王 瑾

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧沈陽 110001

結(jié)腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年有接近100萬新發(fā)患者，同時至少50萬患者死亡[1]。重組抗EGFR人鼠嵌合單抗作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），與EGFR胞外區(qū)結(jié)合，從而阻斷細胞信號傳導，減慢腫瘤生長速度，而且作為IgG1抗體，還可以誘導產(chǎn)生抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC），導致腫瘤細胞死亡[2]。

研究顯示[3]，重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康治療伊立替康耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可獲得更高的客觀有效率（ORR）和更長的無進展生存時間（PFS）。本研究應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗+伊立替康治療1例伊立替康難治性（伊立替康治療1個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展）結(jié)腸癌患者，現(xiàn)報道如下：

1 病例資料

患者，男，60歲，2010年5月出現(xiàn)排便習慣改變伴便條變細，便血，行腸鏡檢查示乙狀結(jié)腸降乙交界處潰瘍性病變，病理提示結(jié)腸癌。于2010年5月14日行腹腔鏡輔助下結(jié)腸癌擴大根治術(shù)，術(shù)中見腫物與側(cè)腹壁粘連，術(shù)后病理示結(jié)腸中分化腺癌，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移（0/8）。2010年6月29日～2010年7月19日行FOLFOX4（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+替加氟）方案化療2個周期。2010年8月12日行腹部CT示肝臟S2及S4段占位病變伴強化，考慮惡性可能大（圖1）。2010年9月9日全身PET-CT顯示肝S2及S4段高代謝活性灶，對比舊片病灶增大，同時CEA和CA199明顯升高（表1）?；颊咝g(shù)后不足3個月即出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，考慮術(shù)后FOLFOX方案為晚期一線治療。2010年9月13日～2010年10月7日行FOLFIRI（伊立替康+亞葉酸鈣+替加氟）方案二線化療2個周期。2010年10月11日復查CT提示肝臟S2及S4段病灶繼續(xù)增大（圖2），按照RECIST標準[4]分析，靶病灶體積增加110%，評價療效示病情再次進展?；颊咝蠯RAS基因突變檢測示KRAS第12、13編碼子無變異。患者于2010年11月12日開始應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康三線治療，具體用藥為重組抗EGFR人鼠嵌合單抗首次400 mg/m2，每周維持劑量250 mg/m2；伊立替康180 mg/m2，每2周重復1次，每6周評價療效。2010年12月22日復查CT提示肝右后葉病灶消失，肝臟靶病灶總體較2010年11月縮小74%（圖3），按照RECIST標準評效為部分緩解。2011年1月19日、2011年3月17日及2011年4月27日評價療效示持續(xù)部分緩解。此外，治療期間患者CEA和CA199明顯下降（表1）。2011年5月27日患者CEA有所升高（表1），腹部CT提示病灶未見增大，繼續(xù)應用該方案化療。期間患者CEA持續(xù)升高，2011年7月20日復查CT，按照RECIST標準評效為病情進展而停藥。該患者于2011年9月在外科行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，現(xiàn)仍存活。該患者共應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康治療8個月，治療期間曾出現(xiàn)Ⅰ度皮疹，未見血液學毒性及腹瀉等不良反應。

圖1 2010年8月12日肝臟病灶情況

圖2 2010年11月10日肝臟病灶情況

圖3 2010年12月22日肝臟病灶情況

2 討論

歐洲BOND研究顯示重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康治療伊立替康耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可獲得更高的ORR和更長的PFS，提示重組抗EGFR人鼠嵌合單抗可能逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥[3]。另一項名為EPIC的研究觀察了重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康治療奧沙利鉑和氟尿嘧啶化療失敗患者的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的ORR和PFS均明顯優(yōu)于伊立替康單藥組，且具有顯著差異[5]。CRYSTAL這項大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，重組抗EGFR人鼠嵌合單抗加入FOLFIRI方案時，只有在KRAS基因為野生型，即未發(fā)生突變時，重組抗EGFR人鼠嵌合單抗才顯示加成的療效[6]。最近發(fā)表的CRYSTAL試驗最終分析證實了KRAS野生型患者應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗后PFS的延長具有顯著的統(tǒng)計學差異[7]，因此美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡（NCCN）專家組在治療指南中推薦所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均應進行KRAS基因型檢測。

表1 不同時期患者CEA和CA199結(jié)果

腫瘤標志物能夠預測患者的轉(zhuǎn)移、復發(fā)和預后，同時腫瘤標志物水平的高低也能為病情提供一定的參考價值。CEA是目前唯一被推薦用于結(jié)腸癌患者常規(guī)臨床檢測的分子標志物，但單一檢測的靈敏度和特異性有限，且無法單純根據(jù)CEA水平的上升，確定腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移的確切器官或部位?，F(xiàn)臨床上多采用將多種腫瘤標志物進行聯(lián)合檢測，以提高其靈敏度和特異性。本例患者腫瘤標志物（CEA，CA199）的變化趨勢與病情發(fā)展基本平行，且腫瘤標志物的升高發(fā)生在病灶發(fā)生影像學改變之前約2個月的時間。

本例患者于2010年5月14日行結(jié)腸癌手術(shù)，術(shù)后應用FOLFOX方案化療2個周期，2010年8月12日行腹部CT提示肝臟轉(zhuǎn)移，PFS＜3個月，因此考慮患者接受手術(shù)時已屬晚期，F(xiàn)OLFOX方案為晚期一線治療方案。2010年9月9日行PET-CT提示病情進展，更改為FOLFIRI方案二線治療，2個周期后病情再次進展?；颊邞靡亮⑻婵抵委煵蛔?個月即出現(xiàn)病情進展，可見該患者屬于伊立替康難治性病例，病情發(fā)展迅速，預后差。根據(jù)KRAS基因檢測結(jié)果示KRAS基因為野生型，筆者給予患者應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康治療，6周后評價療效為部分緩解，后維持部分緩解。本例患者為1例伊立替康難治性患者，在加用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗后，逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥，病情得到迅速控制，療效明顯，且維持療效時間較長，至2011年7月20日肝臟病灶進展，至疾病進展時間（TTP）達到8個月，生存期＞20個月。本例患者應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康作為晚期三線方案治療伊立替康難治性結(jié)腸癌顯示一定療效，且較為安全，為臨床上提供了可參考的經(jīng)驗。

[1]Boyle P，F(xiàn)erlay J.Mortality and survial in breast and colorectal cancer[J].Nat Clin Pract Oncol，2005，2（9）：424-425.

[2]Kawaguchi Y，Kono K，Mimura K，et al.Cetuximab induce antibody dependent cellular cytotoxicity against EGFR-expressing esophageal squamous cell carcinoma[J].Int J Cancer，2006，120（4）：781-787.

[3]Cunningham D，Humblet Y，Siena S，et al.Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med，2004，351（4）：337-345.

[4]Tsuchida Y，Therasse P.Response evaluation cr iteria in solid tumors（RECIST）：new guidelines[J].Med Pediatr Onco，2001，37（1）：1-3.

[5]Alberto F，Sobrero JM，Louis F，et al.EPIC：phaseⅢtrail of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（14）：2311-2319.

[6]Van CE，Nowacki M，Lang I，et al.Randomized phaseⅢstudy of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer（mCRC）：the CRYSTAL trail[J].J Clin Oncol，2007，25（18）：4000.

[7]Van CE，Lang I，F(xiàn)olprecht G，et al.Cetuximab plus FOLFIRI：final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome[J].J Clin Oncol，2010，28（15）：3570.