卜一珊，徐彥貴

天津市第一中心醫(yī)院藥劑科 天津 300192

地高辛是臨床上治療充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的藥物，且是經(jīng)過(guò)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估和被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于慢性心力衰竭治療的洋地黃類(lèi)制劑中唯一的藥物[1]。由于其安全范圍窄，個(gè)體差異大，用藥干擾因素影響較大，目前在臨床應(yīng)用過(guò)程中常對(duì)其血清濃度（Serum digoxin concentration，SDC）進(jìn)行檢測(cè)。本文將臨床常見(jiàn)的患者因素、疾病因素及合用藥物因素等方面對(duì)SDC的影響做一綜述。

1 患者因素

1.1 年齡

年齡是影響SDC的因素之一，隨著年齡增高，患者體內(nèi)的SDC也相應(yīng)的升高。劉煜[2]等比較了＜60歲和≥60歲組地高辛的血藥濃度（給藥劑量0.25mg/d），二組的測(cè)定結(jié)果分別為1.16±0.61ng/mL和1.59±0.89ng/mL。

1.1.1新生兒 新生兒對(duì)地高辛敏感性不定，早產(chǎn)兒及未成熟兒對(duì)地高辛敏感，應(yīng)注意調(diào)整劑量[3]。

1.1.2兒童 林紅[4]應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫法觀察161例口服地高辛的先天性心功能不全患兒血藥濃度。在規(guī)定有效血藥濃度范圍內(nèi)（0.8～2.0ng/mL）79例，占49.1％；小于0.8ng/mL 74例，占46.0％；大于2.0ng/mL 8例，占4.97％；中毒表現(xiàn)2例，占1.24％。血藥濃度小于0.8ng/mL的74例中有16例心功能得到改善，占21.6％；有效血藥濃度范圍（0.8～2.0ng/mL）內(nèi)的大多數(shù)患兒病情得到改善；而血藥濃度大于2.0ng/mL的8例患兒有2例出現(xiàn)中毒表現(xiàn)。通過(guò)實(shí)踐可知，使用地高辛治療的患兒往往病情復(fù)雜多變，個(gè)體差異較大。不同的心臟原發(fā)病、心衰的嚴(yán)重程度及發(fā)病急緩、機(jī)體狀態(tài)、肝腎功能等都影響地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)及機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)。

1.1.3老年人 年齡和血清地高辛濃度之間的關(guān)系應(yīng)用一元線性相關(guān)分析。結(jié)果相關(guān)系數(shù)r=0.087，雙側(cè)Pearson檢驗(yàn)P=0.010。年齡和血清地高辛濃度相關(guān)[5]。老年患者由于器官多發(fā)生退行性改變，肝、腎清除率低下，骨骼肌細(xì)胞減少，致地高辛半衰期延長(zhǎng)，表觀分布容積降低，引起SDC上升，加大了地高辛中毒的危險(xiǎn)性[3]。老年患者的年齡越高，尤其是大于60歲，應(yīng)用同劑量的地高辛，SDC比小于60歲的患者要高。

1.2 性別 經(jīng)研究表明，女性患者的SDC高于男性患者，更容易引起地高辛中毒。Rathore[6]等的研究結(jié)果也表明，女性患者心衰控制效果低于男性，因服用地高辛而導(dǎo)致的病死率高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）。臨床使用藥物時(shí)，對(duì)于老年女性患者應(yīng)用地高辛更應(yīng)謹(jǐn)慎，宜從小劑量開(kāi)始，多注意患者臨床反應(yīng)，必要時(shí)及時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[5]。

2 疾病

2.1 CHF 黃熙[7]等將CHF血瘀證患者按血瘀程度及心功能狀況分為兩組，第1組34例，血瘀較輕，心功能為Ⅰ-Ⅱ級(jí)，第2組38例，血瘀較重，心功能為Ⅲ-Ⅳ級(jí)，兩組患者均口服地高辛片0.125～0.385mg/d，用熒光偏振酶標(biāo)免疫法檢測(cè)地高辛的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，同時(shí)以苦味酸法測(cè)定血清肌酐，用Bayesian一點(diǎn)法擬合地高辛的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較兩組患者地高辛藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著血瘀及心功能損傷的加重，地高辛的分布容積顯著減少，清除率顯著下降，AUC 顯著提高，血清中肌酐顯著增高。洗慧[8]等將冠心病所致心力衰竭患者分為腎陽(yáng)虛衰與心血瘀阻兩組，兩組均口服地高辛片劑。檢測(cè)兩組地高辛穩(wěn)態(tài)血藥濃度，血清肌酐，尿素氮，并用Bayesima一點(diǎn)法擬合地高辛的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。結(jié)果表明，腎陽(yáng)虛衰組穩(wěn)態(tài)血藥濃度、血清肌酐、尿素氮均顯著高于血瘀阻組，且較心血瘀阻組地高辛在體內(nèi)分布容積明顯減少，生物半衰期延長(zhǎng)，消除速率減慢。CHF和冠心病心力衰竭，地高辛在不同程度的病癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)存在差異，造成這一差異的主要原因是腎功能衰減，而腎功能的衰退與腎陽(yáng)虛衰關(guān)系密切。靳晨亭[7]等將7例合并右心衰者和7例左心衰者每天口服地高辛片0.125mg，于第8d服藥后分別采血10次用熒光偏振免疫法測(cè)SDC，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并對(duì)照分析峰值血藥濃度（Cmax）達(dá)峰時(shí)間（Tp）和吸收速率常數(shù)（Ka）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右心衰組平均峰值血藥濃度為（1.12±0.21）ng/mL，左心衰組為（1.61±0.36）ng/mL，兩組比較P=0.008；右心衰組平均達(dá)峰時(shí)間為（7.00±1.52）h，左心衰組（5.14±1.64）h，兩組比較P=0.048；右心衰組平均吸收速率常數(shù)為（0.33±0.14）（L/h），左心衰組（0.65±0.22）（L/h），兩組比較，P=0.006。由此可見(jiàn)，CHF合并右心衰者口服地高辛片后SDC上升速度緩慢，峰值血藥濃度低，右心衰顯著影響口服地高辛片的吸收。

2.2 腎功能減退 患者血清肌酐濃度越高，相應(yīng)的SDC越高。這是因?yàn)榈馗咝林饕?jīng)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌排泄，受腎功能影響較大，而血清肌酐值越高，表示腎功能可能越低下[5]。Shlipak[10]等對(duì)地高辛試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究分析，發(fā)現(xiàn)SDC及最終療效與腎功能密切相關(guān)，腎小球?yàn)V過(guò)率＜50mL/min會(huì)導(dǎo)致患者SDC明顯升高，病死率也高于對(duì)照組，并且隨著濾過(guò)率下降病死率進(jìn)一步升高。提示臨床當(dāng)患者腎功能減退時(shí)，需要及時(shí)調(diào)整地高辛用量，以免引起地高辛中毒。

3 藥物因素

3.1 劑型 目前臨床常用的口服地高辛主要有片劑，口服液以及酏劑。

實(shí)驗(yàn)采用20名健康受試者隨機(jī)交叉單劑量口服地高辛口服溶液和片劑；采用熒光偏振免疫法測(cè)定血清中地高辛濃度，計(jì)算2種制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明2種制劑具有生物等效性[11]。

臨床常用的地高辛酏劑，每毫升含地高辛0.05mg，口感好，服用方便，給藥劑量準(zhǔn)確，吸收良好，血藥濃度穩(wěn)定，克服了片劑的諸多缺陷。此劑型常用于兒童。本品口服應(yīng)用主要經(jīng)小腸上部吸收，在服用該制劑時(shí)，應(yīng)注意胃腸道內(nèi)食物的存在、胃排空的延遲及腸道吸收功能不良等因素可延緩地高辛的吸收[4]。

3.2 劑量 白玉國(guó)[12]等對(duì)2008～2009年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院445名住院患者服用地高辛的情況進(jìn)行了研究，其中581例/次服用地高辛并測(cè)定了SDC 。按照服藥劑量分為低劑量組（每日劑量≤0.125mg）及高劑量組（每日劑量＞0.125mg）。SDC有效范圍較窄：0.5～1.2μg/L。344 例/次每日服用地高辛劑量≤0.125mg的患者平均SDC（0.99μg/L）已達(dá)標(biāo)。如果每日用藥劑量＞0.125mg，平均SDC（1.23μg/L）已超有效血清濃度范圍。提示對(duì)于大多數(shù)患者而言，每日用藥劑量不宜超過(guò)0.125mg。劑量增加與不增加無(wú)差別，但增加了地高辛中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 合并用藥

3.3.1大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 于慧斌[13]等對(duì)阿奇霉素對(duì)地高辛的影響從動(dòng)物和人體兩方面實(shí)驗(yàn)分別進(jìn)行了研究。將Wistar大鼠分為離體實(shí)驗(yàn)和在體實(shí)驗(yàn)兩組，離體實(shí)驗(yàn)地高辛組與地高辛+阿奇霉素組在不同時(shí)間點(diǎn)，即0.5h，1h及2h測(cè)定地高辛濃度，結(jié)果表明地高辛+阿奇霉素組均高于地高辛組。方差分析結(jié)果顯示，在0.5～2h，地高辛+阿奇霉素組的地高辛濃度均高于地高辛組（P＜0.05）。在體實(shí)驗(yàn)（原位腸袢給藥法）地高辛組與地高辛+阿奇霉素組在在0.5～4h的地高辛血藥濃度均高于地高辛組（P＜0.05），達(dá)峰時(shí)間為2h。結(jié)果說(shuō)明，阿奇霉素能增加地高辛在Wistar大鼠的小腸吸收，該作用與阿奇霉素抑制P-糖蛋白的表達(dá)有關(guān)。合用阿奇霉素后，地高辛血藥濃度升高，也可能是阿奇霉素抑制了小腸P-糖蛋白所致，或者是抑制腸道細(xì)菌共同作用的結(jié)果。崔紅玉[14]報(bào)道，一女性患者口服地高辛0.125mg，1次/d，期間靜脈滴注門(mén)冬氨酸阿奇霉素0.25g，2次/d，致心律呈二聯(lián)律，據(jù)分析其可能的機(jī)制是門(mén)冬氨酸阿奇霉素能夠清除腸道中滅活地高辛的菌群，導(dǎo)致地高辛肝腸循環(huán)血藥濃度升高。李艷等也報(bào)道，當(dāng)口服紅霉素時(shí)，抑制了腸道細(xì)菌，阻斷了這一代謝過(guò)程，導(dǎo)致地高辛血藥濃度明顯升高[15]。

泰利霉素可導(dǎo)致地高辛血藥濃度升高產(chǎn)生毒性。Nenciu[16]等報(bào)道，一女性患者口服地高辛0.25mg，1次/d，同時(shí)口服泰利霉素，5d后出現(xiàn)全身不適、暈厥癥狀，數(shù)據(jù)分析顯示地高辛血藥濃度升高，并且心電圖也表明幾個(gè)非特異性的復(fù)極化異常。推測(cè)其可能機(jī)制是泰利霉素作為P-糖蛋白抑制劑，抑制地高辛的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少地高辛在腸道內(nèi)的消除和在腎小管的排泄，導(dǎo)致SDC升高而中毒。

口服克拉霉素增加地高辛的生物利用度并減少其腎清除率。Xu[17]等報(bào)道，一個(gè)老年女性患者服用地高辛，同時(shí)加服克拉霉素治療后，出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈癥狀，檢測(cè)結(jié)果血清地高辛水平為3.9ng/mL。Hirata[18]等報(bào)道，6例經(jīng)過(guò)腎臟替代療法的患者，地高辛聯(lián)用克拉霉素后血漿地高辛濃度明顯升高，在所有病例中合并服用克拉霉素增加地高辛的血漿濃度1.8～4.0倍。

3.3.2 喹諾酮類(lèi)抗菌藥 喹諾酮類(lèi)抗菌藥（環(huán)丙沙星、格帕沙星、司帕沙星、帕珠沙星、普盧利沙星）與地高辛相互作用小，基本不引起地高辛藥代動(dòng)力學(xué)的改變[19]，但是加替沙星對(duì)地高辛血藥濃度有影響。魯玉珍[20]等實(shí)驗(yàn)用熒光偏振免疫法測(cè)定家兔體內(nèi)地高辛血藥濃度。將家兔分為三組，進(jìn)行單用地高辛或合用加替沙星，1次、3次及1周（每日1次）并洗脫1周，測(cè)定地高辛血藥濃度 ，結(jié)果顯示，單用地高辛1次后，均存在著吸收和代謝的過(guò)程，單用地高辛組吸收峰值大約在用藥后0.75～1h，而地高辛合用加替沙星的吸收峰值大概在用藥后0.5～6h，合用加替沙星后，地高辛的吸收明顯比單用時(shí)增加，且在血液中的維持時(shí)間明顯延長(zhǎng)（P＜0.05）。單用地高辛3 次后，地高辛的血藥濃度在停藥后6h內(nèi)可以維持比較高的濃度，而合用加替沙星后，地高辛血藥濃度則可以在24h內(nèi)維持比較高的濃度，提示合用加替沙星后地高辛在體內(nèi)的停留時(shí)間延長(zhǎng)，兩者的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單用地高辛連用1周（4.0±0.6）ng/mL，洗脫1周后（0.060±0.003）ng/mL；合用加替沙星連用1周（5.8±0.7）ng/mL，洗脫1周后（0.350±0.009）ng/mL。連續(xù)使用地高辛1周后，單用地高辛連用l周（4.0±0.6）ng/mL，洗脫1周后（0.060±0.003）ng/mL；合用加替沙星連用l周（5.8±0.7）ng/mL，洗脫1周后（0.350±0.009）ng/mL。單用地高辛組的SDC明顯比合用加替沙星組的地高辛濃度低（P＜0.05）。洗脫1周后，單用地高辛組的家兔體內(nèi)的地高辛基本消除干凈，而合用加替沙星組的家兔體內(nèi)地高辛血藥濃度仍然比較高，兩者的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。綜上，加替沙星可顯著增加地高辛的血藥濃度，增加地高辛在體內(nèi)的蓄積，兩者合用時(shí)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度，制定個(gè)體化給藥方案，確保臨床療效，減少毒性反應(yīng)的發(fā)生。

3.3.3 心血管藥 25例長(zhǎng)期服用地高辛維持量達(dá)穩(wěn)定血藥濃度患者，因心律失常需加用胺碘酮（0.4～0.6g/d），加藥前及加藥后兩周分別監(jiān)測(cè)SDC及24h長(zhǎng)程心電圖（Holter）。加用胺碘酮2周后患者SDC增加1倍（P＜0.01），平均心率降低12次/min（P＜0.05），未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的地高辛中毒現(xiàn)象[21]，得出結(jié)論，胺碘酮與地高辛聯(lián)合應(yīng)用能增加地高辛血藥濃度，但與維持量地高辛聯(lián)用比較安全。

維拉帕米可使地高辛血藥濃度升高，其原因是抑制地高辛腎小管主動(dòng)分泌，降低腎臟及腎外清除率，使分布容積減少，地高辛的生物半衰期延長(zhǎng)，甚至于引起中毒。Belz[22]等讓36名健康志愿者單服地高辛0.375mg/d，達(dá)穩(wěn)態(tài)后加服維拉帕米80mg/d和120mg/d，結(jié)果地高辛血藥濃度平均上升70％，腎清除率降低68％。王浩等也報(bào)道，給患者單服地高辛?xí)r血藥濃度為（0.78±0.17）ng/mL，加服維拉帕米后為（0.96±0.17）ng/mL（P＜0.05），并有一例中毒。

地爾硫卓可升高地高辛的血藥濃度，其機(jī)理是地爾硫卓降低了地高辛的腎及非腎清除率，延長(zhǎng)了地高辛的生物半衰期，減少了地高辛的分布容積，引起肝臟代謝改變所致。此外，硝苯地平聯(lián)合地高辛使用，也會(huì)使地高辛血藥濃度增加[23]。

綜上所述，SDC與患者因素、疾病因素及合用藥物因素等方面相關(guān)。在諸多因素中，合并用藥所帶來(lái)的問(wèn)題最多，臨床使用地高辛?xí)r，應(yīng)注意藥物之間的相互作用，合理用藥。

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