丁昭珩(綜述)，丁 罡(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院腫瘤科，上海202150)

絲氨酸/蘇氨酸激酶Pim家族已發(fā)現(xiàn)3個(gè)成員: Pim-1、Pim-2和Pim-3，它們都包含一個(gè)被稱為ATP錨的活化位點(diǎn)，屬于鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)激酶，在多細(xì)胞組織的進(jìn)化過(guò)程中高度保守［1］。Pim-1基因最早是作為莫洛尼小鼠白血病病毒的前病毒插入點(diǎn)而被發(fā)現(xiàn)的。原癌基因Pim-1定位在第6號(hào)染色體長(zhǎng)臂上(6p21.1～p21.31)，相對(duì)分子質(zhì)量為34×103。其產(chǎn)物Pim-1蛋白激酶具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性［2］。Pim-1可抑制細(xì)胞凋亡，被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。Pim-1作為一種原癌基因，在白血病、淋巴瘤以及前列腺癌的形成過(guò)程中均發(fā)現(xiàn)Pim-1過(guò)度表達(dá)。

1 Pim-1基因與腫瘤的相關(guān)性

1.1 Pim-1基因與前列腺癌近年來(lái)，有研究者應(yīng)用基因芯片檢測(cè)前列腺癌組織和正常組織差異表達(dá)基因時(shí)發(fā)現(xiàn)Pim-1在前列腺癌中存在顯著高表達(dá)。張彤等［3］采用免疫組織化學(xué)方法進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示Pim-1在前列腺癌中存在著明顯的高表達(dá)，且其表達(dá)水平與前列腺癌的惡性程度和分級(jí)呈正相關(guān)，提示Pim-1可作為一種新的診斷前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物。采用RT-PCR分析Pim-1 mRNA表達(dá)，免疫組化檢測(cè)組織標(biāo)本中Pim-1蛋白的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與前列腺癌的分期、分級(jí)和預(yù)后相關(guān)，提示Pim-1在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可能成為前列腺癌診斷和預(yù)后判斷的標(biāo)志物［4］。He等［5］研究指出QRT-PCR檢測(cè)Pim-1 mRNA的表達(dá)為前列腺癌的診斷提供了一個(gè)可靠的標(biāo)準(zhǔn)。翁邁等［2］研究亦證實(shí)前列腺癌組Pim-1的表達(dá)顯著高于良性前列腺增生組及正常前列腺組，表明原癌基因Pim-1及其產(chǎn)物Pim-1蛋白激酶有可能在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Pim-1在前列腺癌中過(guò)度表達(dá)，并且Pim-1的過(guò)度表達(dá)與前列腺癌的等級(jí)和致瘤性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)［6］。Shah等［7］通過(guò)體外試驗(yàn)研究顯示Pim-1激酶在細(xì)胞生存、增殖和分化中有著不同的生物學(xué)作用。在人體內(nèi)，Pim-1常在正常細(xì)胞及變異細(xì)胞中同時(shí)表達(dá)。Pim-1激酶是在造血惡性腫瘤、前列腺癌腫瘤中的早期轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展中表達(dá)的致癌基因，與淋巴瘤侵襲性亞族有關(guān)，是前列腺腫瘤預(yù)后不良的一個(gè)指標(biāo)［8］。

1.2 Pim-1基因與肺癌 近年來(lái)Pim-1基因和肺癌間的關(guān)系亦有報(bào)道。Kim等［9］曾用基因型和單倍體分析對(duì)Pim-1基因多態(tài)性及肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn) Pim-1基因的 T-C-T-C單倍體(1196 T＞C，IVS4+55 T＞C，IVS4+1416 T＞A和+3684 C＞A)可影響韓國(guó)人口中發(fā)生吸煙相關(guān)性肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。有研究者選擇312例韓國(guó)肺癌患者和257健康對(duì)照的基因組DNA對(duì)Pim-1基因的4個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(－1969 G/A，－766 T/C，2760 T/A、4115 C/A)進(jìn)行分析，證實(shí)了Pim-1多態(tài)性和肺癌患者亞組顯著增加風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，提示Pim-1基因的T-C-T-C單倍體可影響韓國(guó)人口中發(fā)生吸煙相關(guān)性肺癌的風(fēng)險(xiǎn)［9］。Nasser等［10］指出Pim-1是在多數(shù)人類腫瘤中過(guò)表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在淋巴瘤和白血病發(fā)病中發(fā)揮作用;在人類主要的肺癌細(xì)胞系中也呈上調(diào)狀態(tài)。Pim-1通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展及抑制凋亡而引發(fā)腫瘤。分析顯示，與配對(duì)的正常組織相比，Pim-1 mRNA水平在肺癌組織中顯著上調(diào)，Pim-1在大多數(shù)肺癌細(xì)胞系中也表達(dá)增強(qiáng)。Zhang等［11］研究指出剔除Pim-1表達(dá)可大大降低肺腺癌H1299細(xì)胞的增殖率及其在軟瓊脂中的生長(zhǎng)能力，數(shù)據(jù)顯示Pim-1過(guò)度表達(dá)能通過(guò)影響細(xì)胞定位和p21基因的穩(wěn)定性及促進(jìn)細(xì)胞增殖而引發(fā)腫瘤。Warnecke-Eberz等［12］研究結(jié)果并非如此，在非小細(xì)胞肺癌中Pim-1 mRNA表達(dá)顯著下調(diào)，其機(jī)制仍需進(jìn)一步證實(shí)。Pim-1下調(diào)也發(fā)生在早期肺癌階段，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。因此，Pim-1下調(diào)可能發(fā)生在淋巴侵襲的過(guò)程中，也可能僅是非小細(xì)胞肺癌淋巴進(jìn)展的一個(gè)標(biāo)志。

1.3 Pim-1基因與其他腫瘤 Pim-1是在各種人類腫瘤中過(guò)度表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，與淋巴瘤及白血病的發(fā)生密切相關(guān)。研究顯示在大多數(shù)人類腫瘤與腫瘤細(xì)胞系中Pim-1是上調(diào)的［13-14］。Guo等［15］認(rèn)為Pim可能在膀胱癌的發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮作用，它與膀胱癌細(xì)胞的生存和耐藥性有關(guān)，Pim-1可能成為針對(duì)膀胱癌治療的靶點(diǎn)。Beier等［16］研究指出，頭頸鱗癌的不同等級(jí)及分期中Pim-1表達(dá)高頻率與頭頸部鱗癌上皮非新生物的缺失突出了Pim-1在頭頸鱗癌分子過(guò)程中的作用。Hsi等［17］認(rèn)為高Ki67(＞35%)在利妥昔單抗時(shí)代是侵襲性套細(xì)胞淋巴瘤的一種重要獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志。Pim-1的表達(dá)提示預(yù)后差，其作為治療靶點(diǎn)仍需要進(jìn)一步研究。Warnecke-Eberz等［18］研究發(fā)現(xiàn)，Pim-1腫瘤基因的上調(diào)可能是胃癌的一種腫瘤標(biāo)志物。Liu等［19］通過(guò)RT-PCR、免疫組織化學(xué)和原位雜交的方法對(duì)Pim-1的表達(dá)進(jìn)行研究，結(jié)果表明食管癌組織中出現(xiàn)Pim-1 mRNA和蛋白表達(dá)水平較強(qiáng)，而正常食管組織中Pim-1 mRNA和蛋白水平為陰性或僅有弱表達(dá)。Pim-1的表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與年齡和性別無(wú)關(guān)。此外，采用Kaplan-Meier生存曲線分析的結(jié)果顯示，高Pim-1 mRNA和蛋白表達(dá)的患者較低Pim-1表達(dá)者預(yù)后更差。研究結(jié)果表明，Pim-1可能作為分子標(biāo)記用于預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。田榮華等［20］采用免疫組織化學(xué)方法評(píng)估了53例初治原發(fā)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的Pim-1表達(dá)，分析Pim-1的表達(dá)與化療反應(yīng)性和總生存率的關(guān)系。結(jié)果顯示，Pim-1蛋白高表達(dá)與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的負(fù)性預(yù)后相關(guān)，且其表達(dá)與非生發(fā)中心的表型相關(guān)。Pim-1蛋白高表達(dá)患者的3年總生存率和化療完全緩解率均較低表達(dá)者低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pim-1和國(guó)際預(yù)后指數(shù)的多因素分析表明，Pim-1是總生存獨(dú)立的預(yù)后因素。單因素Logistic回歸分析表明，Pim-1的表達(dá)與化療的完全緩解率呈負(fù)相關(guān)，表明在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中Pim-1的高表達(dá)可以作為臨床預(yù)后不良的標(biāo)志。

2 Pim-1基因與腫瘤的治療

肺癌發(fā)生與多種信號(hào)旁路相關(guān)，酪氨酸激酶抑制劑和阻斷絲氨酸/蘇氨酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)旁路的絲氨酸/蘇氨酸抑制劑已作為抗肺癌的抗腫瘤藥物投入使用。Hu等［21］報(bào)道 Pim-1特異性抗體可通過(guò)降低Pim-1水平，減少蛋白激酶B磷酸化并激活凋亡而抑制人類和鼠的腫瘤生長(zhǎng)。在腫瘤模型中，Pim-1特異性抗體可極大地抑制聯(lián)合免疫缺陷鼠體內(nèi)人類前列腺癌細(xì)胞系DU145及C57BL/6的鼠體內(nèi)鼠前列腺癌細(xì)胞TRAMP-C1的生長(zhǎng)。Zhang等［22］研究指出，Pim-1的siRNA可極大地抑制Pim-1的表達(dá)。在體外，Pim-1基因的沉默導(dǎo)致不規(guī)則細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞增殖減弱以及細(xì)胞周期進(jìn)展的抑制和凋亡的誘導(dǎo)。Pim-1在前列腺癌的發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用，并可能成為前列腺癌治療中的一個(gè)靶點(diǎn)。Li等［23］研究指出，針對(duì)Pim-1的siRNA介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與蛋白激酶B磷酸化的減少及裂解環(huán)caspase-3/caspase-9活動(dòng)的增加密切相關(guān)。因此，對(duì)Pim-1的操縱是針對(duì)食管癌患者臨床治療分子治療的一個(gè)潛在目標(biāo)。Mumenthaler等［24］使用針對(duì)Pim家族成員的藥物抑制劑(SGI-1776)來(lái)研究Pim激酶活性的調(diào)整是否會(huì)改變前列腺癌細(xì)胞的生存率及調(diào)整化療耐藥性。研究結(jié)果支持抑制Pim激酶以及化療藥物聯(lián)合，通過(guò)針對(duì)化療耐藥性臨床問(wèn)題的靶點(diǎn)在前列腺癌治療中發(fā)揮重要作用。Pim-1在白血病細(xì)胞系中表達(dá)，并與藥物耐藥性有關(guān)。Li等［25］探索針對(duì)Pim-1的單克隆抗體來(lái)治療白血病可能為攻克藥物耐藥性提供一個(gè)新奇的對(duì)策。Chen等［26］研究證實(shí)主要的陰性Pim-1可降低胰腺癌細(xì)胞和HeLa異種移植物鼠模型中的致瘤性。研究表明Pim-1在體內(nèi)的實(shí)體瘤形成中發(fā)揮特殊的作用，提示Pim-1可能成為癌癥治療的一個(gè)新目標(biāo)。

3 結(jié)語(yǔ)

Pim-1為一個(gè)原癌基因，所編碼的產(chǎn)物具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性。Pim-1基因高表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并阻滯細(xì)胞分化成熟，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用。在一些惡性腫瘤(如前列腺癌)中存在Pim-1高表達(dá)，在T、B細(xì)胞淋巴瘤和多種白血病中Pim-1也有顯著高表達(dá)。Pim-1在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、腫瘤發(fā)生以及生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等許多生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。探討Pim-1基因與腫瘤的相關(guān)性可以為臨床上一些疾病的診斷、治療以及預(yù)后指明方向。

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