孟德釬 潘文友 蔣 真 李 慧

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安市第一人民醫(yī)院，江蘇淮安 223300

與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（enthesitis relat ed juvenile idiopathic arthritis，ERA）是一種關(guān)節(jié)炎合并附著點(diǎn)炎，或關(guān)節(jié)炎或附著點(diǎn)炎癥，伴有下列情況中至少2項(xiàng)：①骶髂關(guān)節(jié)壓痛或炎癥性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限在頸椎；②HLA-B27陽(yáng)性；③8歲以上發(fā)病的男性患兒；④家族史中一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)的疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎，與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎），應(yīng)除外其他疾病。其主要表現(xiàn)為慢性、進(jìn)行性、侵蝕性疾病。研究表明，腫瘤壞死因子α（TNF-α）在ERA的免疫發(fā)病及炎癥過(guò)程中起著非常關(guān)鍵的作用，TNF-α拮抗劑可減輕炎癥及關(guān)節(jié)破壞[1]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）是一種采用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的融合蛋白，它可以特異性阻斷TNF-α與細(xì)胞表面受體的相互作用。以往主要針對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎進(jìn)行了較多的研究，療效可靠[2-4]，而對(duì)ERA的臨床療效、安全性的影響，研究很少，本文進(jìn)行了小樣本觀察，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月～2010年12月在我院門診以及住院確診為ERA（均符合2002年幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎國(guó)際風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)盟ILAR新分類標(biāo)準(zhǔn)討論稿）的患者42例，其中，男37例，女5例；年齡6～15歲；HLA-B27陽(yáng)性34例；病程（18±11）個(gè)月。入組前均常規(guī)排除結(jié)核、病毒性肝炎等感染性疾病，均為初治患者或入組前2個(gè)月未使用改善病情藥物者，并處于活動(dòng)期，醫(yī)師、患兒及家長(zhǎng)的VAS評(píng)分≥40分（VAS評(píng)分0～100），ESR、CRP增快。將患兒隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組21例。兩組患兒的年齡、性別、病程、HLA-B27陽(yáng)性例數(shù)、家族史骶髂關(guān)節(jié)CT表現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

實(shí)驗(yàn)組以益賽普注射劑12.5 mg，溶解于1 mL無(wú)菌注射用水，于上臂皮下注射，2次/周，用8周。同時(shí)按體重使用甲氨蝶呤，5～10 mg/周，口服或者靜脈注射。對(duì)照組予甲氨蝶呤（給藥方法同實(shí)驗(yàn)組）、柳氮磺吡啶（口服，0.5～1.5 g/d）、尼美舒利（口服，0.1～0.2 g/d）。兩組均不全身或局部使用激素。共有39例完成治療，實(shí)驗(yàn)組19例，對(duì)照組20例，不能完成治療的原因不明。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)估

[5]選用以下觀察指標(biāo)。治療前及第1、2、4、8、12周評(píng)估下列指標(biāo)：在治療前、后分別記錄患兒或家長(zhǎng)的總體VAS評(píng)分，醫(yī)生的總體VAS評(píng)分，肌腱附著點(diǎn)腫脹或壓痛數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白，計(jì)算各指標(biāo)的改善百分率。每4周檢查患兒的血常規(guī)、肝腎功能，記錄可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

療效判斷：①臨床緩解：關(guān)節(jié)腫痛消失，活動(dòng)功能改善，ESR、CRP正常。②顯效：醫(yī)師VAS評(píng)分、患兒及家長(zhǎng)VAS評(píng)分、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、附著點(diǎn)壓痛數(shù)、ESR、CRP改善≥50%為有效標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)5項(xiàng)者。③有效：達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)≥3項(xiàng)，但不足5項(xiàng)者。④無(wú)效：達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)不足3項(xiàng)者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床緩解情況

實(shí)驗(yàn)組患者在益賽普治療的第2天，關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，癥狀顯著改善。1周后13例患者達(dá)到了臨床緩解，有顯效。治療第2周，全部19例患者都達(dá)到了臨床緩解，有顯效。治療第4～12周，實(shí)驗(yàn)組患者癥狀持續(xù)緩解，有顯效。兩組各指標(biāo)均較入組時(shí)（0周）有明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但實(shí)驗(yàn)組起效更快，與對(duì)照組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床緩解情況（±s）

表1 兩組臨床緩解情況（±s）

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2.2 副作用

患者在治療的12周時(shí)間內(nèi)，未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，治療前后血白細(xì)胞、肝、腎功能均正常。治療期間沒(méi)有發(fā)生感染。

3討論

益賽普是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，屬于抗TNF-α生物制劑，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)開(kāi)放式研究證實(shí)該生物制劑對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎效果明顯，對(duì)作用機(jī)制也進(jìn)行了探討[6-8]。ERA系指16歲以前發(fā)病的關(guān)節(jié)炎或附著點(diǎn)炎癥，附著點(diǎn)炎癥是指肌腱末端在骨的附著點(diǎn)或肌腱、韌帶和關(guān)節(jié)囊附著于骨處的炎性病變，炎性過(guò)程引起附著點(diǎn)侵蝕，進(jìn)而肉芽組織形成，最終受累部位鈣化，新骨形成，臨床表現(xiàn)為局部疼痛、腫脹、壓痛和皮溫升高，以非對(duì)稱性累及下肢關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)、血清類風(fēng)濕因子（RF）陰性、與HLA-B27呈不同程度相關(guān)和具有家族聚集傾向?yàn)樘攸c(diǎn)的一類疾病[9]。而ERA發(fā)病機(jī)制與強(qiáng)直性脊柱炎相似，相關(guān)研究卻很少。本研究結(jié)果顯示：益賽普治療ERA起效快，用藥第2天患者癥狀明顯緩解，1周后13例患者達(dá)到了臨床緩解，有顯效。治療第2周，全部19例患者都達(dá)到了臨床緩解，有顯效。治療第4～12周，實(shí)驗(yàn)組患者癥狀持續(xù)緩解，有顯效。這說(shuō)明益賽普治療ERA短期療效明顯，較傳統(tǒng)療法起效快。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，益賽普對(duì)于大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有效，能降低大鼠血清中IL-1β濃度，但是TNF-α濃度無(wú)明顯變化。但是從藥物作用機(jī)制來(lái)看，益賽普并不直接降低患者血清中TNF-α的濃度，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)益賽普治療后，血清中IL-1β濃度下降早于TNF-α，可能是由于藥物阻止了TNF-α的致炎作用，使得由TNF-α刺激產(chǎn)生的IL-1β減少，而IL-1β的產(chǎn)生又減少了TNF-α的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致血清中TNF-α和IL-1β的濃度都下降，減少下游炎癥因子的表達(dá)，從而達(dá)到控制疾病活動(dòng)的作用[11]。根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]，益賽普常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)及感染，個(gè)別患者可能合并嚴(yán)重感染（包括結(jié)核感染及卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎等）及淋巴細(xì)胞增生性疾病。本次試驗(yàn)沒(méi)有結(jié)核病以及其他感染等發(fā)生，亦未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。但注射部位皮膚硬結(jié)及紅疹發(fā)生4例，改變注射部位可自行好轉(zhuǎn)。本研究觀察時(shí)間短，長(zhǎng)期用藥對(duì)機(jī)會(huì)感染、腫瘤以及其他副作用還有待進(jìn)一步觀察。

本臨床觀察顯示益賽普治療ERA起效快，短期療效肯定，無(wú)明顯的副作用，安全性好。但是由于價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期使用代價(jià)太高，但可以作為誘導(dǎo)緩解治療，即早期使用益賽普來(lái)誘導(dǎo)疾病緩解，聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥物維持治療。具體聯(lián)合用藥方案及療程有待進(jìn)一步的臨床觀察。

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