和存活產(chǎn)生積極影響[6]。AVP還具有誘導血小板黏附、促進凝血的作用。最近證實，AVP用作失血性休克所致頑固性低血壓治療的輔助升壓藥物有助于循環(huán)恢復。不過，各報道在應用時限和劑量上的差異很大。AVP的應用為穩(wěn)定心臟循環(huán)功能提供了一種選擇，但數(shù)據(jù)有限，需要進一步的研究。

5 AVP的不良反應和使用注意事項

AVP由于可誘導血小板黏附、減少肝臟灌注，故可導致患者血小板計數(shù)顯著減少和肝轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素水平顯著上升，但早期感染性休克患者接受AVP治療后的凝血功能似乎不受影響。AVP外滲可導致嚴重的缺血性皮膚壞死；高劑量AVP（＞0.1 U/min）可引起腸系膜和腎循環(huán)缺血并降低心指數(shù)、氧輸送和氧利用，部分患者可出現(xiàn)頑固性呃逆和腹瀉。當AVP用作單一升壓藥時需使用大劑量（高達1.8 U/min）維持血壓，而大劑量AVP使用常伴有高發(fā)生率的低鈉血癥、皮膚壞死和肢端缺血。

AVP提高外周血管阻力和MAP的效應不呈劑量依賴性。相反，隨著AVP劑量增加，發(fā)生心肌缺血、胃腸道缺血和血小板下降的危險性明顯增高。AVP半衰期短，故目前推薦持續(xù)小劑量使用且應與兒茶酚胺類藥物聯(lián)合使用。

6 典型病例分析

基本情況——患者劉某某，男性，51歲，因“活動后胸悶氣促伴雙下肢水腫10余年、加重半年”入院，診斷為“風濕性心臟病、二尖瓣重度狹窄、主動脈瓣重度狹窄伴中度關閉不全、肺動脈高壓（中度）、房顫”。術(shù)前給予地高辛、呋塞米和卡托普利等治療。完善術(shù)前檢查后，施行二尖瓣主動脈瓣聯(lián)合置換加三尖瓣成形術(shù)。因體外循環(huán)2.5 h，術(shù)后出現(xiàn)低血壓。經(jīng)使用腎上腺素5 μg/min、去甲腎上腺素3 μg/min、多巴胺15 μg/（kg·min）和多巴酚丁胺10 μg/（kg·min）治療，血壓仍不穩(wěn)定。術(shù)后第2天，因誤吸導致肺部感染；術(shù)后第4天，因長時間頑固性低血壓合并嚴重肺部感染出現(xiàn)急性腎功能衰竭，遂轉(zhuǎn)入ICU。入科時雖使用大劑量多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和間羥胺等多種血管活性藥物治療，但MAP僅維持在50 mm Hg上下。診斷為“風濕性心臟病、二尖瓣主動脈瓣聯(lián)合置換加三尖瓣成形術(shù)后肺部感染、感染性休克、急性腎功能衰竭”。

治療經(jīng)過——氣管插管機械通氣以改善氧合并加強抗感染治療，同時考慮存在有效循環(huán)血量不足，故在實施床邊連續(xù)性血液濾過的基礎上適當補充了血容量。鑒于患者術(shù)前長期使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和體外循環(huán)時間較長，還合并有嚴重感染并存在血管舒張性休克，有AVP水平低下可能，所以又經(jīng)持續(xù)靜脈泵加用了小劑量（2 U/h）垂體后葉素。30 min后，血壓逐步回升，MAP升至95 mm Hg，兒茶酚胺類藥物使用量也隨之減少并逐漸停用、特別是腎上腺素，減少了此類藥物對心血管系統(tǒng)的潛在副作用。繼續(xù)實施床邊連續(xù)性血液濾過，腎功能得以短期內(nèi)恢復，最終患者痊愈出院。

治療方案分析——1）床邊連續(xù)性血液凈化：患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭、無尿，致使大量炎癥介質(zhì)以及代謝產(chǎn)物蓄積，而血液凈化便于控制出入量、維護內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，為實施其它治療提供了保證。2）控制感染：有效控制患者的肺部感染是其病情能否得到改善的關鍵。通過建立人工氣道和加強抗感染治療，使得肺部感染得到了有效控制。3）經(jīng)持續(xù)靜脈泵加用小劑量垂體后葉素：無論體外循環(huán)所致低血壓還是感染性休克均存在血管舒張，小劑量AVP可有效逆轉(zhuǎn)這種低血壓且起效迅速，能顯著降低兒茶酚胺類藥物的用量、減少大劑量兒茶酚胺類藥物的毒性反應，同時不增加肺動脈壓，特別適合原有肺動脈高壓的患者。AVP價格昂貴，國內(nèi)使用較少。垂體后葉素為AVP和催產(chǎn)素的混合制劑，兩藥作用具有協(xié)同效應，故可使患者血壓迅速回升。

參考文獻

[1] Patel BM， Chittock DR， Russell JA， et al. Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock [J]. Anesthesiology， 2002， 96(3): 576-582.

[2] Russell JA， Walley KR， Singer J， et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock [J]. N Engl J Med， 2008， 358(2): 877-887.

[3] Russell JA， Walley KR， Gordon AC， et al. Interaction of vasopressin infusion， corticosteroid treatment， and mortality of septic shock [J]. Crit Care Med， 2009， 37(3): 811-818.

[4] Torgersen C， Dunser MW， Wenzel V， et al. Comparing two different arginine vasopressin doses in advanced vasodilatory shock: a randomized， controlled， open-label trial [J]. Intensive Care Med， 2010， 36(1): 57-65.

[5] Pesaturo AB， Jennings HR， Voils SA. Terlipressin: vasopressin analog and novel drug for septic shock [J]. Ann Pharmacother， 2006， 40(12): 2170-2177.

[6] Tsuneyoshi I， Onomoto M， Yonetani A， et al. Low-dose vasopressin infusion in patients with severe vasodilatory hypotension after prolonged hemorrhage during general anesthesia [J]. J Anesth， 2005， 19(2): 170-173.

（收稿日期：2011-10-08）