鐘巧妮，陳璿瑛

1.湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院，湖北 武漢 430061；2.南昌大學第一附屬醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 330006

中藥是中華民族長期與疾病作斗爭過程中創(chuàng)造的寶貴財富，也是中華文明的瑰寶。在歷史的長河中，中藥是國人防治疾病的主要手段，為我國人民的身體健康做出了不可磨滅的貢獻?，F在，中藥仍然廣泛應用于臨床，是治療疾病的重要手段之一。隨著科學技術的進步，國內制藥企業(yè)不斷壯大，中成藥的新品種、新劑型大量增加，使其臨床應用越來越廣泛。但是近年來有關中藥不良事件的報道日漸增多，引起了廣大醫(yī)藥工作者和患者的重視。從2001年11月至2011年7月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心（以下簡稱國家中心）共發(fā)布39期《藥品不良反應信息通報》，其中有12種中成藥被通報。由于部分中藥不良事件由不合理用藥所致，屬于可預防的不良事件[1]。因此，臨床醫(yī)藥工作者通過提高對中藥不良事件的認識，采取必要的措施以減少中藥不良事件的發(fā)生，對于指導臨床合理用藥具有十分重要的意義。因此，本文擬在回顧重要的中藥不良事件的基礎上，分析討論臨床醫(yī)藥工作人員如何合理使用中藥。

1 中藥不良事件回顧

1.1 “龍膽瀉肝丸”事件 2003年2月24日，新華社記者朱玉的一篇報道《龍膽瀉肝丸—清火良藥還是“致病”根源》引起社會和醫(yī)藥界的軒然大波。報道披露，人們用了很多年的傳統中藥龍膽瀉肝丸即使正常服用也會造成腎損害，動搖了國人頭腦中固有的“中藥沒有毒副作用”的傳統觀念，人們開始對中藥的安全性產生質疑[2]。經研究查明，龍膽瀉肝丸事件的“元兇”是組方中含馬兜鈴酸成分的關木通。北京幾所大醫(yī)院自1998年10月至該文發(fā)表時止，已有100多例此類患者被收治；廣東也收到數例類似患者；其實，早在1964、1965年，國內就報道服用超量關木通導致腎衰2例，其中1例死亡。1993年比利時學者報道服用含馬兜鈴酸的中藥后，出現進行性腎損害，稱其為“中草藥腎病”。為保障公眾用藥安全，解決歷史上木通品種的混用問題，國家藥監(jiān)局于2003年4月1日正式發(fā)布“關于取消關木通藥用標準的通知[3]”。

1.2 “魚腥草注射液”事件 由于使用魚腥草注射液等7個注射劑后可引起過敏性休克、全身過敏反應、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴重不良反應，2006年6月1日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出緊急通告，決定在全國范圍內暫停使用魚腥草注射液等7個注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個注射劑的各類注冊申請[4]。1988~2006年，國家中心共收到了222例有關“魚腥草注射液”嚴重不良反應的報告，其中2006年絕大多數出現嚴重不良反應的患者為未成年人。

1.3 “刺五加注射液”事件 2008年10月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理局接到云南省食品藥品監(jiān)督管理局報告，云南省紅河州6名患者使用了標示為黑龍江省完達山制藥廠（2008年1月更名為黑龍江完達山藥業(yè)公司）生產的兩批刺五加注射液（批號：2007122721、2007121511，規(guī)格：100ml/瓶）出現嚴重不良反應，其中有3例死亡。隨后，國家局通報了刺五加不良事件調查處理的結果，認定完達山藥業(yè)公司生產的刺五加注射液部分藥品在流通環(huán)節(jié)被雨水浸泡，受到細菌污染，后又被更換包裝標簽并銷售，致使3名使用該藥品的患者死亡[5]。

1.4 “茵梔黃注射液”事件 2008年10月19日，衛(wèi)生部通報陜西省志丹縣人民醫(yī)院使用山西太行藥業(yè)生產的茵梔黃注射液導致4名嬰兒發(fā)生疑似不良反應，并致一名新生兒死亡。衛(wèi)生部要求各地立即停止相應批號茵梔黃注射液的臨床使用。還強調，各級醫(yī)療機構和醫(yī)務人員要嚴格依法行醫(yī)，按照診療規(guī)范進行操作，使用藥品要參照使用說明書，不得擅自擴大使用范圍和適應證。對因臨床需要而采用的特殊治療及高風險處置，一定要對患者充分告知可能產生的后果，取得知情同意[6]。

1.5 “痔血膠囊”引起肝損害 截至2008年9月25日，國家中心病例報告數據庫共收到痔血膠囊相關病例報告35例，特別是2008年報告數量迅速增加。不良反應表現以肝損害為主。數據庫分析提示，痔血膠囊與肝損害的關聯性較為明確，發(fā)生機制尚待進一步研究。相關信息刊登于藥品不良反應信息通報（第17期）[7]。

1.6 其它中藥不良事件 此外，“蓮必治注射液”、“雙黃連注射液”、“白蝕丸”、“壯骨關節(jié)丸”、“鼻炎寧制劑”、“中西藥復方制劑維C銀翹片”等中成藥引發(fā)的器官功能損害也受到藥品監(jiān)管部門的關注，提示臨床在使用時要注意相關藥品的不良事件。

2 中藥不良事件的成因

引起中藥不良事件的原因非常復雜，除了中藥上市前基礎研究薄弱，質量控制水平參差不齊，生產工藝落后等先天不足的原因外[8]，還有部分是因為臨床不合理使用而產生的，具體表現如下：

2.1 忽視“辨證施治” 中藥的使用源于中醫(yī)的基礎理論，因此臨床現行的中藥制劑也離不開中醫(yī)診治疾病的基本原則—“辨證施治”。只有對患者病情進行正確中醫(yī)辨證后，才能安全合理地使用該藥，使其藥效得到完全發(fā)揮，毒副作用降至最低限度[9]。中醫(yī)典籍中有“病之當服，附子、大黃、砒霜皆是至寶；病之不當服，參、芪、鹿茸、枸杞皆是砒霜”的記載。這個“當服”與“不當服”就是指辨證，同是感冒就有風寒感冒和風熱感冒的不同。如同為治療感冒的感冒清熱顆粒和桑菊感冒顆粒，前者為辛溫解表藥，后者為辛涼解表藥。這就要求臨床醫(yī)師應熟悉中藥的功能主治、用法用量，嚴格掌握用藥指征，避免濫用。然而，現今許多臨床醫(yī)師在應用中藥時，由于自身并非中醫(yī)專業(yè)出身，缺乏對中醫(yī)辨證論治理論基本知識的了解及足夠重視，所以在使用時就缺少了辨證論治，而多了“望文生義”，從而發(fā)生了在臨床上不合理甚至濫用中藥的現象，也直接導致中藥不良事件的增加。

2.2 用法用量 超劑量、超長時間用藥是中藥不良事件產生的重要原因。近年來報道的46例黃芪注射液所致不良反應中，有20例的臨床1次使用量超出說明書規(guī)定的最高劑量，幾乎占總病例數的一半[10]。再如國家中心收到上報的21例痔血膠囊不良反應患者中，有一半使用劑量超過規(guī)定范圍，用藥天數最少為7d，最長達到111d。

隨著人們對中藥有毒副作用認識的提高，有毒藥物超劑量、超長時間服用現象已大大降低，而《中國藥典》中不屬于有劇毒的中藥的超量、超時間服用還沒有引起足夠重視。如：杏仁中含有苦杏仁苷，其在水中的溶解度大，不穩(wěn)定，易被消化酶或同存于種仁中的苦杏仁苷酶水解，苷元分解可產生有毒氫氰酸，少量氫氰酸有鎮(zhèn)咳作用，大劑量時則抑制細胞色素氧化酶和呼吸中樞，引起中毒；三七超量服用可能引起房室傳導阻滯；蒲黃治療量口服無明顯副作用，超量服用可引起胃部不適，食欲減退[11]。

作為肌肉注射用中藥注射液而用于靜脈注射則易發(fā)生不良事件，嚴重的有導致過敏性休克死亡的可能。

2.3 臨床用藥操作不規(guī)范 如參麥注射液、丹參注射液等中藥注射劑的pH值為4～6.5，與0.9％的氯化鈉注射液配伍后可能會產生大量的不溶性微粒，增加不良反應的發(fā)生機會，一般應用5％或10％的葡萄糖注射液（pH值范圍為3.2～5.5）稀釋后靜滴[12]。再如燈盞細辛注射液在酸性條件下，其酚酸類成分可能游離析出，故必須用0.9％氯化鈉注射液作為溶媒稀釋，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液[13]。

臨床給藥過程中藥品濃度過大或給藥速度過快，均可能導致顏面潮紅、心悸、口角發(fā)脹、發(fā)緊、發(fā)麻等不良反應的發(fā)生[14]。

2.4 患者個人體質 藥物不良反應與患者個體差異有很大的關系，如患者的年齡、性別、生理、病理狀況。一般女性比男性多，嬰幼兒、老年人不良反應比青壯年多[15]。有統計表明[16]，在調查的286例ADR中，≤15歲和≥50歲人群ADR的構成分別占總數的16.08％和44.4l％。兒童由于新陳代謝旺盛，藥物排泄快，而肝腎功能和一些酶系統不成熟，對藥物的敏感性較高，易引起ADR。老年人由于身體各器官和系統功能逐漸衰退，藥物代謝速率減慢，且并發(fā)多種疾病，合并使用的藥物也多，因而ADR發(fā)生率也較高。如茵梔黃注射液致新生兒死亡和魚腥草注射液的嚴重不良反應，大多發(fā)生在兒童和老人身上。婦女妊娠期、月經期、哺乳期對許多藥物有著特殊敏感性，不合理用藥易發(fā)生流產、月經紊亂、乳汁減少或乳汁中藥物含量增高。由于中藥注射劑不良反應中過敏反應最常見，故對于有過敏史的患者更應注意用藥安全。葛德元等報道18例中藥不良反應中，17例屬于特異體質引起，其中有造成2例死亡的嚴重后果[17]。

2.5 藥物相互作用 除中藥本身之間具有“相惡、相反”的配伍禁忌外，中藥與西藥也存在復雜的相互作用。例如中藥注射劑，其成分非常復雜，與其它藥物的配伍研究尚不夠全面，如與其它藥物（包括輸液）配伍不當，會產生一系列變化，諸如溶液的pH改變、澄明度變化、絮狀物或沉淀出現、顏色改變以及藥效學上的協同和拮抗作用，進而影響藥效，甚至產生不良反應。如含有麻黃素的小青龍湯、麻黃湯和優(yōu)降寧、苯乙肼合用可導致高血壓危象。含朱砂類中藥天王補心丹、柏仁養(yǎng)心丸等與含甲基結構的藥物如茶堿、心得安等同用易生成甲基汞，造成汞中毒；朱砂與溴化物、碘化物合用，可生成具有毒性的溴化汞或碘化汞沉淀，導致藥源性腸炎[18]?！棒~腥草注射劑事件”中報道的222 例嚴重不良反應病例中，就有絕大部分病例有與其它藥物在同一容器中混合應用的情況[8]。

2.6 “利益驅使”因素 受經濟利益的驅使和誘惑，存在部分醫(yī)務人員對中藥濫用的情況。尤其中藥注射劑，其價格普遍比同類口服中成藥價格高，利潤空間較大，加之生產同一品種的廠家眾多，受經濟利益的驅使，有不少廠家和經銷商采用給醫(yī)務人員回扣等不正當競爭行為來提高產品銷量，這種做法在一定程度上助長了中藥注射劑的濫用。

3 合理使用中藥對策

3.1 提高醫(yī)務人員中藥使用水平 一些臨床醫(yī)務人員對中藥及其使用缺乏足夠的認識，往往依據現代醫(yī)學診斷指標用藥，脫離中醫(yī)辨證施治理論，不能對證治療。因此，筆者建議加強對醫(yī)護人員進行中藥安全性問題和辨證用藥的相關培訓，增強其專業(yè)素質和責任感。建議醫(yī)師在考慮使用中藥時，應全面衡量利弊，慎重選擇給藥劑型，切實規(guī)范臨床用藥中的每一個環(huán)節(jié)，真正做到嚴格按照中醫(yī)藥理論對證用藥，避免或減少不良反應的發(fā)生。

3.2 注意藥品的用法用量 應嚴格遵守說明書規(guī)定的用法用量來使用，特別注意說明書中的禁忌和使用注意事項。此外，其他如滴注速度、配藥方法等因素也是目前臨床用藥時急需研究和規(guī)范的工作。還應加強宣傳教育，使人們走出“天然即是安全”、“中藥無毒副作用”的誤區(qū)，提高患者依從性，避免過量長期用藥。

3.3 注重藥物配伍 聯合用藥是引起中藥不良事件的重要因素之一，尤其是注射劑型。2008年12月24日，衛(wèi)生部發(fā)布《中藥注射劑臨床使用基本原則》，其中要求“中藥注射劑應單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹慎聯合用藥，如確需聯合使用其他藥品時，應謹慎考慮與中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題[19]”。一般來講，非病情確需，切勿盲目合并用藥，特別是同瓶、同時合并使用注射劑。能口服用藥的不注射，確需注射給藥，應注意配伍禁忌、藥物濃度，加強其安全性監(jiān)測。

3.4 特殊人群謹慎使用 年老體弱、心肺功能不全的兒童或心肺功能差的中老年人應用中藥注射劑容易出現ADR，用藥時應特別慎重，盡量采用口服或非靜脈用藥[20]。由于患者間的個體差異，有不少患者屬過敏體質。對這部分患者使用中藥時有可能出現過敏反應。因此在此類患者中應用中藥時，必須先詢問患者有無過敏體質或藥物過敏史，如曾經有過藥物過敏現象，在用藥時應當十分謹慎。

3.5 加強用藥監(jiān)護 有數據顯示，雙黃連注射劑和清開靈注射液等的不良反應多發(fā)生在首次用藥30min內[21,22]。因此，醫(yī)護人員應在中藥注射劑首次給藥30min內對患者進行嚴密監(jiān)護，若出現皮膚瘙癢、胸悶、惡心等癥狀，應立即停藥并給予及時治療，以避免嚴重不良反應的發(fā)生。此外，對于部分可導致肝腎功能損害的中藥，應定期監(jiān)測肝腎功能。

3.6 建立健全中藥不良反應監(jiān)測制度 產生中藥不良反應的原因復雜多樣，需要加強臨床醫(yī)護人員的培訓，對于臨床發(fā)生的中藥不良反應事件，應及時填寫《藥品不良反應/事件報告表》并報告，避免類似的不良反應/事件重復發(fā)生。此外，需要加強宣傳培訓工作，消除臨床工作者上報藥品不良事件的心理顧慮，提高報告質量。

總之，中藥并不是如某些醫(yī)師和患者印象中的“安全無毒副作用”，不合理應用中藥特別是中藥注射劑已有很多不良事件的報道，但也不能因為這些不良事件而因噎廢食，浪費祖國幾千年來中醫(yī)藥研究的成果，中醫(yī)藥科研工作者和臨床醫(yī)師、藥師應該協同合作，規(guī)范中藥使用，加強用藥監(jiān)護，健全中藥不良反應監(jiān)測制度等，以期最終促進中藥的臨床合理使用，減少不良事件發(fā)生。

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