杜 江 尹會友 陳寶文

安徽省霍邱縣第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 237400

卵巢癌的分子靶向治療進(jìn)展

杜 江 尹會友 陳寶文

安徽省霍邱縣第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 237400

卵巢癌 分子靶向性 治療進(jìn)展

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，其組織學(xué)類型多、早期診斷困難，手術(shù)及放化療雖取得了較大進(jìn)展，但死亡率仍居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅著婦科腫瘤患者的生命。在其治療方法的探索中，尋找常規(guī)手術(shù)、放化療之外新的治療方法或藥物顯得尤為重要，近年來隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和從細(xì)胞、分子水平對發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識，腫瘤分子靶向治療已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代。分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某些分子、酶、基因或與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路為靶點(diǎn)（主要包括腫瘤細(xì)胞表面受體，參與血管形成、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等過程中的分子以及癌基因、抑癌基因等）［1］，從而達(dá)到抑制腫瘤生長、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效果。靶向藥物通過單藥、化療聯(lián)合靶向、靶向聯(lián)合靶向等各個(gè)方面尋求更多的卵巢癌治療手段。目前卵巢癌的分子靶向治療，臨床最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 生長因子抑制劑

生長因子信號通道的變異與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，與卵巢癌相關(guān)的生長因子EGFR和HER-2，其單克隆抗體和小分子拮抗劑效果不理想，而生長因子受體激活后信號通道的阻抑實(shí)驗(yàn)卻有一定效果。

1.1 EGFR 吉非替尼（易瑞沙）是一種口服表皮生長因子受體－酪氨酸激酶拮抗劑，屬小分子化合物，與其同類的還有特羅凱。臨床研究表明單劑吉非替尼治療復(fù)發(fā)性卵巢癌有效率為4%，對EGFR陽性患者有效率為9%，EGFR陽性與無進(jìn)展生存期（PFS）正相關(guān)，治療毒副反應(yīng)可耐受但療效有限。另外吉非替尼聯(lián)合化療（拓?fù)涮婵担︺K類耐藥型EGFR陽性的復(fù)發(fā)性卵巢癌治療有效率36.4%，且毒副反應(yīng)輕微，吉非替尼聯(lián)合他莫西芬對難治型和耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌無效［2］。另一種是西妥昔單抗目前臨床上最為先進(jìn)的抗EGFR人、鼠嵌合單克隆抗體，Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單劑西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性卵巢癌無效。最新研究報(bào)道西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌，對于EGFR陽性的患者有效率為34%，另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑＋紫杉醇作為一線方案治療晚期卵巢癌，初步結(jié)果顯示完全緩解率達(dá)到86%。

1.2 HER-2 賀賽?。阂环N抗HER-2原癌基因產(chǎn)物的人、鼠嵌合單抗。其對卵巢癌的療效未定，有報(bào)道一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，837例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者腫瘤標(biāo)本中HER-2表達(dá)率僅為11.4%，55例陽性患者接受賀賽汀單劑治療，41例患者可用于療效評價(jià)?；颊哐逯形礄z測出抗體，毒性反應(yīng)輕微，但總反應(yīng)率僅7.3%，中位PFS僅2個(gè)月。鑒于卵巢癌患者HER-2低表達(dá)，且治療效果不理想，單劑用于卵巢癌治療臨床價(jià)值有限。其他分子靶向制劑包括canertibib、lapatinib以及單抗matuzumab等，均未證實(shí)對復(fù)發(fā)性卵巢癌具有臨床治療價(jià)值。

2 抗腫瘤血管生成治療

血管形成是一種原血管新生毛細(xì)血管向外生長的過程，固體腫瘤生長超過1～2mm3定有新生血管形成，以支持腫瘤的進(jìn)一步增生，VEGF作為血管生成因子參與卵巢癌浸潤轉(zhuǎn)移以及腹水形成等過程，過度表達(dá)VEGF的癌灶微血管密度增高，患者預(yù)后差?？筕EGF及VEGF受體治療是近年來腫瘤治療突破點(diǎn)之一。

2.1 貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體VEGF抑制劑，能識別所有VEGF的同工酶，能阻止其與VEGF受體的結(jié)合，阻斷VEGF介導(dǎo)的生物活性，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管形成，達(dá)到抑制腫瘤生長的作用。貝伐單抗單劑或聯(lián)合化療用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，對鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療難治型卵巢癌，有臨床應(yīng)用價(jià)值［3］。

2.2 索拉非尼為多靶點(diǎn)的小分子化合物，具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF／MEK／ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子（PDGF）受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長［4］。其用于卵巢癌治療尚處于探索階段，目前正在進(jìn)行索拉非尼聯(lián)合卡鉑＋紫杉醇用于復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的研究，同時(shí)索拉非尼聯(lián)合其他靶向制劑如貝伐單抗的療效亦處于臨床研究階段。其他抗血管形成分子靶向治療藥物如：VEGF-trap、sunitinib、AZD6474、AZD2171等，目前均在進(jìn)行臨床試驗(yàn)探討對復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效。

3 基因治療

基因治療中目前研究較熱的是P53基因，其缺失將導(dǎo)致化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡作用降低而產(chǎn)生耐藥，研發(fā)新型靶向藥物直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，或降低凋亡閾值，逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥，與化療制劑起協(xié)同或加強(qiáng)效應(yīng)，是一個(gè)可行的治療新策略［5］。在腫瘤細(xì)胞中有特異性高表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原都可作為治療的靶點(diǎn)，卵巢癌細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子中，已發(fā)現(xiàn)許多特殊的啟動(dòng)子，如黏蛋白在漿液性、黏液性卵巢癌中高表達(dá)，與卵巢癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)。又如卵巢特殊啟動(dòng)子（OSP-1），能調(diào)控自殺基因（HSV-tk）表現(xiàn)出特異性的殺傷作用。而野生型P53是重要的抑癌基因，可發(fā)生基因突變致使細(xì)胞生長失控，卵巢癌有半數(shù)存在P53基因突變，大量研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)，向突變的卵巢癌細(xì)胞導(dǎo)入野生型P53基因可使細(xì)胞凋亡抑制腫瘤生長。另外還有基因-RNA干擾（RNAi）、聯(lián)合基因治療等。

4 免疫治療

免疫治療分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療，其作為卵巢癌生物學(xué)治療的主要組成部分，許多制劑已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，其可提高機(jī)體免疫力，消滅微小病灶，延緩復(fù)發(fā)。主動(dòng)免疫分兩類，一是完整細(xì)胞疫苗，如經(jīng)過處理或修飾的，滅活的自體腫瘤細(xì)胞；二是以抗原為基礎(chǔ)的疫苗，如北京大學(xué)人民醫(yī)院婦科研制的人源化的卵巢癌抗獨(dú)特型微抗體6B11。被動(dòng)免疫是利用細(xì)胞因子、單克隆抗體和過繼治療等旨在提高機(jī)體的免疫識別能力，免疫介導(dǎo)腫瘤殺傷能力從而打破病人的免疫耐受和免疫抑制狀態(tài)。如卵巢癌的CA125抗體治療、γ－干擾素與化療聯(lián)合應(yīng)用、雙特異性抗體、放射免疫治療等等。

5 其他靶向制劑

PDGF和c-Kit抑制劑，gleevec是一種對PDGF受體蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌藥，gleevec除了抑制PDGF活性外，也能抑制另外兩種激酶BCR-ABL和c-Kit的活性，其對卵巢癌的療效尚未得到肯定。P-gp抑制劑，環(huán)孢菌素類似物PSC-833在體外能有效抑制P－gp，目前已用于臨床試驗(yàn)。但對卵巢癌化療耐藥無效［6］。人工合成的氨基酸丁硫氨酸亞砜胺（BSO）是谷胱甘肽合成酶抑制劑，通過抑制谷胱甘肽的合成，逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示HGS-ETR1對卵巢癌的療效尚未有報(bào)道。ZD9331是一種特異性胸苷酸合成酶抑制劑，與其他葉酸抑制劑不同，無需多聚谷氨酸合成酶（FPGS）來發(fā)揮作用，從而可以克服FPGS介導(dǎo)的耐藥性，現(xiàn)對于包括卵巢癌在內(nèi)的實(shí)體癌，臨床有效且毒性小。最新的RNA干擾技術(shù)和SiRNA沉默技術(shù)也將應(yīng)用于抗腫瘤的治療。

6 展望

筆者認(rèn)為隨著人們對卵巢癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的不斷深入，傳統(tǒng)的化療仍然是卵巢癌治療的一個(gè)主要手段，而靶向治療將成為卵巢癌治療的新選擇。卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多基因、多階段的復(fù)雜過程，目前人們對卵巢癌的認(rèn)識仍有許多疑惑，單因素和單靶點(diǎn)的藥物研發(fā)方式難以滿足卵巢癌的防治需求；卵巢癌的異質(zhì)性以及患者個(gè)體化差異性，也會導(dǎo)致藥效與毒副作用出現(xiàn)個(gè)體差異。因此，發(fā)現(xiàn)新的卵巢癌分子治療靶點(diǎn)，規(guī)范治療方案，探討科學(xué)的治療策略，研發(fā)多靶點(diǎn)抗卵巢癌藥物是未來需要解決的問題之一［7］。然而目前卵巢癌治療的最佳模式應(yīng)該強(qiáng)調(diào)綜合治療。

［1］李恩孝.惡性腫瘤分子靶向治療〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：406.

［2］Wagner U，du Bois A，Pfisterer J，etal.Gefitinib in combination with tamoxifen in patients with ovarian cancer refractory or resistant to platinum-taxane based therapy-aphaseⅡtrial of the AGO Overian Cancer Study Group（AGO-OVAR 2.6）〔J〕.Gynecol Oncol，2007，105（1）：132-137.

［3］Cannistra SA，Matulonis UA，Penson RT，etal.Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer〔J〕.J Clin Oncol，2007，25（33）：5180-5186.

［4］羅榮城，韓煥興.腫瘤綜合診療新進(jìn)展〔M〕.北京：人民軍醫(yī)出版社，2009：302-303.

［5］湯釗.現(xiàn)代腫瘤學(xué)〔M〕.第3版.上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，2009：99-118.

［6］Joly F，Mangioni C，Nicoletto M，etal.Aphase 3 study of PSC833 in combination with paclitaxel and carboplatin（PCPSC）versu spaclitaxel and carboplatin（PC）al oneinpatients withstageⅣor suboptimal lydebulked stageⅢepithelial ovariancancer or primary cancer of theperitoneum〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2002，21：806a.

［7］郝希山，魏于全.腫瘤學(xué)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：268-270.

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1001-7585（2012）14-1714-02

2012-01-05

（編輯紫蘇）