林 冬(綜述)，朱占勝，吳明燦(審校)

(長江大學附屬第一醫(yī)院，長江大學臨床醫(yī)學院，湖北荊州434000)

腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)作為自發(fā)性蛛網膜下隙出血(spontaneous subarachnoid hemorrhage，SAH)最重要的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率高達30%～90%，SAH患者中30%～70%血管造影提示血管收縮，腦血流下降出現(xiàn)腦缺血，甚至腦梗死，因而CVS成為SAH后致死和致殘的主要原因。近年來研究表明，SAH后CVS發(fā)生的機制是一個多因素、多環(huán)節(jié)共同參與的過程，炎性反應對SAH后CVS的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。

1 白細胞介素

白細胞介素(interleukin，IL)是一組由多種類型細胞分泌的可溶性蛋白，作為重要的炎性因子，廣泛參與細胞間信息交換［1］。目前，與SAH后CVS相關研究較多的有IL-1、IL-6、IL-8。

1.1 IL-1 IL-1主要來源于單核巨噬細胞和活化的淋巴細胞，主要通過靶細胞膜的特異性受體(IL-1R)介導的G蛋白耦聯(lián)機制介導炎性反應。IL-1還可以直接損害腦組織，誘導細胞凋亡和腦水腫［2］。有報道稱根據SAH后CVS患者腦脊液中IL-1β的微量變化，推斷出腦脊液中微量增高的IL-1β足以導致嚴重的CVS。

1.2 IL-6 IL-6是當前公認的與中樞神經系統(tǒng)炎癥有關的多功能細胞因子，SAH后早期腦脊液測定IL-6增高，對SAH的臨床預后有重要價值［3］。SAH患者腦脊液中IL-6和外周血IL-6同源于T細胞和單核細胞，而腦脊液和血清中IL-6的增高是由于中樞神經系統(tǒng)和外周T淋巴細胞、星形細胞和小膠質細胞分別被一些細胞因子(如IL-1等)激活而分泌增加。IL-6與IL-1、IL-8共同參與誘導環(huán)氧合酶(cyclooxygenasa，COX)2類蛋白。IL-6異常升高可刺激血管內皮細胞合成和釋放內皮素，促進血小板生成素的活性，進而引起血管收縮。

1.3 IL-8 IL-8是單核細胞產生的一種中性粒細胞趨化因子，IL-8與受體結合通過G蛋白耦聯(lián)受體介導細胞的生物學效應。研究表明［4］，SAH后患者腦脊液測定IL-8含量明顯升高，以第3、7天為最高，第14天下降但仍高于正常水平。

1.4 IL級聯(lián)反應 SAH后IL對腦血管的作用可概括為IL各亞型間的級聯(lián)反應，SAH后，首先誘導IL-6、IL-1和IL-8產生，IL-1又誘導IL-6和腫瘤壞死因子產生;IL-6、IL-8和IL-1又激活前列腺素級聯(lián)反應，同時誘導產生COX-2類蛋白，COX-2能激活COX級聯(lián)反應，這些物質共同導致前列腺素產生引起CVS［5］。

2 內皮細胞釋放的因子

血管內皮通過合成和釋放多種血管活性因子調節(jié)血管平滑肌張力。血管松弛因子包括一氧化氮(nitric oxide，NO)、超極化因子、依前列醇(prostacyclin，PGI2)等;血管收縮因子包括花生四烯酸環(huán)氧合酶產物、內皮素(endothelin，ET)等。生理條件下，這些因子之間的作用保持平衡，而在SAH等病理條件下，各種因子間作用失衡，從而引起CVS［6］。

2.1 NO NO作為體內最為重要的血管舒張活性物質之一，由各類一氧化氮合酶合成。在一般生理條件下，NO的生成可通過NO與一氧化氮合酶之間的負反饋調節(jié)來達到平衡。SAH后NO含量減少的原因包括:①內皮細胞缺血缺氧引起誘導型一氧化氮合酶呈過度表達狀態(tài)，從而對血管平滑肌細胞產生與活性氧相似的毒性作用;②蛛網膜下隙凝血塊代謝產物致使NO失活，最終誘導血管平滑肌痙攣［7］。

2.2 ET ET為強效縮血管物質，主要由血管內皮細胞合成。研究發(fā)現(xiàn)［8-9］，SAH后檢測患者體內血漿ET-1水平并未發(fā)生明顯改變，但其腦脊液的ET-1水平卻顯著增高，且其濃度與 CVS嚴重程度一致。ET-1參與局部炎性反應是通過與兩種ET受體亞型的交互反應而發(fā)揮作用:ETA受體主要分布于血管平滑肌細胞，與ET-1結合后介導血管收縮;ETB受體位于內皮細胞，參與介導內皮細胞釋放PGI2、NO等血管舒張物質。磷脂酶A和磷脂酶D由“ET-1-受體交互反應”激活，啟動花生四烯酸代謝通路，引起持久性二酰甘油積聚，從而激活蛋白激酶 C通路［10］。研究發(fā)現(xiàn)［11］，SAH后患者體內ETA受體表達水平上調，且腦血管對ET-1敏感性增高。而對內皮素與SAH后CVS關系的逆向證明來源于一項雙盲隨機對照試驗，試驗結果顯示，ETA受體拮抗劑Clazosentan可顯著降低SAH患者腦梗死和遲發(fā)性神經功能缺損的發(fā)生率，并能控制SAH后CVS的發(fā)展趨勢［12］。

2.3 花生四烯酸 花生四烯酸本身可介導氧合血紅蛋白分解產物對內皮細胞的細胞毒性作用［13］，亦可經三條經典代謝途徑分解出多種活性物質對CVS發(fā)揮作用。COX通路最終產生PGI2、血栓素A2和其他多種前列腺素。血栓素A2是強力的血管收縮劑以及具有誘導血小板聚集的效應;PGI2可引起血管擴張，改善腦的血流灌注。SAH患者由于體內紅細胞代謝產物的影響，使血栓素A2/PGI2比例倒置，兩者平衡被破壞，從而引起血管痙攣。另外，SAH患者或SAH模型動物腦脊液中20-羥花生四烯酸水平增高可加重CVS;而20-羥花生四烯酸合成酶阻滯劑可改善SAH模型動物CVS的嚴重程度［14］。

3 核轉錄因子

核轉錄因子(nuclear factor，NF)是具有多向性調節(jié)作用的一類蛋白質因子，具有和某些基因上啟動子區(qū)的固定核苷酸序列結合而啟動基因轉錄的功能，在許多基因的啟動子中都存在功能性NF-κB的結合位點，在細胞因子誘導的基因表達中起關鍵性的調控作用，參與免疫反應、炎性反應、細胞凋亡等多種生物進程。NF-κB還存在于腦血管內皮細胞、神經元和膠質細胞中，當中樞神經系統(tǒng)缺血時，NF-κB發(fā)生可磷酸化而被特異性激活，激活后的NF-κB轉位入核與許多細胞因子(如IL-1、IL-8)、黏附分子(細胞間黏附分子1、血管細胞黏附分子1)等基因啟動子上的p50/p65異二聚體結合位點結合，不僅可以有效地抑制細胞壁上細胞間黏附分子1 mRNA的表達，還可以通過干擾其他細胞因子的作用間接抑制黏附分子的表達。有報道在兔腦基底動脈的SAH后CVS模型中發(fā)現(xiàn)NF-κB的含量和活性均明顯升高［15］。在鼠缺血/再灌注模型中應用拮抗劑抑制NF-κB活性后，可有效地抑制腫瘤壞死因子α mRNA、 IL-1 mRNA、細胞間黏附分子1 mRNA的表達，從而更有效地緩解CVS［16］。

4 結語

雖然上述研究已持續(xù)30余年，但SAH后CVS發(fā)生、發(fā)展機制仍未完全明了。CVS是SAH后的一個復雜的病理生理表現(xiàn)，涉及包括基因、蛋白、炎癥、免疫以及其他許多大分子物質在內的協(xié)同或拮抗作用。目前相關研究還處于基礎研究和初期臨床階段，關鍵性的突破尚有待于研究理念和實驗技術的不斷創(chuàng)新。

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