張濤志 婁鵬舉 劉 偉

1）鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 鄭州 450014 2）鄭州大學(xué)藥學(xué)院 鄭州 450001

眾所周知，國家基本藥物制度是一個(gè)國家藥物政策的核心，因而如何科學(xué)合理地遴選基本藥物，就成為一個(gè)國家建立其基本藥物制度的首要環(huán)節(jié)。在我國，依那普利和卡托普利是臨床上常見的用于治療高血壓的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物，其中依那普利被第16版《WHO 基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》收錄。本文采用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)依那普利和卡托普利治療高血壓的療效和安全性進(jìn)行Meta分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計(jì)算機(jī)全面檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普信息資源系統(tǒng)于1989—2012年間公開發(fā)表的正式刊物中關(guān)于依那普利與卡托普利治療高血壓的國內(nèi)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 檢索詞為“依那普利”和“卡托普利”以及其別名。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型必須為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），其無受試者失訪／退出情況發(fā)生，或者失訪／退出病例數(shù)小于總例數(shù)的20%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)無具體數(shù)據(jù)報(bào)告；（2）文獻(xiàn)未設(shè)立對(duì)照組；（3）治療組干預(yù)措施除依那普利之外，還實(shí)施了對(duì)照組未采用的其他的治療方法；（4）文獻(xiàn)的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法不當(dāng)；（5）文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺乏科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性；（6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（7）對(duì)同一人群資料研究結(jié)果的重復(fù)。

1.4 提取資料 分別由2名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成文獻(xiàn)的篩選以及資料提取。首先由2名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立閱讀文章題目，進(jìn)而閱讀相關(guān)文獻(xiàn)的摘要，如果其摘要內(nèi)容符合納人標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步閱讀全文，并用自制表格獨(dú)立地提取文獻(xiàn)資料，并進(jìn)行交叉核對(duì)，保證所收集的數(shù)據(jù)的質(zhì)量。如果對(duì)資料評(píng)價(jià)意見不一致，由2 人進(jìn)行討論或請(qǐng)教專家協(xié)助解決。

1.5 治療效果的判斷標(biāo)準(zhǔn)及其結(jié)局指標(biāo) 依據(jù)衛(wèi)生部《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的高血壓標(biāo)準(zhǔn)制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：與治療前相比，治療后的舒張壓下降≥10mmHg并且降至正常范圍或者下降≥20 mmHg；或者收縮壓下降≥40 mmHg。有效：舒張壓下降10～20mmHg；如果為收縮期高血壓，SBP下降≥20mmHg。無效：沒有達(dá)到上述療效判定標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)局指標(biāo)：總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／病例總數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.1.5.0對(duì)所納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、分析。結(jié)果指標(biāo)以對(duì)原始計(jì)量數(shù)據(jù)計(jì)算加權(quán)后的合并比值比（OR 合并）及其95%置信區(qū)間（95%CI）作為療效分析的統(tǒng)計(jì)量，P＜0.05時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1］。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。如果不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則首先分析異質(zhì)性的來源，如果無法通過異質(zhì)性分析而消除統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，最后計(jì)算合并結(jié)果［2］。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的情況 運(yùn)用上述檢索策略，根據(jù)本研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最后納入21［2-22］篇研究。

2.2 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 在所有納入研究的21篇文獻(xiàn)中：（1）隨機(jī)方法：2篇為隨機(jī)分組方法充分的同期臨床對(duì)照試驗(yàn)；（2）分配隱藏：2篇采用隨機(jī)化隱藏；（3）盲法：有4篇使用單盲，2篇采用單／雙盲；（4）減員偏倚：有2篇出現(xiàn)失訪／退出的報(bào)告；（5）基線情況：納入的21篇文獻(xiàn)均描述了研究對(duì)象的基線情況，并且研究對(duì)象在性別、年齡、高血壓情況、病程等基線情況方面均可比。

2.3 依那普利與卡托普利治療高血壓總有效率的Meta分析

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)與合并統(tǒng)計(jì)結(jié)果：見圖1。

圖1 依那普利與卡托普利治療高血壓總有效率的Meta分析森林圖（Peto法，fixed）

由圖1可知：異質(zhì)性檢驗(yàn)的χ2＝34.45，而P＜0.1，且I2略小于50% ，提示各研究間具有異質(zhì)性。查閱文獻(xiàn)可知“屈智明2003”為異質(zhì)性因素來源，排除該文獻(xiàn)的影響之后重新繪制森林圖并對(duì)總有效率進(jìn)行Meta分析，見圖2。

圖2 排除異質(zhì)性因素后依那普利與卡托普利治療高血壓總有效率的Meta分析森林圖（Peto法，fixed）

由圖2可知：①異質(zhì)性檢驗(yàn)的χ2＝14.74，且P＞0.1，且I2＝0。該結(jié)果提示各研究之間具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。②OR 合并的假設(shè)檢驗(yàn)P＜0.05，該結(jié)果提示實(shí)驗(yàn)組（依那普利）和對(duì)照組（卡托普利）之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③森林圖中的菱形符號(hào)“◆”與森林圖的無效線不相交，并且落在無效線右側(cè)，該結(jié)果提示實(shí)驗(yàn)組（依那普利組）的總有效率高于對(duì)照組（卡托普利組）。

2.3.2 敏感性分析結(jié)果：應(yīng)用Review Manager 5.1.5.0對(duì)納入的研究分別采用固定效應(yīng)模型以及隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行M-H 法分析，結(jié)果詳見表1。

表1 依那普利與卡托普利治療高血壓總有效率合并敏感性分析

由表1可知，敏感性分析的OR 合并及其95% CI之間的差別不大，該結(jié)果提示本研究結(jié)果的穩(wěn)定性高，依據(jù)目前所掌握的臨床數(shù)據(jù)可以得出依那普利治療高血壓的總有效率高于卡托普利這一結(jié)果。

2.4 藥物不良反應(yīng) 干咳、頭痛和頭昏是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物常見的不良反應(yīng)，在本文納入的21 篇研究文獻(xiàn)中，有8篇涉及咳嗽，有8篇涉及頭痛、頭昏。對(duì)上述納入研究的不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行Meta分析亞組分析，可知：（1）異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2＝10.56，且P＞0.1，I2＝0，該研究結(jié)果提示各亞組研究之間具有同質(zhì)性，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。（2）OR 合并的假設(shè)檢驗(yàn)P＜0.05，該結(jié)果提示兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（3）森林圖中菱形符號(hào)“◆”與森林圖的無效線不相交，且落在無效線左側(cè)，該結(jié)果提示依那普利組的不良反應(yīng)率低于卡托普利組。

2.5 發(fā)表偏倚分析（Publication bias） 本研究分別以總有效率和不良反應(yīng)的效應(yīng)量OR 值為橫坐標(biāo)，分別以其相應(yīng)的SE（log（OR））值為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，所繪制的漏斗圖左右基本對(duì)稱，該研究結(jié)果提示尚且不能認(rèn)為目前的研究資料存在發(fā)表偏倚。

3 討論

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的主要作用是收縮小動(dòng)脈的平滑肌，從而增加外周血管阻力，并通過刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶而促進(jìn)醛固酮的分泌，進(jìn)而促使水鈉潴留，增加交感神經(jīng)活力，最終導(dǎo)致血壓升高。而ACEI是通過抑制ACE 活性，達(dá)到阻止AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ的效果，有效阻斷RAS系統(tǒng)，從而使全身血管舒張，降低交感神經(jīng)張力，降低血壓。依那普利和卡托普利均屬于ACEI類藥物，在臨床運(yùn)用中都具有降壓效果。本文通過對(duì)納入研究的21篇RCT 的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及Meta分析，結(jié)果提示：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類降壓藥物依那普利的降壓效果的總有效率大于卡托普利的總有效率，其臨床降壓效果及不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于卡托普利，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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