謝沐風(fēng)

上海市食品藥品檢驗所，上海 201203

國務(wù)院于2012年1月20日下發(fā)了《關(guān)于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》（國發(fā)〔2012〕5號，以下簡稱《通知》），在業(yè)內(nèi)瞬間引起強烈反響，其中所制定的藥品發(fā)展長期戰(zhàn)略與未來政策猶如一針“強心劑”令業(yè)內(nèi)人士歡欣鼓舞，奔走相告。眾人熱議著《通知》中旗幟鮮明提出的“將對已上市國產(chǎn)仿制藥進行與原研藥一致性評價工作（即藥品品質(zhì)再評價工程）”、“鼓勵國內(nèi)企業(yè)走國際化道路”、“唯有通過質(zhì)量標準彰顯差異化、企業(yè)產(chǎn)品方能脫穎而出”的理念與精神[1]。欣喜之余，筆者欣然提筆，對《通知》中開宗明義之處予以解讀，與讀者共勉！

1 已上市國產(chǎn)仿制藥品質(zhì)現(xiàn)狀

1.1 已上市國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量不容樂觀 我國在經(jīng)歷了2002~2006年仿制藥瘋狂期后，目前已批準了18.82萬個批準文號，約11萬個化學(xué)藥文號幾乎皆為仿制藥。這些已上市的仿制藥質(zhì)量與原研藥相比相差甚遠，特別是一些固體制劑在臨床上的表現(xiàn)更是差強人意，相當一部分屬“安全、無效”和“安全、不怎么有效”行列，其中下述五類制劑問題尤為突出：難溶性口服固體制劑、緩控釋制劑、腸溶制劑、pH值依賴性制劑和治療窗狹窄藥物制劑。蓋因這些產(chǎn)品皆需精湛的制劑工藝與科學(xué)的處方研究才能在各類人群體內(nèi)均具有良好的生物利用度，但過去由于我國的技術(shù)審評門檻要求過低使質(zhì)量低下的仿制藥堂而皇之上市。這便是《通知》中指出的“部分仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距”的根源。在已進行的4年“全國評價性抽驗工作”所進行的“探索性研究”表明：這些制劑的體外多條溶出曲線與原研品皆相差甚遠，從而為體內(nèi)生物利用度的差距提供了極佳佐證。

誠如《通知》中所提到的“《藥品注冊管理辦法》2007年修訂施行后，提升了注冊審批標準，嚴格了藥品生產(chǎn)準入，新上市仿制藥質(zhì)量明顯提高”。但即便如此，筆者認為依然有不少質(zhì)量低下的“漏網(wǎng)之魚”。我們?nèi)孕璞锌茖W(xué)嚴謹?shù)闹螌W(xué)態(tài)度，客觀看待所有已上市仿制藥品質(zhì)量，做出正確評判。

1.2 國家組織的各類抽驗合格率很高

近些年，從國家藥監(jiān)局公布的質(zhì)量公告來看，抽驗不合格率極低?！锻ㄖ分幸蔡岬剑骸叭珖幤吩u價性抽驗總合格率顯著提高，化學(xué)藥品、中藥、生物制品的抽驗合格率大幅提高，藥品質(zhì)量總體上保持較好水平”。關(guān)于這一點筆者持不同看法：現(xiàn)今的質(zhì)量標準在某些關(guān)鍵指標上的擬定仍較為寬泛，甚至有時出發(fā)點是為了讓產(chǎn)品合格，依然未能抓住問題關(guān)鍵，合格率自然極高。如以固體制劑質(zhì)量標準中的各項指標為例，簡單剖析如下：

1.2.1 含量 當熟悉生產(chǎn)具體環(huán)節(jié)后便可知曉：該指標沒有任何“技術(shù)含量”，且有20％的范圍供發(fā)揮，自然會及格。從筆者多年的從業(yè)經(jīng)驗來看，幾乎沒有該項不合格的樣品。

1.2.2 重量差異 我國藥典擬定的該項檢查僅有精密度要求，而無準確度要求，故相當一部分企業(yè)迫于惡劣的市場競爭環(huán)境，采取了“低限投料”方式來爭取更大利潤。因為即便如此，仍可堂而皇之地通過檢驗，即“鉆了標準的漏洞”。而國外藥典的測定法則既有精密度又有準確度要求，這就迫使企業(yè)不敢有“非分之想”，只能老老實實按照100％投料生產(chǎn)。

1.2.3 含量均勻度 我國藥典擬定A+1.8S＜15.0，而國外藥典擬定A+2.4S（或2.2S）＜15.0；當初檢不合格可再補充20片，再采用A+1.4S＜15.0（n=30）評估，而國外藥典第二級評判則是A+1.8S＜15.0。所以我國藥典要求低，自然易合格。

1.2.4 有關(guān)物質(zhì) 沒有針對性制定系統(tǒng)的適用性試驗與雜質(zhì)限度，很多試驗條件無法滿足測定要求而檢不出雜質(zhì)，或雜質(zhì)限度擬定出發(fā)點為了讓產(chǎn)品合格而擬定，因此該項檢測仍是易合格。

1.2.5 溶出度 此項是固體制劑最為核心的評價指標。質(zhì)量標準雖僅擬定一個介質(zhì)、一個時間點、一個限度，但由于我國長期對該試驗認知的偏頗，很多品種的擬定皆是為了讓其合格而擬定，采用了沒有區(qū)分力的試驗條件，如擬定了嚴重背離人體正常生理狀態(tài)的高轉(zhuǎn)速（150~200轉(zhuǎn)）、溶出介質(zhì)中添加有機溶劑或高濃度的表面活性劑、溶出限度擬定寬松等等，仍是未能很準確地把握關(guān)鍵點，檢測自然易合格。而國外的質(zhì)量標準或檢測要求，皆是盡可能采用低轉(zhuǎn)速和有區(qū)分力的溶出介質(zhì)，并盡可能擬定高溶出限度。日本更是引入多條溶出曲線的規(guī)定，將“多條溶出曲線”作為固體制劑的“指紋圖譜”，規(guī)定每批樣品皆應(yīng)符合。該規(guī)定就好比一個“緊箍咒”，實現(xiàn)了對企業(yè)按QbD理念生產(chǎn)出的終產(chǎn)品進行品質(zhì)均一性和穩(wěn)定性的檢測評估[2]。該理念也是日本藥監(jiān)局自1998年開始實施《日本藥品品質(zhì)再評價工程》的技術(shù)核心。國家藥品審評中心于今年初在官方網(wǎng)站上刊登出的“日本藥品體外溶出試驗信息庫”便是該工程的成果與結(jié)晶。

綜上所述，我國目前實施的質(zhì)量標準仍缺乏一定的科學(xué)性與嚴謹性，使得檢測合格的產(chǎn)品在臨床療效上依然與原研品有較大差距[3]。由此，筆者想到經(jīng)濟學(xué)界有一著名論斷：“標準也是生產(chǎn)力”。確實，唯有制訂出高標準、嚴要求的質(zhì)量標準，才能推動企業(yè)進行深入細致的研發(fā)與良好規(guī)范的生產(chǎn)。只有當產(chǎn)品按照質(zhì)量標準檢測不合格時，企業(yè)才知曉差距在何處、努力的方向在何處。這就要求我們國家一定要建立起科學(xué)嚴謹?shù)乃幤菲焚|(zhì)評價指標與評價體系，引申至對制訂質(zhì)量標準的藥品檢驗所工作人員的專業(yè)水準與專業(yè)素養(yǎng)提出了更高要求與期望[4]。筆者作為其中一員，深感重任在肩，任重道遠。

Monographic report: Intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke

2 制藥行業(yè)內(nèi)各種現(xiàn)狀

2.1 招標所帶來的影響 招標制度的產(chǎn)生根源是當年“瘋狂期”時批準的文號過多，且招標中倍受詬病的“唯低價論”也是因文號過多。讓我們設(shè)想：當1個產(chǎn)品有十幾家、幾十家、甚至上百家生產(chǎn)，且眾企業(yè)皆為GMP、皆符合質(zhì)量標準，在質(zhì)量評估上沒有任何差異化時，“擺在臺面”上可以比拼的中標條件就唯有價格因素了。在此種極端惡劣的無序市場競爭環(huán)境下，現(xiàn)今國內(nèi)一部分企業(yè)為了生存，迫不得已采取了 “采用最低成本生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品，只要藥檢所檢驗合格，其他環(huán)節(jié)皆可商量”的方針策略，自然便出現(xiàn)了《通知》中所提及到的“現(xiàn)階段生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強，現(xiàn)行藥品市場機制不健全，藥品價格與招標機制不完善，一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品”的嚴重問題。筆者在多年的工作中深刻體會到：在制藥產(chǎn)業(yè)的整個鏈條中，最為核心的一個環(huán)節(jié)就是“在藥檢所檢驗”；而聯(lián)系整個行業(yè)所有環(huán)節(jié)的唯一紐帶就是“質(zhì)量標準（或與品質(zhì)相關(guān)的評價指標與評價體系）”。企業(yè)之所以敢犧牲質(zhì)量，甚至不斷壓縮成本，最根本的原因還是因為質(zhì)量標準所設(shè)定的技術(shù)門檻太低、太寬泛，或是評價體系制定的不完善、不科學(xué)，從而導(dǎo)致在藥檢所檢驗都合格。如此，便無需精益求精、精耕細作，反之則敢大膽偷工減料、甚至弄虛作假了。

2.2 舊/新兩版GMP的貫徹實施與藥品品質(zhì)間的關(guān)系我國藥品GMP制度已實施了十多年，各企業(yè)紛紛投入巨資進行了硬件改造與升級換代，可藥品品質(zhì)卻依舊差強人意。這其中緣由何在？筆者作個比喻：“做藥好比做饅頭”、“GMP好比廚房和制作饅頭的工藝”。我國的現(xiàn)狀是：投入了大量資金建造出富麗堂皇的廚房，且經(jīng)常性地刷墻壁、洗碗筷，達到一塵不染；隨后嚴格地按照既定的不科學(xué)、不合理的工藝按部就班地生產(chǎn)，可生產(chǎn)出來的饅頭卻是“死面疙瘩（人體內(nèi)無有效吸收的藥物）”。因此，當我們充分理解以上的概念后便應(yīng)知曉：GMP與藥品品質(zhì)沒有必然聯(lián)系。我們不應(yīng)“用五星級廚房生產(chǎn)出死面疙瘩”，而是應(yīng)追求“能用三星級廚房生產(chǎn)出五星級饅頭”，因饅頭是口服固體制劑，而非注射劑。只有認知到這一點，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標，才能將有限的人力、物力和財力用在實處、花在刀刃上。

2.3 藥品安全問題 《通知》中提到“藥品安全事件逐漸減少”的可喜現(xiàn)象是對之前曾發(fā)生的多起藥害事件的一種回應(yīng)，但讓我們換個角度，冷靜客觀地看待，那便是《通知》中也提到的“不合理用藥較為嚴重”現(xiàn)象：臨床上注射液被大量、極不正常地使用。特別是靜脈滴注劑型，更使人體處于“完全暴露”狀態(tài)，眾所周知，“是藥三分毒”，這便使得主成分的副作用（而非雜質(zhì)）也彰顯無疑。故發(fā)達國家在開發(fā)新藥、確定劑型時皆是首選口服，其次肌肉注射，最終才是靜脈滴注；且在臨床使用上，注射劑的使用相當慎重，其使用量與口服固體制劑間也有一個正常比例與配合。反觀我國，臨床上如此大量使用注射劑，因此藥害事件的這種“小概率事件”必然會屢見不鮮，這是完全符合客觀規(guī)律的。就好比我們做試驗，當達到一定工作量時必會打破幾支試管。因此，若要消除這些藥害事件，唯有通過減少臨床注射劑使用量，并提高所用注射劑品質(zhì)，該問題自會迎刃而解、水到渠成。相信未來隨著用藥的不斷合理化，固體制劑的市場份額會緩慢/逐漸擴大，隨之而來固體制劑的內(nèi)在品質(zhì)便會被廣泛關(guān)注，即有效性問題，而非安全性問題。這就是我們下一步工作的重點與瓶頸！

2.4 進口原研藥的市場銷售份額 筆者從多個渠道了解到：由于眾多因素導(dǎo)致目前進口藥的市場銷售份額在逐年擴大，并有愈演愈烈之趨勢。其中很多藥品專利已過期，國內(nèi)已有眾多企業(yè)仿制后在生產(chǎn)銷售；且原研藥價格是國產(chǎn)藥的數(shù)倍甚至十幾倍。為何國人如此偏愛原研藥？這是值得業(yè)內(nèi)人士的深思的一個問題。尤其作為技術(shù)從業(yè)人員，更應(yīng)從品質(zhì)角度、從臨床療效來探求彼此間的差異來尋求答案。

3 未來指導(dǎo)思想與奮斗目標

3.1是安全性為主、還是有效性為主？ 《通知》中多處強調(diào)，“加強國家藥品標準研究，重點加強安全性指標研究”和“堅持安全第一”的原則，筆者卻認為接下來迫在眉睫需解決的是有效性問題、而非安全性問題了！因此大膽獻言，建議將大政方針改為“重點加強安全性和有效性指標研究”和“堅持安全為核心、有效性為根本的原則”。因為固體制劑“吃不死人”，其首要問題是有效性，所以我們應(yīng)不斷加強“有效性指標研究”；同時減少注射劑臨床使用量，并提高被使用注射劑的品質(zhì)，安全性問題自會消除。

3.2 指導(dǎo)思想——通過藥品質(zhì)量、撬動產(chǎn)品品質(zhì)

《通知》中在“指導(dǎo)思想”項下提出：“全面提高藥品標準，進一步提高藥品質(zhì)量”和“建立政府主導(dǎo)，企業(yè)、檢驗機構(gòu)、高校和科研機構(gòu)共同參與的標準提高機制，引導(dǎo)和鼓勵企業(yè)通過技術(shù)進步提升質(zhì)量標準”。筆者經(jīng)搜索，《通知》中共有55處“標準”字眼。這是國家首次旗幟鮮明地指出唯有從質(zhì)量標準入手才能徹底撬動藥品品質(zhì)提升的理念。與前文所提出的“標準就是生產(chǎn)力”可謂相輔相成。此方針真是一針見血地闡明質(zhì)量標準作為行業(yè)內(nèi)唯一聯(lián)系紐帶的重要性[5]，令人不禁額手相慶，激動到“淚奔”！

3.2.1口服固體制劑 可采用體外多條溶出曲線測定比較，再輔以有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花”。截止目前所做的工作和研究表明，上述所指的“部分國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距”的品種，體外多條溶出曲線皆與原研品相差甚遠。

3.2.2 （靜脈滴注）注射劑 采用pH值、色澤檢查、有關(guān)物質(zhì)等限度指標。

3.2.3 注射用粉末劑型 采用粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等指標。

3.3 未來的主要任務(wù)和努力目標 《通知》中明確：“經(jīng)過5年努力，藥品標準和藥品質(zhì)量大幅提高”?！傲幨?007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準生產(chǎn)的仿制藥中，國家基本藥物和臨床常用藥品質(zhì)量達到國際先進水平”?！叭嫣岣叻轮扑庂|(zhì)量。對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質(zhì)量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質(zhì)量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按《藥品注冊管理辦法》要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進行全面對比研究，作為申報再注冊的依據(jù)。”

以上目標的制訂，終于觀點明確地指出要 “將饅頭做好”了！許多技術(shù)從業(yè)人員看到這些真知灼見后都是心潮澎湃、熱血沸騰，眾人拍手稱快、堅決擁護！由此可以想象：中國版的《藥品品質(zhì)再評價工程》已勢在必行、箭在弦上。筆者同時聯(lián)想到：就本人對《日本藥品品質(zhì)再評價工程》的了解，這必將是一個長期系統(tǒng)的工程，需要浩繁縝密、艱苦卓絕的大量工作，絕非一蹴而就、輕而易舉能夠完成，故國家執(zhí)行者還需循序漸進、穩(wěn)步推進，同時也給企業(yè)一個緩沖期，一個適應(yīng)段，以達到科學(xué)和諧的發(fā)展[6]。

4 預(yù)測對行業(yè)帶來的影響

《通知》的出臺，表明國家已下定決心采用科學(xué)的評估手段和嚴格要求的技術(shù)門檻對“浩如煙海的品種”進行梳理和整頓，通過技術(shù)手段達到優(yōu)勝劣汰，這也是一種最為科學(xué)、最為理性的處置方式，眾企業(yè)自會心悅誠服、坦然接受。并隨著品種的削減，招標亂象也會得到解決，剩存的企業(yè)也會營造出一個合理的競爭環(huán)境。因此，《通知》后的舉措必將會對企業(yè)帶來革命性的影響與深層次的變革，且此次整頓是抓住問題根源：通過“質(zhì)量標準”和“評價體系”來促使企業(yè)提升產(chǎn)品品質(zhì)，這才真正地是從軟件著手，實質(zhì)性解決問題了。筆者建議：先知先覺的企業(yè)可在國家具體舉措出臺、強制實施前率先行動起來，對本公司已上市產(chǎn)品開展與原研品的一致性評價工作，即進行“二次開發(fā)”，做好內(nèi)功；一旦國家實施到該品種，便可迎頭而上、脫穎而出。因為企業(yè)唯有通過行業(yè)內(nèi)唯一的聯(lián)系紐帶——“質(zhì)量標準”，才能彰顯自身產(chǎn)品的優(yōu)勢和差異化，這才是企業(yè)發(fā)展的“王道”。具體措施可為：無論是在新藥研發(fā)申報或是對已上市品種進行的二次開發(fā)，皆應(yīng)盡可能在質(zhì)量標準中，將以上涉及的關(guān)鍵性評價指標制訂得更為科學(xué)嚴謹，從而體現(xiàn)出產(chǎn)品的卓越品質(zhì)和差異化；其后再在市場銷售和學(xué)術(shù)推廣上做文章，“大浪淘沙”后“顯露真金”。

5 政策扶持與價格杠桿

《通知》中鮮明指出：“將不斷研究完善藥品經(jīng)濟政策，對已達到國際水平的仿制藥，在藥品定價、招標采購、醫(yī)保報銷等方面給予支持，形成有利于提高藥品質(zhì)量、保障藥品安全的激勵機制”。這一政策導(dǎo)向終于給那些“想做好人期待有好報”的企業(yè)一個“定心丸”。即明確指明了國內(nèi)企業(yè)現(xiàn)階段努力方向之一：走國際化道路，曲線救國?！盎貋頃r”國家必定給予價格上的扶植，即“差別定價”政策。努力方向之二，便是提升質(zhì)量標準、彰顯與眾不同。

6 結(jié)語

隨著《通知》的頒布，困擾制藥行業(yè)多年發(fā)展的一個難題終于解開。本行業(yè)的專業(yè)性決定了其發(fā)展的客觀性與規(guī)律性。在前些年走了一些彎路后，此次終于揚清激濁、正本清源地指明藥品作為高科技行業(yè)、它應(yīng)該發(fā)展的方向與目標，即以高品質(zhì)、高質(zhì)量、含有一定利潤的“安全、有效藥”為主導(dǎo)，而非低廉、低劣、低價的“安全、無效藥”充斥市場。且此番國家終于從藥品質(zhì)量入手，開始根本性解決束縛本行業(yè)多年的“頑疾”，即藥品有效性問題，也即制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心所在。

筆者2003年8月至2004年2月在日本國家藥品檢驗所進修期間，恰逢《日本藥品品質(zhì)再評價工程》如火如荼地開展，深感日本當時所出現(xiàn)的問題與我國極為相似，所采取的手段與作法非常值得借鑒與效仿。還記得有一日乘坐地鐵返回住處，在車廂里研讀專業(yè)資料，當猛然間意識到發(fā)達國家是如何提升藥品質(zhì)量、如何生產(chǎn)出品質(zhì)優(yōu)異的藥品，而祖國制藥行業(yè)卻是那樣的孱弱窮困，迷茫懵懂，甚至是一副盲人摸象的情形時，一股油然而生的愛國情懷令筆者痛心疾首，不禁淚流滿面……?；貒螅P者撰寫了多篇文章，旨在大力提倡：“制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的實質(zhì)是固體制劑，而評價固體制劑品質(zhì)的核心指標是溶出度試驗。我們唯有通過這一抓手，才能撬動企業(yè)進行深入研發(fā)，促使品質(zhì)提升，才能最終使得廣大民眾服用上價廉物美的有效仿制藥”。同時，本人也在積極呼吁和企盼中國版的《藥品品質(zhì)再評價工程》的實施。8年來，在日本地鐵里留下的眼淚一直激勵著筆者在這條征途上努力著、前行著，其中得到了多位領(lǐng)導(dǎo)關(guān)懷與無數(shù)位同仁們的鼎力相助，并結(jié)識了大量志同道合的友人。藉此文，向眾位表示筆者深深的敬意與謝意！

“他山之石、可以攻玉”，我相信我們一定會擷取日本成功的經(jīng)驗與技術(shù)，將我國的《一致性 /再評價工程》做得更出色、更優(yōu)異！我們也唯有兢兢業(yè)業(yè)、腳踏實地地將產(chǎn)品品質(zhì)提高，才能突破發(fā)展瓶頸。古語道：知恥而后勇。現(xiàn)今我們終于找到并勇敢面對了自身不足，看準了差距，今后定會奮起直追、迎頭趕上的。相信本行業(yè)技術(shù)從業(yè)人員的春天已指日可待！就讓我們攜手，朝著勝利的目標奮勇前進、共同開創(chuàng)祖國制藥行業(yè)的美好明天吧！

“大幕”不久后就會徐徐拉開……

【注】本文所提及的“藥品”皆為化學(xué)藥品，而非中藥。

[1] 國務(wù)院.國務(wù)院關(guān)于印發(fā)國家藥品安全十二 五規(guī)劃通知[OL].中華人民共和國中央人民政府網(wǎng)站.http：//www.gov.cn/gongbao/content/2012/content_2068275.htm.2012-1-20/2012-4-10.

[2] 金少鴻,粟曉黎.基于QbD理念的藥品質(zhì)量分析研究新概念[J].藥物分析雜志, 2011,3（10）：1845-1849.

[3] 楊廉平,姚強,張新平.從質(zhì)量標準的角度探析中國藥品安全問題[J]中國社會醫(yī)學(xué)雜志, 2010,27（3）：129-131.

[4] 孫佳,陳永法,邵蓉.關(guān)于建立藥品標準再評價體系的思考[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2011,8（05）：32-34.

[5] 孫學(xué)志,陳玉文,岳素雪, 等.完善我國藥品質(zhì)量標準的思考[J].中國藥業(yè), 2010,19（14）：14-15.

[6] 李曼,王忠,張象麟.對我國藥品上市后再評價工作現(xiàn)狀的認識及探討[J].中國藥物警戒, 2011,8（04）：225-228.