王 瑾
中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,遼寧沈陽 110001
結(jié)腸癌是最常見的惡性腫瘤之一,全世界每年有接近100萬新發(fā)患者,同時至少50萬患者死亡[1]。重組抗EGFR人鼠嵌合單抗作用于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR),與EGFR胞外區(qū)結(jié)合,從而阻斷細胞信號傳導,減慢腫瘤生長速度,而且作為IgG1抗體,還可以誘導產(chǎn)生抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC),導致腫瘤細胞死亡[2]。
研究顯示[3],重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康治療伊立替康耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可獲得更高的客觀有效率(ORR)和更長的無進展生存時間(PFS)。本研究應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗+伊立替康治療1例伊立替康難治性(伊立替康治療1個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展)結(jié)腸癌患者,現(xiàn)報道如下:
患者,男,60歲,2010年5月出現(xiàn)排便習慣改變伴便條變細,便血,行腸鏡檢查示乙狀結(jié)腸降乙交界處潰瘍性病變,病理提示結(jié)腸癌。于2010年5月14日行腹腔鏡輔助下結(jié)腸癌擴大根治術(shù),術(shù)中見腫物與側(cè)腹壁粘連,術(shù)后病理示結(jié)腸中分化腺癌,淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移(0/8)。2010年6月29日~2010年7月19日行FOLFOX4(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+替加氟)方案化療2個周期。2010年8月12日行腹部CT示肝臟S2及S4段占位病變伴強化,考慮惡性可能大(圖1)。2010年9月9日全身PET-CT顯示肝S2及S4段高代謝活性灶,對比舊片病灶增大,同時CEA和CA199明顯升高(表1)?;颊咝g(shù)后不足3個月即出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移,考慮術(shù)后FOLFOX方案為晚期一線治療。2010年9月13日~2010年10月7日行FOLFIRI(伊立替康+亞葉酸鈣+替加氟)方案二線化療2個周期。2010年10月11日復查CT提示肝臟S2及S4段病灶繼續(xù)增大(圖2),按照RECIST標準[4]分析,靶病灶體積增加110%,評價療效示病情再次進展?;颊咝蠯RAS基因突變檢測示KRAS第12、13編碼子無變異。患者于2010年11月12日開始應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康三線治療,具體用藥為重組抗EGFR人鼠嵌合單抗首次400 mg/m2,每周維持劑量250 mg/m2;伊立替康180 mg/m2,每2周重復1次,每6周評價療效。2010年12月22日復查CT提示肝右后葉病灶消失,肝臟靶病灶總體較2010年11月縮小74%(圖3),按照RECIST標準評效為部分緩解。2011年1月19日、2011年3月17日及2011年4月27日評價療效示持續(xù)部分緩解。此外,治療期間患者CEA和CA199明顯下降(表1)。2011年5月27日患者CEA有所升高(表1),腹部CT提示病灶未見增大,繼續(xù)應用該方案化療。期間患者CEA持續(xù)升高,2011年7月20日復查CT,按照RECIST標準評效為病情進展而停藥。該患者于2011年9月在外科行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù),現(xiàn)仍存活。該患者共應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康治療8個月,治療期間曾出現(xiàn)Ⅰ度皮疹,未見血液學毒性及腹瀉等不良反應。
圖1 2010年8月12日肝臟病灶情況
圖2 2010年11月10日肝臟病灶情況
圖3 2010年12月22日肝臟病灶情況
歐洲BOND研究顯示重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康治療伊立替康耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可獲得更高的ORR和更長的PFS,提示重組抗EGFR人鼠嵌合單抗可能逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥[3]。另一項名為EPIC的研究觀察了重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康治療奧沙利鉑和氟尿嘧啶化療失敗患者的療效,結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的ORR和PFS均明顯優(yōu)于伊立替康單藥組,且具有顯著差異[5]。CRYSTAL這項大型臨床研究發(fā)現(xiàn),重組抗EGFR人鼠嵌合單抗加入FOLFIRI方案時,只有在KRAS基因為野生型,即未發(fā)生突變時,重組抗EGFR人鼠嵌合單抗才顯示加成的療效[6]。最近發(fā)表的CRYSTAL試驗最終分析證實了KRAS野生型患者應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗后PFS的延長具有顯著的統(tǒng)計學差異[7],因此美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(NCCN)專家組在治療指南中推薦所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均應進行KRAS基因型檢測。
表1 不同時期患者CEA和CA199結(jié)果
腫瘤標志物能夠預測患者的轉(zhuǎn)移、復發(fā)和預后,同時腫瘤標志物水平的高低也能為病情提供一定的參考價值。CEA是目前唯一被推薦用于結(jié)腸癌患者常規(guī)臨床檢測的分子標志物,但單一檢測的靈敏度和特異性有限,且無法單純根據(jù)CEA水平的上升,確定腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移的確切器官或部位?,F(xiàn)臨床上多采用將多種腫瘤標志物進行聯(lián)合檢測,以提高其靈敏度和特異性。本例患者腫瘤標志物(CEA,CA199)的變化趨勢與病情發(fā)展基本平行,且腫瘤標志物的升高發(fā)生在病灶發(fā)生影像學改變之前約2個月的時間。
本例患者于2010年5月14日行結(jié)腸癌手術(shù),術(shù)后應用FOLFOX方案化療2個周期,2010年8月12日行腹部CT提示肝臟轉(zhuǎn)移,PFS<3個月,因此考慮患者接受手術(shù)時已屬晚期,F(xiàn)OLFOX方案為晚期一線治療方案。2010年9月9日行PET-CT提示病情進展,更改為FOLFIRI方案二線治療,2個周期后病情再次進展?;颊邞靡亮⑻婵抵委煵蛔?個月即出現(xiàn)病情進展,可見該患者屬于伊立替康難治性病例,病情發(fā)展迅速,預后差。根據(jù)KRAS基因檢測結(jié)果示KRAS基因為野生型,筆者給予患者應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康治療,6周后評價療效為部分緩解,后維持部分緩解。本例患者為1例伊立替康難治性患者,在加用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗后,逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥,病情得到迅速控制,療效明顯,且維持療效時間較長,至2011年7月20日肝臟病灶進展,至疾病進展時間(TTP)達到8個月,生存期>20個月。本例患者應用重組抗EGFR人鼠嵌合單抗聯(lián)合伊立替康作為晚期三線方案治療伊立替康難治性結(jié)腸癌顯示一定療效,且較為安全,為臨床上提供了可參考的經(jīng)驗。
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